摸索新途径提高靶向性——脂质体与配体偶联方法一览

脂质体最早是在1965年被英国学者Bangham等作为研究生物膜的模型提出的。它是由脂质双分子层组成，内部为水相的闭合囊泡。脂质体的大小从几十纳米到几十微米，在脂质体的水相和膜内可以包裹多种物质。脂质体一经发现，就引起了生物学家、药学家的兴趣。人们开始应用脂质体作为药物的载体控制药物的释放，提高药物靶向性，以减少药物的毒副作用，提高药物疗效。目前，脂质体的研究主要集中在四个领域：模拟膜的研究；药物的可控释放和体内的靶向给药；皮肤及化妆品等日用工业品的基质；基因及其他生理活性物质向细胞内的转运。

脂质体的靶向性分为主动靶向、被动靶向和物理化学靶向三种。其中，主动靶向是修饰脂质体如微粒与配体（如单克隆抗体、缩氨酸、蛋白质等）偶联，以提高药物微粒的靶向性和与靶组织的结合亲和力，增加药物在靶组织中的沉积量。目前，脂质体与配体偶联的方法较多，科研人员也在不断加以改进，以提高药物的靶向性。

非共价偶联方法尚存不足

配体与脂质体偶联主要有两种方式：共价键与非共价键偶联。其中，直接将配体加到磷脂中，通过混合制备脂质体的方法称为非共价偶联法。它具有不需偶联剂、制备简单的优点，但配体与脂质体的结合率相对较低（4%~40%），脂质体容易发生聚集，难以控制配体在脂质体上的数量、分布以及配体结合位点等，且配体与脂质体易分离。将半抗原与配体结合可提高配体与脂质体的结合率，但仍未解决脂质体与配体结合力弱、配体在脂质体表面随机分布等问题。

共价偶联方法较为看好

而以共价键偶联的方法较为常用，即将脂质体上疏水基团与配体以共价键结合。常用的疏水基团供体有长链脂肪酸（如棕榈酸）和磷脂[如磷脂酰乙醇胺（PE）和磷脂酰纤维醇（PI）]。配体与脂质体共价偶联的方法有两种：配体与偶联剂反应，再与脂质体反应，形成配体修饰脂质体；偶联剂与脂质体反应，再与配体反应，将配体连接到脂质体表面。

配体与脂质体以硫醚键偶联

蛋白质中常含有巯基，巯基可与偶联剂顺丁烯二酰亚胺形成稳定的硫醚键，借此蛋白质配体与脂质体偶联。但有些蛋白质上巯基缺乏或数量不足，需进行修饰，以增加巯基的数量。N-羟基琥珀酰亚胺3-（2-吡啶二硫代基）丙酸酯（SPDP）和琥珀酰亚胺-S-乙酰基硫代乙酸酯（SATA）便是常被用于增加巯基的化合物，它们含有一个伯氨基和被保护的巯基，其伯氨基先与配体蛋白质结合后，采用二硫代苏糖醇（DTT）或其他还原剂将被保护的巯基转化成巯基，再与顺丁烯二酰亚胺反应，形成硫醚键，使蛋白质配体偶联到脂质体上。国外研究人员采用半胱氨酸修饰scFv抗体，增加配体的巯基，经顺丁烯二酰亚胺与脂质体偶联，形成scFv抗体修饰免疫脂质体，可与肿瘤组织产生的ED-B纤维结合蛋白特异性结合。

配体与脂质体以二硫键偶联

配体与脂质体以二硫键偶联是较容易的方法，但二硫键在血液中易被还原，使配体与脂质体又分解。为了使配体与脂质体形成稳定的二硫键偶联，可增加配体上的巯基，以此来增加二硫键，提高配体与脂质体偶联的稳定性。增加配体巯基的方法可将原有的二硫键还原成巯基或通过SATA、SPDP在配体上引入巯基。配体上的巯基与脂质体上的磷脂酰乙醇胺-吡啶二硫代丙酰胺(PE-PDP)偶联剂反应，即可形成配体-脂质体的二硫键偶联。国外研究人员采用该技术成功地将单克隆抗体[抗-GD(2)]Fab’片段与阿霉素脂质体通过二硫键偶联，制成的配体-脂质体具有人成神经管细胞瘤靶向性。

