中药红外光谱质量标准研究为提高配方颗粒质量加油

中药饮片的质量问题及落后的用药方式，使传统中医临床的发展受到极大挑战。为此人们进行了许多探索，从传统饮片、小饮片、煮散、原生药材颗粒，到中药单味颗粒剂，即中药配方颗粒。中药配方颗粒作为传统中药饮片的补充，可控的质量无疑是其优势，但目前各家企业的产品质量标准、工艺标准不一，势必造成质量的参差不齐，所以，我国的中药配方颗粒面临着质量控制标准统一的问题。

质量控制现状不容乐观

目前，国内各家试点企业进行质量标准研究及确立质量标准的依据为原国家药品监督管理局2001年7月公布的《中药配方颗粒质量标准研究的技术要求》（以下简称《技术要求》）。《技术要求》中规定，配方颗粒质量标准的内容应包括药品名称、来源、炮制、制法、性状、鉴别、检查、浸出物、含量测定、功能主治、用法用量、注意、规格、贮藏等项目并对各项内容的具体要求有相关规定。各企业在此技术框架下总结各自的研究试验数据及实践经验，进行了质量标准的起草及说明，鉴别、检查、含量测定、浸出物等项目的方法和内容主要参照《中华人民共和国药典》一部的内容，总体现状并不容乐观：

1、由于所处地域不同，受用药习惯的影响各企业研究生产的品种、原料来源及炮制方法均有一些差异。

2、制备工艺受各企业原有条件的限制，有些品种的制法在某些工艺环节存在差异，如提取设备、溶媒的选择，提取时间及温度的控制，干燥方式，制粒方式，粒度大小、辅料加入比例等等，所以导致外在及内在质量的差异，从最直观的外观性状上看，不论从颜色深浅，粒度大小都有区别，有的企业是颗粒状，有的企业产品却是粉末状。

3、定性鉴别方法主要采用薄层色谱鉴别法，对很多指标成分相同、同科属产品等的定性存在着专属性差的缺陷，另外无法对辅料实施控制，尤其在失去了中药原有外观特征的前提下，使得中药配方颗粒的定性鉴别及生产过程半成品的质量控制难以得到真正的实现。

4、定量检测包括指标成分或有效成分的含量测定及浸出物的含量测定，但各企业含量测定品种不一，含量标准限度不同；浸出物检测项所选择溶媒不同。

红外光谱法引人注目

近年来，作为国内5家配方颗粒的试点生产厂家之一的首创大地药业有限公司，对配方颗粒质量控制标准的建立及研究作了大量的研究工作，尤其近两年利用红外指纹图谱对中药配方颗粒原料进行定性鉴别研究与应用中作了大量的尝试，结果与文献报道结果一致，现已将该法纳入企业配方颗粒原料质量标准。

截至2005年10月，首创大地公司已经完成了原料检测近1000批次，其中以中检所标准药材建立标准指纹图谱298个，自建原料标准指纹图谱142个，通过对其一维图谱、倒数图谱、峰形、峰位、相对峰高的分析比较及相关系数的比较考察，对个别非常近似的品种可通过二维图谱进行分析比较，目前可对本企业现有生产研究的中药配方颗粒400余种的原料质量加以鉴别区分。

中药配方颗粒其半成品及成品已经失去了其原有的传统饮片形态学鉴别的基础，而现有理化标准专属性差，尤其指标成分相同的品种，在失去其原有饮片外形后，只凭借单一指标成分无法鉴别定性；另外不同炮制产品，更无法鉴别定性。

对于如何解决配方颗粒产品的定性问题。首创大地也进行了有益的探索。他们将自己生产的配方颗粒的半成品及成品进行红外指纹图谱鉴别研究，通过对418个品种、近2000张图谱的解析发现，每个产品均有其特定的、稳定的指纹特征。结果与文献中的研究结果一致，由此可以看出，红外指纹图谱是配方颗粒及其半成品宏观定性鉴别的一个强有力的检测手段。

红外光谱法也可用于检测辅料的加入种类及数量，控制辅料的合理使用，以保证产品的内在质量。曾经有学者采用红外光谱法对不同生产厂商的配方颗粒中所添加的辅料种类及其用量进行了鉴别研究，表明能明显区分加入辅料的种类，包括糊精、乳糖、或混合辅料，并采用红外光谱法对加入辅料的比例进行了研究，对辅料的加入量进行考察。首创大地使用该法，对需要加入辅料的产品进行加入比例的研究，控制喷雾干燥及制粒工艺中加入辅料的比例，也取得了较满意的结果。

