硫酸酯化多糖及其抗HIV作用研究进展

硫酸酯化多糖（SPS）或称多糖硫酸酯（PSS）是指含有硫酸基团的天然及半合成的酸性多糖，为聚阴离子化合物。自1987年发现硫酸酯化葡聚糖可抑制艾滋病病毒（HIV）的活性以来，人们对硫酸酯化多糖产生了极大的兴趣。硫酸酯化多糖很有可能成为继HIV逆转录酶抑制剂（RTIs）、蛋白酶抑制剂（PIs）和融合酶抑制剂（INIs）之后的又一类潜在的新型抗HIV药物。

硫酸酯化多糖的获取

从动物、植物及微生物当中分离纯化天然的硫酸酯化多糖，可采用与分离纯化一般多糖相似的方法，即沸水提取、乙醇沉淀、透析、柱层析等手段；也可以根据多糖分子中含有硫酸基团，采用钙盐或钡盐沉淀法、9－氨基吖啶沉淀法等方法。这类天然来源的硫酸酯化多糖主要包括：从猪肠黏膜中提取的肝素；从褐藻海带、铜藻中提取的褐藻多糖硫酸酯（又称褐藻糖胶、墨角藻多糖，或称岩藻多糖）；从红藻紫菜属中提取的含金属卟啉的硫酸酯化半乳聚糖；从海藻提取物中得到的角叉菜胶等。此外，绿藻中也存在着含量很高的硫酸酯化多糖。这些天然的硫酸酯化多糖具有天然的抗病毒，特别是抗HIV的活性。

有些本身不表现抗病毒活性的多糖，经人工化学修饰得到的硫酸酯化多糖也具有抗病毒活性。这类人工合成的硫酸酯化多糖包括：硫酸化右旋糖酐；硫酸化香菇多糖（作为抗肿瘤辅助治疗药物的香菇多糖本身不具抗HIV活性，硫酸酯化后则具有显著的抗HIV活性）；硫酸化木聚糖（德国研制的木聚糖硫酸酯经临床试用已获良好效果）；特别是硫酸酯化产碱杆菌，最近被认为是最具抗逆转录病毒活性的多糖之一。目前，关于多糖经人工的硫酸酯化修饰获得抗HIV活性，从而可用来研制新型药物的研究越来越受到人们的重视。

人工合成硫酸酯化多糖的方法很多，常用的有氯磺酸－吡啶法、氯磺酸－二甲基甲酰胺法、哌啶－N－磺酸－二甲亚砜法、三氧化硫－吡啶法等。这些方法的原理为：溶于一定溶剂系统中的多糖与相应的硫酸酯化试剂在一定的条件下反应，使得单糖残基上的某些羟基接上硫酸基团。

硫酸酯化多糖的抗HIV作用

硫酸酯化多糖的抗HIV作用机理主要有以下几个方面：干扰HIV对宿主细胞的吸附HIV侵袭人体的第一个步骤就是病毒颗粒吸附于靶细胞的细胞膜上，这种吸附有着特定的分子基础，如HIV－1通过其囊膜上糖蛋白gp120的正电荷与人体CD4＋细胞表面的CD4分子结合来感染CD4＋细胞。体外实验证明，许多硫酸酯化多糖的抗HIV活性是通过其与病毒囊膜上的糖蛋白结合，阻碍病毒对宿主细胞的吸附，干扰病毒感染过程的启动来产生的。有人认为，硫酸酯化多糖是通过与HIVgp120的V3环结合来阻止HIV与细胞结合的，也有报道支持这一观点。此外，在体内不能吸附细胞的游离HIV易于被机体的免疫系统清除。

抑制HIV抗原的表达有些硫酸酯化多糖可抑制HIV抗原的表达，人们常通过酶联免疫吸附试验检测HIVp24抗原的表达来测定硫酸酯化多糖的抗HIV活性。

抑制合胞体的形成合胞体又被称为“大细胞”，它是感染了病毒的细胞和未感染病毒的细胞融合而成的。据报道，硫酸香菇多糖、硫酸产碱杆菌多糖、硫酸裂褶菌多糖和硫酸地衣多糖等均有抑制合胞体形成的作用。DeClercqE等认为硫酸酯化多糖的化学结构使其在抑制合胞体形成方面比其在抑制HIV复制方面更显重要。

抑制HIV酶类的活性许多体外试验表明，硫酸酯化多糖能有效地抑制HIV的逆转录酶（RT）活性，而未被硫酸酯化的多糖则没有这种作用。另外蛋白激酶也可能成为硫酸酯化多糖攻击的靶点。硫酸戊聚糖抑制HIV的机制之一可能就在于它抑制了蛋白质苏氨酸/丝氨酸及酪氨酸激酶。德国研制的木聚糖硫酸酯，是作为蛋白激酶C的抑制剂来发挥作用的，可以干扰HIV穿透进入CD4＋细胞。