配体伯胺与脂质体羧酸交叉偶联

配体上的伯胺可通过与脂质体上偶联剂末端的羧基反应形成酰胺键偶联。脂质体上偶联剂末端的羧基先与1-乙基-3-（3-二甲基氨丙基）碳二酰亚胺（EDAC）反应，再与配体上的伯胺反应形成酰胺键。常用的偶联剂为二硬脂酸-N-[羧基丙酰基-（聚乙烯乙二醇）-琥珀酰]磷脂酰乙醇胺（DSPE-PEG-COOH），其末端羧基有一定长度，空间位阻小，易与配体反应，且可避免配体变性而丧失抗原特异性。国外人员采用该方法制备的铁传递蛋白（TF）-脂质体可与小鼠结肠癌细胞靶向结合，并在受体介导下被有效内吞。另外，有人采用N-戊二基磷脂酰乙醇胺（NGPE）制备抗肌浆球蛋白抗体（AM）Fab’-脂质体，Fab’片段与脂质体的结合率为65%~75%，体内实验表明，AMFab’-脂质体可选择性地沉积在血管梗死的心肌细胞上。

配体与脂质体羧基酯化偶联

配体上的羟基可与脂质体聚乙二醇（PEG）衍生物链末端羧基通过酯化偶联。国内科研人员将末端带羧基的二棕榈酰磷脂酰乙醇胺（DPPE）PEG衍生物（DPPE-PEG3000-COOH）结合于脂质体中，制成长循环脂质体，再通过其羧基与配体上羟基的酯化作用，将膀胱癌单克隆抗体BDI-1或小鼠免疫球蛋白G(IgG)与脂质体表面偶联，制成免疫脂质体。体外靶细胞杀伤活性检测和小鼠组织分布试验表明，该免疫脂质体可选择性杀伤人膀胱癌细胞EJ，减少脂质体在肝、脾中的分布，延长血中滞留时间。

配体与脂质体以腙键偶联

配体上的醛基可通过与脂质体上酰肼基反应以腙键偶联到脂质体表面。为了避免配体失去免疫活性，可采用半乳糖氧化酶或高碘酸在温和的条件下，将配体即免疫球蛋白长链上特定区域的糖基氧化成醛基，直接与脂质体上的月桂酸酰肼反应，形成立体稳定的靶向脂质体。国外有人采用该方法制备了含抗癌前药5-氟-2’-去氧尿嘧啶的大鼠结肠腺癌单克隆抗体(抗-CC531)免疫脂质体。它可选择性地转运到癌细胞表面，并内吞入溶菌酶间质。

抗生物素蛋白-生物素配体与脂质体偶联

抗生物素蛋白-生物素技术是制备药物配体靶向制剂的一个非常有用的方法，它可分步将抗生物素蛋白和生物素偶联到脂质体上。偶联后的抗生物素蛋白或生物素抗体仍具有免疫活性，且在短时间内不被吞噬，能多途径与靶细胞结合，增加靶向性。有研究人员首先制备了含生物素-氨基-乙酰基双十六酰基磷脂酰乙醇胺的脂质体，然后分别与生物素CA-125(CancerAntigen125)抗体和生物素蛋白链菌素抗体偶联，形成免疫脂质体。体外实验表明，它可选择性地结合到高表达CA-125抗原的OVCAR-3细胞上。

在过去的几十年，靶向脂质体的研究成为先进递药技术的热点。无论从活性基团的选择、修饰方法的发明、靶向作用的检测，还是体内药代、药效研究和临床应用都取得了非常可喜的成绩，特别是对于基因药物制剂有着其他方法不可替代的优点。可以预见，经过人们的不断努力和探索，将来一定可以做到定点、定时、定量控释给药，为临床治疗不同疾病提供更好的选择。