综上所述，红外指纹光谱法可以基本解决中药配方颗粒的定性问题，并且对辅料的检测也有着很好的结果。由于该方法具有简便、快捷、科学、稳定、重复性好等特点，为中药配方颗粒质量控制提供了一个科学检测分析手段，对中药配方颗粒实现稳定、可控的质量将起到非常积极的作用。目前红外指纹光谱技术在中药质量控制方面仍然存在很多需要学术界探讨的地方，但应看到其优势所在，积极加以推动，使其在中药现代化中发挥更大的作用。

影响红外光谱图质量的因素有哪些

仪器本身通用的因素有：扫面次数、光强等，不同方法有不同因素：

压片法：溴化钾是否干燥、样品量是否合理、背景与样品研磨时间是否一致、样品透光性等；

涂膜法：盐片是否吸水、溶剂是否去除干净、样品厚度是否合理等；

ATR法：样品被压表面平滑程度，被压表面与晶体贴合程度，周围环境变化等。

药智网数据库的药品说明书数据库

药品说明书准数据库基本上基本上收录了国家食品药品监督管理局公布的所有药品说明书，共计10000多条，所有说明书提供全文查询、下载。因为很多说明书SFDA公布之后，已没有在网上保留，因此这个数据库是目前唯一能查到所有公开药品说明书的数据库。收录标准如下：
1、第一批国家公布化学药品说明书
2、第二批国家公布化学药品说明书
3、第三批国家公布化学药品说明书
4、第四批国家公布化学药品说明书
5、第五批国家公布化学药品说明书
6、第六批国家公布化学药品说明书
7、第七批国家公布化学药品说明书
8、国家公布的所有中药非处方药说明书
9、国家公布的所有化学药非处方药说明书
10、地标升国标中药说明书(1-16册)
11、治疗用生物制品使用说明书
12、通过地标升国标药品说明书上报品种名单(2002.6.3)
13、地标升国标药品说明书（第二批）
14、药品说明书更正1、2、3,地标升国标品种说明书更正 红外光谱数据库系统收录了中国、英国、日本的药品标准图谱供大家在线查询、下载。收录标准如下：
1.药品红外光谱集第四卷(2010) ；
2.药品红外光谱集第三卷(2005) ；
3.药品红外光谱集第二卷(2000)；
4.药品红外光谱集第一卷(1995)；
5.药品红外光谱集(1990)；
6.《英国药典》BP2009红外光谱集；
7.《日本药局方十五版》JP15红外光谱集
8.药品红外光谱集第四卷(2010) ；
9.药品红外光谱集第三卷(2005) ；
10.药品红外光谱集第二卷(2000)；
11.药品红外光谱集第一卷(1995)；
12.药品红外光谱集(1990)； 药品中药材标准数据库基本上收录了所有国家和地方地药材质量标准信息，共计20000多条，绝大多数标准提供全文查询、下载。收录标准如下：
1、中国药典（中药材及饮片、提取物部分）2010年版及其勘误、2005年版及其勘误和增补版（2009）、2000年版及其增补版（2002）；
2、卫生部药品标准中药材第一册（1992年版）；
3、卫生部药品标准蒙药分册药材部分；
4、卫生部药品标准藏药第一册药材部分；
5、维吾尔医常用药材；
6、中国卫生部药品标准维吾尔药分册药材部分；
7、福建省中药材标准2006年版；
8、山东省中药材标准2002年版；
9、北京市中药材标准1998年版；
10、河南省中药材标准1993年版；
11、江苏省中药材标准1989年版；
12、江西省中药材标准1996年版；
13、湖南省中药材标准1993年版；
14、湖南省中药材标准2009年版；
15、海南省中药材标准1993年版；
16、广西中药材标准90版；
17、广西中药材标准第二册(96版)；
18、广东省中药材标准2004年版；
19、上海市中药材标准1994年版；
20、黑龙江省中药材标准2001年版；
21、云南省中药材标准第二册(彝族药)；
22、西藏自治区地方药材质量标准；
23、部分中药材进口标准 药品标准数据库基本上收录了所有国家药品质量标准信息，共计40000条，绝大多数标准提供全文查询、下载。收录标准如下：
1、中国药典2010年版、2005年版、2000年版；中国药典2002、2004年增补本;2005年版勘误； 2006年、2009年增补本；2010年勘误。
2、卫生部中药成方制剂一至二十册、二十一册(中药保密品种)；
3、卫生部化学、生化、抗生素药品第一分册；
4、卫生部药品标准一册至六册；
5、卫生部药品标准藏药第一册、蒙药分册、维吾尔药分册；
6、卫生部新药转正标准1至76册；
7、国家药品标准化学药品地标升国标一至十六册；国家药品标准化学药品地标升国标一至十六册勘误；
8、 国家中成药标准汇编内科心系、内科肝胆、内科脾胃、内科气血津液、内科肺系、内科肾系、外科妇科、骨伤科、口腔肿瘤儿科、眼科耳鼻喉皮肤科、经络肢体脑系分册；
9、国家药监局和国家药典委员会颁布的单页标准、新药批件及修订批件；
10、1999、2000、2001、2002、2003年进口药品复核标准汇编；
11、进口药品单页标准。
12、药品检验补充方法与项目（检查特定药品是否造假的检测项目和方法） 国外药典在线据库系统收录了多个主流国家最新的药典，包括美国药典、欧洲药典、英国药典、日本药典等标准。目前国内仿制药都要求提高标准，向国际标准看齐，为跟踪最新药品标准进展，方便查询，提供下列标准全文查询、下载。收录标准如下：
1、《欧洲药典》7.0版
2、《美国药典/国家处方集》USP32-NF27;
3、《美国药典/国家处方集》USP28-NF23;
4、《英国药典》BP2009;
5、《日本药局方十五改正版》JP15(英文版) 注册登陆：标准全文查询需要先注册登陆（免费）。
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中药材标准：中国药典中收录的中药材、中药饮片和提取物标准请在药材标准数据库