增强免疫功能已有许多试验证明，硫酸酯化多糖能增强免疫系统功能，这可能是硫酸酯化多糖在整体上抗HIV的重要机理之一。

硫酸酯化多糖的临床研究

1987年德国研发的抗HIV药物Hoe/Bay946，是一种木聚糖硫酸酯，已申请专利并进入临床试用。1988年12月1日在全世界第一个艾滋病日时，德国宣布该药已对30个艾滋病病人进行了为期3个月的试验，取得了良好的效果。Hoe/Bay946是蛋白激酶C的抑制剂，可干扰HIV穿透进入CD4＋细胞。

硫酸酯化产碱杆菌多糖具有高度的抗HIV活性，能抑制HIV在感染早期的侵入。美国已对其进行了两年多的Ⅰ/Ⅱ期临床试验研究，结果表明，HIV感染的患者在注入药物4个小时后即可出现CD4＋淋巴细胞药物剂量相关性增长，且未见副作用。

并非所有的硫酸酯化多糖在临床研究上都取得了良好的效果。对于一些副作用较大者，必须改造它们的性质，使之减少毒副作用，才能有效地在临床上应用。因此，设计并合成具有抗HIV活性而无其它毒副反应的新型硫酸酯化多糖将得到更多的关注。

总之，近年来硫酸酯化多糖在抗病毒，特别是在抗HIV方面的作用，已引起了人们的广泛关注。随着硫酸酯化多糖构效关系、抗HIV作用机理的深入研究以及多糖硫酸酯化衍生方法的进一步改进及优化，新型的高活性、低毒性的硫酸酯化多糖有望应用于治疗艾滋病病人，从而造福人类。

属于多糖的糖类是

属于多糖的糖类是：淀粉、纤维素。

多糖类是构成生命的四大基本物质之一，广泛存在于高等植物、动物、微生物、地衣和海藻等中，如植物的种子、茎和叶组织、动物粘液、昆虫及甲壳动物的壳真菌、细菌的胞内胞外等。多糖在抗肿瘤、抗炎、抗病毒、降血糖、抗衰老、抗凝血、免疫促进等方面发挥着生物活性作用。

具有免疫活性的多糖其衍生物常常还具有其它的活性，如硫酸化多糖具有抗HIV活性及抗凝血活性，羧甲基化多糖具有抗肿瘤活性。因此对多糖的研究与开发已越来越引起人们的广泛关注。

多糖提取方法：

提取与纯化动植物中存在的多糖或微生物胞内多糖，因其细胞或组织外大多有脂质包围，要使多糖释放出来，第一步就是去除表面脂质，常用醇或醚回流脱脂。将脱脂后的残渣以水为主体的溶液提取取多糖，这样提取得到的多糖提取液含有许多杂质，主要是无机盐，低分子量的有机物质及高分子量的蛋白质、木质素等。

要除去这些杂质，对于无机盐及低分子量的有机物质可用透析法、离子交换树脂或凝胶过滤法除去；对于大分子杂质可用酶消化，乙醇或丙酮等溶剂沉淀法或金属络合物法。

多糖提取液中除去蛋白质是一个很重要的步骤，常用的方法有Sevag法、三氟三氯乙烷法、三氯乙酸法，后者较为剧烈，对于含呋喃糖残基的多糖由于连接键不稳定，所以不宜使用。但该法效率较高，操作简便，植物来源的多糖常采用该法。

上述三种方法均不适合于糖肽，因为糖肽也会像蛋白质那样沉淀出来。除去蛋白质后，应再透析一次，选用不同规格的超滤膜和透析袋进行超滤和透析，可以将不同分子大小的多糖进行分离和纯化，该法在除去小分子物质十分实用，同时能满足大生产的需要。具有广阔的应用前景。

几种常见多糖的辨别及海藻胶的球化作用

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海藻多糖
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海藻多糖主要来自海带、鹿尾菜(羊栖菜)、巨藻、泡叶藻、墨角藻等海藻。海藻多糖主要包括褐藻胶、褐藻糖胶和褐藻淀粉。从海带中分离得到的褐藻胶、褐藻糖胶和褐藻淀粉粗品均为白色略带黄色的粉末。经纯化得到的褐藻 酸钠为白色丝状物；褐藻糖胶为乳白色粉末；二者均 溶于水、不溶于乙醇、丙酮、氯仿等有机溶剂。

海藻糖胶的提纯常采用乙醇沉淀法、季胺盐沉淀法、DEAE纤维柱层析和凝胶柱层析法。纯度鉴定的方法有乙酸纤维素膜电泳：葡聚糖凝胶G-75色谱图等。

海藻糖胶具有多种生理活性：(1)从海带中提取得到粗多糖、岩藻半乳多糖硫酸酯及其高纯组分之一F4，有较强的降糖作用；(2)实验表明海带多糖硫酸酯的抑制血管活性作用明显高于苏拉 明，但有一定的毒副作用；(3)体内外研究证实，海带多糖硫酸酯具有 抗肿瘤作用；(4) 辛现良等研究发现海洋硫酸多糖 911可以明显抑制HIV-1对MT4细胞的急性感染和H9细胞的慢性感染。

此外，硫酸多糖(卡抽胶 、岩藻依聚糖)和1种硫酸单糖氨基葡萄糖体外具有显著抗HIV-1活性，证实了硫酸基对抗病毒活性的作用。

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