关于制备脂质体的问题

美国Genzyme人工合成磷脂在中国的长期供应商是西安瑞禧生物科技有限公司，以下资料由西安瑞禧科技提供。
美国Genzyme公司磷脂类产品列表：
DLPA,Na 1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt) LP-R4-121
DMPA,Na 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)LP-R4-024
DPPA,Na1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)LP-R4-025
DSPA,Na1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt) LP-R4-026
DLPG,Na1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3Phospho-rac(1-glycerol)(Sodium Salt)
DMPG,Na 1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3Phospho-rac-(1-glycerol)(Sodium Salt)
DMPG,NH41,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3Phospho-rac(1-glycerol)Ammonium Salt)
DPPG,Na1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3Phospho-rac-(1-glycerol)(Sodium Salt)
DSPG,Na1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)(Sodium Salt)
DPPS,Na1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)
DSPE 1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
DPPE 1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
DOPE 1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
DMPE1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine
DPPC1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
DPPC1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine
注：以上磷脂纯度≥99%
公司：西安瑞禧生物科技有限公司

药物制剂新技术在现代中药研究中的应用

大量关于药物制剂的新技术、新方法的出现为中药现代化提供了有效的技术手段,为实现中药的“三小”(剂量小、毒性小和不良反应小)“三效”(速效、高效、长效)和“五方便”(生产、运输、贮存、携带和服用方便)提供了可以借鉴的思路。笔者对近年来研究较多的分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术、固体脂质纳米粒( SLN)技术、聚合物纳米粒技术、微乳技术等药物制剂新技术及其在现代中药研究中的应用作一综述。

1　分子包合技术　
分子包合技术主要指的是环糊精包合技术。环糊精( cyclodextrin , CD)的结构为内径016～110 nm环状中空的内疏水外亲水的圆筒状分子。形状和大小适合的亲脂性分子或基团能进入空腔,通过弱相互作用力形成超分子包合物。这种超分子包合物一方面可改善药物的多种理化性质和提高药物的生物活性,如增加药物的水溶性和稳定性、提高靶向性、促进透膜吸收、减少不良反应和刺激性、提高生物利用度等 ,另一方面环糊精分子使药物处于纳米级的分散状态,扩大了药物的吸收面积,并且具有缓释的效果。
许多从中药材中提取的有效成分和有效部位为疏水性物质,环糊精分子的内疏水外亲水结构可显著地增加这些物质的溶解度。齐墩果酸的β-环糊精包合物可使溶解度提高12倍,累积溶出率增大6倍。挥发油是中药中常用的一类化合物,但由于其高挥发性使其应用受到限制,利用环糊精分子的包合功能可有效地克服该缺点。缬草油是中药痉痛定的主要成分之一,但其挥发性强,对光敏感,对光和热不稳定,且油状液不易制粒。采用β-环糊精包合后,在加速试验的条件下其稳定性明显提高。环糊精不仅可以单独用于制备纳米载药系统,也可与其他载药系统联合应用,以达到进一步提高疗效,降低毒性的目的。环糊精在聚合物纳米载药系统中的应用也可得到类似的结果。可以预期,这些技术在中药疏水性有效成分或有效部位的应用同样会取得良好的效果。

2　脂质体技术　
脂质体用于药物载体的研究已经有三十余年的历史,技术已相对成熟。脂质体给药系统同样具有药物的缓释和靶向特性,增加药物在体内外的稳定性,降低药物的毒性,提高药物治疗指数的作用。与其他载药系统相比,脂质体所具有的结构可修饰性使开发具有特殊功能的载药系统如靶敏感脂质体、隐形脂质体、免疫脂质体成为可能。脂质体的粒径一般在几十纳米到几十微米之间, 纳米尺度的脂质体具有很高的稳定性。
20～50 nm的单层脂质体进入人体后,能增加药物在靶区的聚集,并能延长其在血液中的半衰期。脂质体的制备方法主要有超声分散法、微乳法、注入法及逆相蒸发法等。
脂质体用于中药制剂中的研究有一些报道。张中冕等制备了猪苓多糖脂质体并进行抗肝转移癌的研究,结果表明,脂质体包裹同等剂量的猪苓多糖能显著减少转移性肝癌结节的数目( P < 0.01) 。采用适当的脂质材料还可以制备成靶向性强的脂质体。例如用含有pH敏感基团的脂质如二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)等制备的pH敏感脂质体不仅可增加脂质体的靶向性还可使其具有长循环特征。用聚乙二醇( PEG)修饰可制成温度敏感脂质体、通过单抗与脂质体连接可制成免疫脂质体。并可联合应用制成具有双重功能的脂质体如pH敏感的免疫脂质体等。这些研究为中药脂质体的研究提供了广阔的思路。药质体作为特殊的脂质类物质,药物通过共价键与脂质结合形成脂质前药,再按上述制备方法得到SLN。在药质体中药物与脂质形成的复合物既是活性成分又是载体,因而具有良好的生物相容性,可有效提高药物对生物膜的穿透能力。通过制备中药药质体的方法可促进某些中药的吸收,从而提高其生物利用度。

