北京缓控释制剂技术研究成果不少

记者在日前召开的2005年中国国际药物制剂创新论坛上了解到，由中国医药研究开发中心有限公司在京建立的缓控释制剂研发基地，以释药新技术应用基础研究为重点，已实现一批缓控释制剂关键制备技术的“原创性”科研成果。

据中国医药研究开发中心有限公司总经理孙从新介绍，该缓控释制剂研发基地现已成立了三个实验室（制剂应用基础研究实验室，制剂工程技术研究实验室，制剂辅料应用研究实验室），建立了五个技术平台（口腔速崩片研发技术平台，口服缓/控释制剂研发技术平台，微乳注射剂研发技术平台，微球/微囊注射剂技术平台，口服生物药物研发技术平台），旨在为北京医药产业的缓控释制剂技术发展提供技术服务。目前，该研究基地以人参一次皂甙、盐酸西替利嗪、二甲双胍、苯扎贝特、阿立哌唑、格列齐特等为模型药物，通过实验室小试、放大试验、中试试验，研制出黏性药物、易溶性药物、难溶性药物、有刺激性味道药物的缓控释制剂的关键制备技术和每一步的工艺参数。

黏性、苦味药口崩片制备有三招

通过对具有强烈苦味，遇水产生黏性的药物系统研究，科研人员总结出了制备这类药物口腔崩解片的三项基本工艺技术：一是添加矫味剂，包括甜味剂、香精、酸味剂；二是采用包合物法，即利用环糊精具有的中空筒状结构，将药物嵌入其分子内部，从而达到掩盖药物不良味道的目的；三是采用溶融法，即利用低溶点的辅料作为融合剂，或者将辅料溶于适当溶剂，加入主药，使主药被封于辅料之中，从而掩盖其味道。目前，科研人员以高分子材料为载体，用溶融法制备固体分散体，采用高效崩解剂（2%~15%），辅助崩解剂（10%~30%），填充剂（30%~60%），矫味剂（0.5%~3%），助流剂（0.5%~5%），润滑剂（硬脂酸镁，0.3%~1%），通过粉末直接压片法制备的人参一次皂甙口崩片，已通过研究样品质量检验和质量标准复核。

用膜控技术调节高剂量药物释放

苯扎贝特缓释胶囊（规格400毫克）难溶于水，由于受胶囊装样量的限制，其高剂量造成辅料可调节的余地较小。对此，研究人员采用膜控的方法制备出缓释微丸，从两个方面对其释放进行了有效调节：一是增加丸芯的亲水性，即在制备丸芯的过程中，在保证微丸成型和外观圆整、光滑的前提下，尽量加入乳糖、十二烷基硫酸钠、微晶纤维素等水溶性或亲水性辅料作为微丸赋形剂，以促进主药的释放；二是衣膜材料选用不同渗透性的丙烯酸树脂材料进行适当配比，或以纤维素类材料辅以不同致孔剂。

多环节控制易溶性药物崩解

科研人员以盐酸西替利嗪为模型品种，研究出解决易溶性片剂崩解速度的方法及工艺参数，即将常规制得的湿颗粒冷冻后，在减压条件下干燥，使得到的颗粒具有更多的毛细孔，从而使压制的片剂在遇水时具有更快的吸水膨胀速率；通过使用泡腾剂，将有机酸（如柠檬酸、酒石酸等）与碳酸氢钠一起压片，由于遇水后两者反应产生二氧化碳气体，利用气体的膨胀作用促使片剂崩解；使用交联羟甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉钠等高效崩解剂粉未直接压片。目前科研人员正在对该片剂进行稳定性研究。

此外，科研人员针对难溶性药物（尼美舒利控释片）后期释放不完全的特点，在以HPMC4000为基本骨架材料的同时，加入低黏度的HPMC（如HPMC100、HPMC50等），配以其他致孔剂，从而有效地调节该药物的释放；以难溶性药物格列齐特为模型药物，研究解决了难溶性药物缓控释处方中增加主药溶解度或溶解速度的辅料种类和用量范围；通过辅料筛选，选择低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠为崩解剂，交联聚维酮、对甘露醇、木糖醇、乳糖、微晶纤维素等为填充剂，制备出崩解快，口感甜度适宜，无沙砾感，粉末流动性、可压性好、片面光洁美观的阿立哌唑口崩片。

缓控释制剂的释药原理包括

1、延迟释放：缓控释制剂可以使用可溶性或不可溶性材料来包裹药物，形成一个外层保护层，延迟药物的释放速度。
2、渐进式释放：该方法采用多层包覆技术，药物在多层薄膜中逐渐释放，实现药效的渐进式提高。
3、pH响应性释放：某些缓控释制剂可以根据肠道pH值的变化而进行药效释放。例如，胃酸强酸性环境下无法释放药效，而到了肠道碱性环境下才能释放药效。
4、磁场控制释放：利用磁性材料作为载体，通过磁场控制来调节药效的释放速度和程度。

中药制剂研究再次成为焦点

以丸、散、膏、丹以及粗提物为主的剂型长期以来一直阻碍着中药拥有多的受众和更广阔的发展空间。日前，世界中医药学会联合会中药药剂专业委员会在南京成立，该专业委员会旨在推动中药制剂现代化、标准化、国际化。以此为契机，中药制剂研究再次引发了关注。

在我国一直有“丸、散、膏、丹神仙难辨”的说法。气味重、服用剂量大等剂型缺陷一直是中药难以为特别是国外患者接受的主要原因之一。我国与日、韩等国在植物药上的竞争态势越来越严峻。中药产品作用机制研究、生产工艺特别是制剂水平落后是造成一现象的关键之一。我国科研工人者虽然为改进中药剂型进行了不懈地努力，但总的来看中成药的剂型仍然以口服液、丸剂等为主，作用成分不明确，像复方丹参滴丸这样服用方便、治疗效果好的剂型较少。针对这种情况，当选为世界中医药学会联合会中药药剂专业委员会副会长的正大天晴药业总裁陶惠启指出，对于中药制剂的研究十分必要，应是未来中药界关注的重点之一。他介绍说，正大天晴十分关注中药新剂型的开发。他们先后推出的4甘草酸制剂产品就是对甘草的活性成分进行有效结构改造的产物，在制剂方面进行了创新。

目前，我国已在中药制剂工艺、新剂型研发等方面取得了一些可喜的成果。世界中医药学会联合会中药药剂专业委员会会长、上海医药工业研究院陈庆华研究员介绍，由他领导的课题组近年来进行的中药有效单体长效微球注射剂的开发研究和中药有效单体口服缓控释制剂的研发获得进展，已研制出莪术、华蟾素、去甲斑蝥素、秋水仙碱、苦参碱等栓塞微球；在中药单体长效注射剂方面，开发了石杉碱甲-PLGA微球注射剂；此外，还在脂质体、纳米给药系统研究方面进行了有效地尝试。其中的多项研究已申请了专利。

陈庆华指出，这些创新制剂具有传统中药无法比拟的优势，如缓、控释给药和良好的生物相容性及生物降解性等，特别是可以很好地对质量和生产过程进行控制，应是未来研究的重要方向之一。

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