近红外光谱的光谱分析

近红外光谱分析方法的优点为：
1） 分析速度快。近红外光谱分析仪一旦经过定标后在不到一分钟的时间内即可完成待测样品多个组分的同步测量，如果采用二极管列阵型检测器结合声光调制型分光器的分析仪，则可在几秒钟的时间内给出测量结果，完全可以实现过程在线定量分析。
2） 对样品无化学污染。待测样品视颗粒度的不同可能需要简单的物理制备过程（如磨碎、混合、干燥等），无需任何化学干预即可完成测量过程，被称为是一种绿色的分析技术。
3） 仪器操作简单，对操作员的素质水平要求较低。通过软件设计可以实现极为简单的操作要求，在整个测量过程中引入的人为误差较小。
4） 测量准确度高。尽管该技术与传统理化分析方法相比精度略逊一筹，但是给出的测量准确度足够满足生产过程中质量监控的实际要求，故而非常实用。
5） 分析成本低。由于在整个测量过程中无需任何化学试剂，仪器定标完成后测量是一项非常简单工作，所以几乎没有任何损耗。 近红外光谱仪器从分光系统可分为固定波长滤光片、光栅色散、快速傅立叶变换、声光可调滤光器四种类型。
滤光片型主要作专用分析仪器，如粮食水分测定仪。由于滤光片数量有限，很难分析复杂体系的样品。
光栅扫描式具有较高的信噪比和分辨率。由于仪器中的可动部件（如光栅轴）在连续高强度的运行中可能存在磨损问题，从而影响光谱采集的可靠性，不太适合于在线分析。
傅立叶变换近红外光谱仪是具有较高的分辨率和扫描速度，这类仪器的弱点同样是干涉仪中存在移动性部件，且需要较严格的工作环境。
声光可调滤光器是采用双折射晶体，通过改变射频频率来调节扫描的波长，整个仪器系统无移动部件，扫描速度快。但这类仪器的分辨率相对较低，价格也较高。
随着阵列检测器件生产技术的日趋成熟，采用固定光路、光栅分光、阵列检测器构成的NIR仪器，以其性能稳定、扫描速度快、分辨率高、信噪比高以及性能价格比好等特点正越来越引起人们的重视。在与固定光路相匹配的阵列检测器中，常用的有电荷耦合器件（CCD）和二极管阵列（PDA）两种类型，其中CCD多用于近红外短波区域的光谱仪，PDA检测器则用于长波近红外区域。 在近红外光谱图谱上，依据不同种类物质所含化学成分的不同，含氢基团倍频与合频振动频率不同，则近红外图谱的峰位、峰数及峰强是不同的，样品的化学成分差异越大，图谱的特征性差异越强。采用简易的峰位鉴别可对不同品种的中药进行鉴别采用峰位鉴别法主要是分析组分相差较大的不同种物质，这种方法直观、简便，但对于性质相近的样品鉴别却无能为力。因此必须需要其它的方法，如化学计量学方法等来鉴别。
模式识别在六十年代末被引入到化学领域，它基于一个十分直观的基本假设，即“物以类聚”，认为性质相近的样本在模式空间中所处的位置相近，它们在空间形成“簇”。模式识别方法具有明显的优点，它不需要数学模型需要的先验知识很少擅长处理复杂事物和多元数据等。在实际工作中，经常遇到只需要知道样品的类别或等级，并不需要知道样品中含有的组分数与其含量的问题，这时需要应用模式识别法。模式识别法主要用于光谱的定性分析。在近红外光谱定性分析中常用的模式识别方法很多，有聚类分析、判别分析、主成分分析和人工神经网络方法。