3　固体分散技术　
固体分散技术是指运用固体分散技术将药物高度分散于惰性的载体中,形成一种以固体形式存在的分散体。药物在载体中以分子聚集体、微晶或无定形形式存在。固体分散技术可显著地增加难溶性药物的溶出,提高其生物利用度。ER-34122是一种新的脂氧合酶和环氧化酶双重抑制药,但其水溶性非常差, Kushida等将其制备成羟丙基甲基纤维素(HPMC)的固体分散体,其溶解速度和溶出率均显著高于其物理混合物和纯化合物。近年来,随着技术的进步,具有各种功能的辅料被用于固体分散技术中,使其应用领域大大地拓展。单纯应用水溶性的辅料如聚乙烯吡咯烷酮( PVP) 、聚乙二醇( PEG) 、尿素等可以__改善难溶性药物的溶出。加入难溶性的高分子材料如硬脂酸、乙基纤维素等可以使制备的固体分散体具有缓释的特征,同时水溶性的药物也可采用这种方式制备其缓释剂型,扩大了固体分散技术的应用对象。采用肠溶性的辅料如丙烯酸树酯、HPMC等可以制备定位于小肠释放的固体分散体。固体分散体常用的制备方法有共沉淀法、熔融法和溶剂熔融法,近年来一些新的方法也被用于固体分散体的制备,如超临界流体技术等。固体分散体为中间剂型,制备成固体分散体的药物可根据需要进一步制成片剂、胶囊、滴丸等制剂。
固体分散技术在中药的研究有着较广泛的应用,一般用于制备固体分散体的原料为中药的有效成分和有效部位。水飞蓟宾( silibinin) 是菊科植物水飞蓟(S ilybum m arianum Gaertn.)果实中的一种黄酮成分,具有保肝、降血脂、抗氧化等诸多药理活性,但由于它难溶于水,口服生物利用度低。邓　莉等以尿素、PVP、泊洛沙姆188等为载体,用熔融法和共沉淀法制备水飞蓟宾固体分散体,显著提高了水飞蓟宾的溶解度和溶出速度。固体分散体由于制备工艺相对简单,效果明显已引起国内中药生产企业的广泛关注,并在临床上有广泛的应用。

4　微乳技术　
微乳由油、水、表面活性剂和助表面活性剂4部分组成,是一种粒径在10～100 nm之间的乳滴分散在另一种液体中形成的各向同性热力学稳定胶体分散系统。体系中表面活性剂的量一般> 10%。微乳液中同时存在水相和油相,具有良好的溶解性能,既能溶解非极性的疏水性药物,又能溶解极性的亲水性药物。根据油相和水相及乳化剂的性质和配比的不同,分别能形成油包水(W /O)和水包油(O /W)两种微乳液形式。因此,微乳作为纳米给药系统,可以增加难溶性药物的溶解度,提高水溶性药物的稳定性,提高药物的生物利用度,同时使药物具有缓释功能,降低药物的毒性。如Brime等制备了两性霉素B 的微乳,其半数致死量较同等剂量的常规制剂提高1倍多。
微乳的制备理论上不需要外力做功,即使在实际制备中也只需施加适当的外力即可,从而避免了高速搅拌、高剪切及高温等剧烈的条件,可有效地防止不耐高温的药物等的降解,并适合于工业化的制备。微乳具有较高的扩散性和皮肤渗透性,使其在透皮吸收制剂的研究方面受到极大关注。微乳技术在中药的外用制剂中具有较广阔的应用前景,吴永良等将含有红花、川芎、乳香、没药、当归 onmouseover="this.style.cursor=’hand’" onclick=当归_search11() value="当归">当归、樟脑、冰片等成分的油搽剂制备了用于外用的稳定的微乳剂型。注射用的中药乳剂如榄香烯乳注射液、薏以仁注射用乳剂等已有研究和应用报道,但注射用中药微乳笔者尚未见报道,根据微乳的特点,制备注射用的中药微乳应是可行的。

