活性炭去除注射剂热原效果好

日前，河南省新谊药业注射剂生产车间的技术人员根据多年注射剂生产经验，总结出选用活性炭来彻底除去药液中热原的一套经验，在生产实践中取得良好的效果。本文由该厂的一线技术人员撰写，详细介绍了他们的实践和经验体会，对于更好地发挥活性炭的作用，提高注射剂产品质量具有积极意义。

在注射剂产品质量控制中，热原是生产过程中一项重要的质量控制指标。含有热原的注射液注入人体半小时左右，就会出现人体发冷、寒战、体温升高、出汗、心律失常、全身疼痛、恶心呕吐等不良反应，有时体温可升至42℃，往往使患者在危难中发生难以忍受的高热而加重病情，严重者出现昏迷、虚脱、甚至造成生命威胁。因此，在注射剂生产时必须采取适当措施，彻底除去药液中的热原，保证产品质量。

注射剂生产中，原辅料、溶剂本身附有大量的热原物质。热原的体积很小，一般为0.5~5纳米，可通过一般滤器；常用的除菌滤器孔径也在0.1~0.8微米之间，对热原不能完全滤除；超滤膜孔径为0.001~0.02微米，能除去热原，但对药液主药成分截留较严重，不经济，局限性大。活性炭对热原有较强的吸附作用，且有助滤脱色作用，在注射液生产中被广泛使用，但使用时用量一定要视原料质量、药液澄明度和其本身质量而定，一般为溶液总量的0.1%~1%。可以说，活性炭是去除热原的一种有效手段，但是在使用中要根据不同的情况确定其使用方式。

根据药液酸碱度确定使用方式

根据长期的注射剂生产实践来看，活性炭的吸附作用在酸性溶液和水溶液中表现出较强的吸附力，而在碱性溶液和有机溶液中表现出的吸附力较弱。当药液的pH值为1.5~5.5时，采用加入溶液总体积0.3%的活性炭量，温度控制在60℃以下，搅拌20~30分钟的方法即可彻底除去药液中的热原。而药液pH值为7.5~9.5时，可增加活性炭的用量，并采用分次加入的方式以彻底除去药液中的热原。

右旋糖酐药液需高温分次加入活性炭

对于含有右旋糖酐的溶液，由于右旋糖酐为生物合成方法制备，易带入热原，故加入的活性炭用量应大于一般用量，而且要采用高温煮沸，并将活性炭分两次加入的方式。长期生产测试结果证明：含有右旋糖酐的溶液采用高温、分两次加入活性炭的方式较采用低温一次全部加入活性炭的方式除去热原的效果更好。

以活性炭本身的性质确定使用方式

由于活性炭的吸附作用在酸性溶液和水溶液中最强，在碱性溶液和有机溶剂中较弱，且在一定条件下，对不同物质吸附力也不相同，因此，为使活性炭的吸附作用能充分发挥，用前需将活性炭进行活化，方法是将其于150℃条件下干燥3~4小时，以除去活性炭表面所吸附的气体。

另外，由于活性炭对生物碱、黄酮、挥发油等有较强的吸附力，因此，在使用时必须考虑对主药有效成分含量的影响，用量要适当。对于主药含量较低且活性炭对其吸附力较强且又必须使用活性炭处理时，用量应在0.01%~0.03%(W/V)为宜，温度控制在80℃保温15分钟。此外，由于活性炭在碱性溶液中有时出现“胶溶”或脱吸附现象，反使溶液中的杂质增加，故活性炭最好采用纯度高的优质品（767型一级针剂用炭），并且活化后使用，以保证除去药液中的热原。

实践证明，确定正确的活性炭的使用方式，可以完全实现彻底除去药液中热原的目的，从而确保注射剂产品质量的安全、可靠。

什么叫热原热原的性质有哪些

第一、 热原是指微生物的代谢产物，是一种内毒素，由磷脂、脂多糖和蛋白质组成，其中脂多糖是内毒素的主要成分，具有强烈的致热活性。

第二、 热原注射入人体后，能够引发人体的热原反应，出现发冷、寒战、体温升高、发汗、恶心等不良反应，严重者会出现昏迷、虚脱甚至危及生命，故在注射剂中都会检查热原。

第三、 耐热性，热原一般都具有耐热性，即使加热到100摄氏度也不会分解，因此，如果只采用简单的煮沸来去除热原，一般是难以达到的！

第四、 不挥发性，热原本身不会挥发，但可溶于水，故在蒸馏时，往往会随着水蒸气进入水中。

第五、 滤过性，热原的体积较小，一般的过滤器往往不能将其除去。

第六、 可吸附性，一般来说，热原能够被活性炭吸附，所以，注射制剂中的热原能够用活性炭除去，但是对活性炭的要求较高。

第七、 除此之外，热原对酸碱、强氧化剂等不稳定，通过超声波也能将其破坏。同时，由于热原在水中带有电荷，也能够被离子交换树脂吸附哦！

中药药剂学辅导：注射剂的热原（二）

四、除去注射剂中热原的方法：

1、除去药液或溶剂中热原的方法

①吸附法：

常选用优质活性炭（针剂用），常用量为0.1%～0.2%（g/ml）。热原多时，用量可增加至0.5%（g/ml），加热至60℃～80℃，15～30分钟，吸附处理，此外还有脱色、助滤作用；还可吸附药物成分（生物碱、黄酮类等），注意使用量。

也可与硅藻土配合应用，除去热原效果好。

②离子交换法：

由于热原这类大分子上含磷酸根与羧酸根，往往带有负电荷，故易被强碱性阴离子交换树脂所交换，从而除去热原。

③凝胶过滤法：

分子筛滤过法，凝胶物质为滤过介质。适用于药物分子量（生化制剂）明显大于热原分子。

④超滤法：

用特制的微孔滤膜（孔径一般为5～50nm）可除去热原，依靠压力与流速，滤过速度快。要正确掌握超滤操作方法，方能有效。

⑤反渗透法：

三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜出去热原。

2、除去容器、用具上热原的方法

①高温法：

凡能耐受高温处理的容器、用具，如注射用玻璃针筒及其他玻璃容器，在洗净后于250℃加热半小时以上，可有效地破坏热原。

②酸碱处理法：

热原可被强酸或强碱所破坏，所以玻璃、瓷制及塑料可用酸液或碱液处理，以重铬酸钾－硫酸清洁液浸泡更为方便。

此外，加强预防。

五、热原的检查方法：

1、家兔致热试验法：药典法。

将一定量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的方法。具体工作、环境、家兔的条件及操作方法，应严格按《中国药典》1995年版热原检查项下规定执行。

2、鲎试验法：

本法利用一种低温海洋动物-鲎的血细胞（变形细胞）溶解物（又称鲎试剂）与微量细菌内毒素或热原发生凝胶反应，从而检测微量的内毒素或热原的一种实验技术。该法实质上是一种酶反应，因为鲎血细胞中含有一种高分子量的凝固酶原和一种可凝固蛋白原，前者经内毒素（即热原）激活转化成具有活性的凝固酶，通过酶解作用，使凝固蛋白原转变成凝固蛋白，凝固蛋白又经过交联酶的作用相互聚合形成凝胶。

胶凝的速度与内毒素浓度成正比。已知反应的最适温度为36℃～38℃，最适pH值为6～7.5。

本法虽具有操作简便、迅速、灵敏度高（比兔法高10倍左右）等优点，但若操作不当，会出现一定数量的假阳性反应，且尚未法定，一般多作预测和筛选试验，对革兰阴性杆菌以外的内毒素不敏感。

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