在中草药及其产品的应用中，模式识别方法主要用于产品的分类与鉴定。系统聚类分析是依据一种事先选定的相似性或非相似性如距离来度量类在分类空间中的距离，再根据谱系图决定分类结果。逐步聚类分析动态聚类法是依据距离进行分类的一种迭代方法。与系统聚类法相比，它的计算速度快，并节省储存单元，但需事先指定分类数和适当初定值，每步迭代都对各类的中心凝聚点进行调整并按分类对象与中心的距离之远近进行归类，直到不变为止。
主成分分析是一种简化数据结构、突出主要矛盾的多变量统计分类方法。利用主成分分析可以降低数据的维数，根据主因子得分对样品进行分类。逐步判别分析能在筛选变量的基础上建立线性判别模型。筛选是通过检验逐步进行的。每一步选取满足指定水平最显著的变量，并剔除因新变量的引入而变得不显著的原引入变量，直到不能引入也不能剔除变量为止。
人工神经网络作为一种智能型算法，具有很强的非线性映照能力，在非线性多元校正中已显露出一定的优势，关于误差反向传播神经网络的研究和应用较多。由于具有良好的自组织、自学习和处理复杂非线性问题的能力，因而对于复杂的、非线性的体系，可取得更好的效果，已被用于许多领域。 近红外光谱分析技术在近几十年内得到了快速的发展而且在多个应用领域得到了广泛的认可，它的魅力在于其可以在很短的时间内无需复杂的样品制备过程即可完成物质成份多组分的同步快速定量分析，并且可以给出很高的分析精度，不产生任何化学污染且分析成本很低，易于在实验室尤其是工业现场或在线分析领域得到推广使用。
NIR 定量分析的过程
该技术应用实施过程中需要前期进行一些必要的准备工作，其中包括：
（1） 具有广泛代表性的定标和预测样品集的收集和成份理化定量分析；
（2） 定标和预测样品集的近红外光谱采集和光谱解析；
（3） 物质各待测成份在近红外分析仪器上的定标建模和模型优化；
（4） 已有定标模型的实际预测分析。
在以上的前期工作中需要进行较多的实验验证，而且需要对近红外光谱定量分析技术中的每一个环节上全方面考虑多种干扰因素（如温度、湿度等）的影响。一旦定标模型通过预测检验分析后，近红外光谱分析仪器将在较长的时间内保持很高的稳定性和分析精度，操作人员很容易在较短的时间内掌握该仪器的操作程序，这就是该技术在一个新的应用领域很容易得到推广的主要优势所在。但是近红外分析仪器定标模型精确度会由于环境因素影响、自身器件的老化以及参考标准样品的变化而发生微小的变化，为了确保分析结果的准确性需要对模型进行周期性的检验和修正，这就需要用户长期拥有检测样品的理化分析能力，尽管并不需要太多的工作量，所以近红外光谱定量分析技术需要其他成份定量分析技术为依托，经常通过少量经过理化分析的新样品来验证近红外定标模型的精确度，这也是该技术的弱点所在。

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