5　SLN技术　
SLN是由固体脂质制备的粒径在50～1 000 nm的纳米及亚微米载药系统。SLN常温下为固态,非毒性的表面活性剂如泊洛沙姆、卵磷脂等可用来稳定其结构。可采用已成熟的高压乳匀法进行制备,适用于工业化生产。另外,这种方法不使用有机溶剂,可以避免因有机溶剂残留而导致的潜在毒性。同时, SLN还具有药物控释和靶向特性,较高的载药量,改善药物的稳定性等优点。用于SLN制备的类脂材料有各种饱和脂肪酸如硬脂酸、棕榈酸、癸酸及其三酰、二酰、单酰甘油酯;表面活性剂有各种卵磷脂、泊洛沙姆系列、聚山梨醇酯、胆酸类、丁醇等。SLN的制备方法有超声或高剪切乳匀法、高压乳匀法、溶剂乳化蒸发法、微乳法等。陈大兵等以硬脂酸为载体材料制备了长循环的紫杉醇Brij固态脂质纳米粒(Brij-SLN)和PoronicF68固态脂质纳米粒( F68-SLN) ,延长了紫杉醇于体内的滞留时间。

6　聚合物纳米粒技术　
聚合物纳米粒是以人工合成或天然的可生物降解的高分子材料为载体制成的粒径在1～1 000 nm的载体系统。聚合物由于结构的可修饰性,在纳米给药系统的研究中占有重要的地位。药物包裹于载体材料中所形成的高分子纳米粒可以改变药物的体内分布,具有控释和靶向特性,增加药物的稳定性,提高药物的生物利用度。纳米粒在进入体循环后主要被网状内皮系统(RES)所吞噬,这为治疗RES系统丰富的器官和组织如肝、脾、骨髓的疾病创造了条件。另一方面,对于非RES系统的靶向给药,可以通过亲水性高分子链段修饰等隐形技术、抗体包裹技术或体外磁性导向技术等方法,减少RES系统对纳米粒的吞噬,延长体内的循环时间。
作为聚合物纳米粒的材料有聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚氰基丙烯酸酯系列( PCA) 、聚己内酯( PCL) 、聚乳酸2乙醇酸共聚物( PLGA) 、清蛋白、凝胶和壳聚糖等。制备方法主要有高分子分散法和单体聚合法两大类,包括溶剂乳蒸发法、超临界流体法、界面聚合法、盐析法等。Storm等用可生物降解的聚酐制备的喜树碱聚合物经颅内植入,可显著地延长神经胶质瘤大鼠的存活时间。聚合物粒子经过适当的修饰,还可制成能根据人体昼夜节律的变化而发挥作用的脉冲给药系统和自调节给药系统,如pH反应性及糖反应性的给药系统。也可修饰成受外界条件调节控制的给药系统如磁控制、热控制、超声控制给药系统等。

7　结束语　
综上所述,利用药物制剂新技术,开发中药的新制剂,可望解决中药剂型存在的生物利用度低、毒性等问题,目前所研究的药物制剂新技术对现代中药的研究在一定程度上具有可移植性。同时,由于这些技术中诸如脂质体技术、分子包合技术、固体分散技术及微乳技术和SLN中所采用的高压乳匀技术等已较为成熟,将这些技术应用于中药纳米新剂型的开发,技术上是可行的。

还不了解脂质体？一文带你通关！

说起最近医药界的“顶流”，就不得不提mRNA疫苗。

<figcaption style="margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; font-size: 0.9em; line-height: 1.5; text-align: center; color: rgb(153, 153, 153);">联系电话：15201316651（微信同号）</figcaption>

mRNA疫苗是一类新型核酸疫苗，此类疫苗不需要进入细胞核，没有整合到基因组的风险。但是，mRNA也存在着易被核酸酶降解的缺点。因此，选择一个合适的递送载体对mRNA疫苗来说十分重要。其中，以脂质体为载体的mRNA疫苗递送系统凭借其靶向性强、包封率高、细胞亲和性好的特点，倍受关注。

脂质体（Liposomes）的概念最早于1965年由Bangham等人提出，现在普遍指将磷脂等类脂质分散于水中所形成的具有双分子层包裹水相结构的封闭小囊泡，因其结构与生物膜类似，故又可称之为人工生物膜（artificial biological membrane）。作为基于脂质的药物载体，脂质体受到广泛的重视和研究，不仅因为其主要制备原料磷脂是人体细胞的固有组分，使脂质体有良好的生物相容性而没有免疫原性，而且脂质体可制备为纳米级的颗粒，使其更容易透过血管壁和细胞膜等生物屏障。

（一）滴！万能卡

目前，除了mRNA疫苗递送，脂质体被广泛运用在各大疾病治疗领域。

1. 肿瘤治疗领域

肿瘤细胞侵袭力强，破坏性大且与正常细胞的相似性高，所以治疗难度很大，一直以来抗肿瘤研究都是医药界重点探讨攻克的难题。脂质体凭借其独特的优势在癌症治疗中显示出了巨大的潜力。多年来，随着研究的深入，脂质体作为抗肿瘤药物载体的治疗途径和方法也越来越广泛，并形成了具有阶段性特征的发展进程。

2. 抗炎、抗感染药物载体

以结核病的治疗为例，利福平——治疗肺结核的首选药物，可以制备成利福平脂质体气雾剂，通过肺部给药的方式，使药物在肺部均匀沉积，增加药物在肺部的滞留量，延长释药过程，防止局部刺激，从而增加疗效，减少肺外副作用。

3. 眼部疾病治疗领域

开发能够将亲水性和疏水性药物传递到眼睛内部结构并恢复眼前泪膜的眼用制剂，是近年来讨论的前沿课题。将眼用药物制备成脂质体，具有增加角膜通透性、缓释和降低毒性反应等优点。

4. 治疗神经退行性疾病

对于类似于阿尔茨海默病和帕金森病的成人慢性神经退行性疾病治疗来讲，跨血脑屏障( BBB )给药是一个很大的挑战，而通过表面修饰BBB靶向配体的脂质体，可以跨越BBB，达到治疗阿尔茨海默病和帕金森病药物的疗效。

5. 抗疟

抗疟药物水溶性差、渗透性低、生物利用度差，以及细胞内寄生虫的非特异性靶向性，导致剂量要求高，毒副作用大。脂质体技术则可以高效地解决这些问题，并达到缓释、控释的作用，并且还可以降低耐药进展和减少不良反应。

除了以上这些疾病治疗领域，脂质体还可以用于中耳炎、哮喘、血栓等很多疾病的治疗。

（二）脂质体的优势

1. 载药范围广

脂溶性药物可定位在双分子层脂质膜之间，两亲性药物可定位在水相和膜内部交界处的磷脂上，亲水性药物定位在水相中。

2. 给药途径多样

除了最常见的注射给药途径，脂质体还适用于口服给药、眼部给药、肺部吸入给药以及经皮给药途径。

3. 具有靶向性

普通脂质体具有肝、脾组织靶向性，经过单克隆抗体和其他抗体修饰后脂质体可具有特定靶向性。

4. 具有长效性

长循环脂质体可延长药物在血液中的滞留时间，有利于增长药效。

5. 组织相容性好

凭借与生物膜类似的结构，脂质体有很好的细胞亲和性和组织相容性，可长时间吸附在靶细胞周围，还可以直接进入细胞，经溶酶体消化释放药物。

6. 可降低药物毒性

药物被脂质体包封后，在心、肾中累积量比游离药物低得多，因此可将对心、肾具有毒性的药物制备成脂质体来达到降低药物毒性的作用。

7. 可提高药物稳定性

对于一些在特定环境中不稳定的药物可受到脂质体双分子层的保护，提高某些药物的稳定性。

（三）脂质体成“材”路

脂质体制备分两步：第一选膜材，第二挑制备。

画重点：你情我愿，彼此适合第一位。

1.选膜材：

脂质体的膜材分为：

（1）中性磷脂：磷脂酰胆碱（PC）是最常见的中性磷脂，是卵磷脂和大豆磷脂的主要组成成分。其中合成磷脂酰胆碱包括：二棕榈酰胆碱（DPPC）、二硬脂酰胆碱（DSPC）、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱（DMPC）等。

（2）荷负电的磷脂：又被称为酸性磷脂，包括：磷脂酸（PA）、磷脂酰甘油（PG）、磷脂酰肌醇（PI）等。

（3）荷正电的磷脂：均为人工合成品，包括硬脂酰胺（SA）胆固醇衍生物等。

（4）胆固醇（Ch）：作为一种两亲性中性脂质，胆固醇能以高浓度方式渗入到磷脂膜中。

2.挑制备：

脂质体的制备方法可分为主动载药法和被动载药法两种。被动载药法中脂质体的形成和药物的装载同步完成，而主动载药法则是先形成空白脂质体再载入药物。

<figcaption style="margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; font-size: 0.9em; line-height: 1.5; text-align: center; color: rgb(153, 153, 153);">脂质体的制备方法汇总</figcaption>

比较常用的制备方法：

（1）溶剂注入法：溶剂注入法是比较常用的一种制备脂质体的方法，一般可将膜材分散在乙醇或乙醚中，再将溶液注入药物的水溶液中，挥尽溶剂后再匀化或超声就可得到脂质体。此方法相比于其他方法可以避免使用氯仿等有毒溶剂，并且以安全价廉的乙醇作为溶剂也更有利于大规模推广。但是该法目前也还存在溶剂残留难去除的问题。

（2）薄膜分散法：薄膜分散法简单易操作，一般是将药物溶于有机溶剂后，减压除去溶剂，使脂质在容器壁上形成薄膜，再加入含有水溶性药物的缓冲溶液，充分振摇后得到脂质体。但是此法要使用大量的有机溶剂，耗时长。

（3）逆向蒸发法：一般是将膜材的有机溶液与药物水溶液超声形成W/O型乳液，再减压蒸发，就可得到脂质体。此法适用于水溶性药物和大分子活性物质。

（4）冷冻干燥法：一般是将类脂质高度分散在水溶液中，冷冻干燥后分散到药物水溶液中，形成脂质体。

（四）成为更好的脂质体

作为药物递送领域的红人，脂质体的确可以称得上是万能载体，但是它也有一些不得不提的缺点。多年的深入研究发现，普通脂质体存在包封率低、不稳定、长期贮存时药物易产生泄漏等问题，正是这些问题抑制了脂质体的进一步发展。遇到问题就要解决，针对这些棘手的问题，科研人员进一步提出了膜修饰脂质体和复合磷脂脂质体。

1.膜修饰脂质体

脂质体的表面经过修饰后，可以进一步提高其载药效果，改善普通脂质体中的现存问题。目前用于修饰脂质体的材料主要有糖类及其衍生物、抗体类、聚合物类及肽类等。其中糖类及其衍生物、抗体类和肽类修饰后的脂质体具有专一靶向性,能提高药物的生物利用度；聚合物类修饰后的脂质体可提高药物的稳定性，改善脂质体长期储存过程中面临的粒径变大，絮凝等问题。目前广泛使用的修饰材料有聚乙二醇、泊洛沙姆、壳聚糖和聚乙烯等高分子物质。

2.复合磷脂脂质体

复合磷脂脂质体，即采用 2 种或 2 种以上不同相变温度的磷脂材料作为膜材制备得到的脂质体。在储存和使用过程中，脂质体双分子层中同时存在胶晶相和液晶相，可将双分子层分为若干个不连续的区域，与单一磷脂脂质体（双分子层中只存在一相）相比，复合磷脂脂质体具有包封率和载药量较高、稳定性较好、长期贮存时药物不产生泄漏等优点，具有较好应用前景。

同时有研究表明，超声处理可以增强脂质体与细胞的相互作用，进一步提高生物相容性，达到更高的生物利用度。

（五）脂质体产品

目前国内上市的脂质体产品主要为卵巢癌化疗药物紫杉醇注射剂、盐酸多柔比星脂质体注射液和注射用两性霉素B脂质体。可见目前上市的脂质体产品并不多，更多的脂质体产品仍然处于临床试验阶段。

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<figcaption style="margin-top: calc(0.666667em); padding: 0px 1em; font-size: 0.9em; line-height: 1.5; text-align: center; color: rgb(153, 153, 153);">国内上市的脂质体产品</figcaption>

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