新药新疗法控制乙肝病毒耐药

如今的乙肝病毒与20年前相比，已经发生了很大的变化，但是，人类不应过度惧怕乙肝病毒变异。3月6日在广州举行的全国慢性乙肝治疗进展研讨会上，我国著名肝病专家、解放军传染病中心张宜俊教授指出，核苷类似物抗病毒药的不断问世，已成为对付乙肝病毒变异耐药的新武器。

据全球流行病学调查分析显示，地中海地区如意大利、希腊等国家中，超过90％的乙肝病毒存在变异，亚洲地区的韩国、马来西亚约20％出现病毒变异，我国乙肝病毒变异的慢性乙肝并不少见，各地报道均在35％以上。张宜俊说，遗传和变异是病毒本身的生命特征，所有的病毒都会发生变异，例如流感病毒，每年都在发生变异，因此每年都要制造出新的疫苗进行预防接种。

张宜俊说，新一代核苷类似物，如阿德福韦酯可有效控制耐药变异的病毒，其3年累计耐药发生率仅为3.9％。考虑到慢性乙肝患者特异性免疫应答太弱导致无法从所有被感染的肝细胞中清除乙肝病毒，因此在抗病毒治疗的同时可加用免疫疗法，以激发有效的免疫应答。

记者了解到，该疗法作用于乙肝病毒DNA复制的不同位点，在有限的疗程下产生持续的治疗反应，既增加了疗效又降低耐药病毒株的出现。

在此研讨会上，与会专家一致认为，病毒变异可能会影响病毒本身的复制、转录和表达能力，且发展为肝硬化、肝癌的几率很高，从而影响临床诊断和治疗，对病毒耐药变异的治疗仍是抗病毒和免疫调节，持久地抑制乙肝病毒复制，结束患者持续病毒感染状态。

乙肝抗病毒治疗药物的毒药物治疗

乙肝带毒者不是抗病毒治疗的适应症，一般都不应当使用抗HBV药物。但是，当本人强烈要求进行治疗时，就一定要做肝穿刺检查，如能证明肝脏确确实实存在炎症改变，又符合慢性乙肝的病理学诊断标准，或通过肝穿刺证明是早期肝硬化，同时血清学检测HBv标志物证明有病毒的复制，这才可以给予抗病毒治疗。
抗病毒治疗乙肝一般适应证包括：
①HBeAg阳性者，HBV-DNA≧100，000 (1E5，10的5次方)拷贝/ml（相当于20000IU/ml）；HBeAg阴性者，HBV-DNA≧10000 （1e4， 10的4次方）拷贝/ml（相当于2000IU/ml）；
②ALT≧2×ULN；如用IFN治疗乙肝，ALT应≦10×ULN，血清总胆红素应﹤2×ULN；
③ALT﹤2×ULN，但肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2。
对持续HBV-DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑应用抗病毒治疗来有效的治疗乙肝：
①对ALT大于ULN且年龄﹥40岁者，也应考虑抗病毒治疗乙肝；
②对ALT持续正常但年龄较大者（﹥40岁），应密切随访，最好进行肝组织活检；如果肝组织学显示KnodellHAI≧4，或炎性坏死≧G2，或纤维化≧S2，应积极给予乙肝抗病毒治疗；
③动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时应对乙肝给予抗病毒治疗。 一是HBv复制活跃，HBeAg阳性、HBv DNA阳性；
二是肝脏组织有炎症改变。
对第一条，乙肝带毒者都可掌握，化验单上是一目了然的。对于第二条，乙肝带毒者自己就难于掌握，没有症状，转氨酶不升高，也只有通过肝穿刺来证明了。 1、干扰素（普通干扰素、长效干扰素）
该类药物的优点是有固定疗程、不产生病毒耐药、HBeAg,HBsAg血清转换率高且应答持久、具有调节免疫和抗病毒双重功效；缺点：需皮下注射、价格较高、不良反应较多等（流感样症候群、骨髓抑制、精神异常等）有妊娠、精神病、酗酒、失代偿期肝硬化、甲状腺疾病等禁忌症。
采用干扰素治疗病情阶段：病毒载量低于109、高ALT水平、HBeAg低滴度、女性、非母婴传播、病程短
2、核苷（酸）类似物
这类药物的优点是：三性“有效性、易行性、安全性”，但是也有疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等的缺点。拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定，恩替卡韦，替诺福韦酯，克拉夫定等。
拉米夫定（贺普丁）优点：上市时间最长，疗效确切，不良反应少、且进入医保；缺点：持久应答率低、病毒耐药率高（14%，38%，49%，66%）。
阿德福韦（贺维力、名正、代丁等）优点：耐药变异率低（0、3%、11%、18%、29%），对拉米夫定耐药者仍有效；缺点：抗病毒作用较弱，起效慢，有潜在的肾毒性。
恩替卡韦（博路定）优点：作用强，耐药率低（5年累计耐药率1.2%)；缺点: 价格较贵。
替比夫定（素比伏）优点：作用强，HBeAg转换率高(22%)；缺点：变异率较高，有肌酸激酶升高等副作用，上市时间短，抗病毒作用，长期疗效和安全性都有待证实。
拉米夫定耐药患者优先选择联合阿德福韦酯治疗，不推荐交替使用阿德福韦酯和换用高剂量的恩替卡韦治疗。阿德福韦酯耐药患者可改用或联合替比夫定，拉米夫定或恩替卡韦治疗。临床研究显示，核苷类似物耐药患者改用干扰素治疗可能是有效的治疗方法。
3、中医中药
中医中药优点是作用机理全面，具有抗病毒、调节免疫、抗炎抗肝纤维化等多重作用，但是却起效慢，抗病毒的速度难以和西药相比。
中药治疗乙肝主要适用症状明显的患者、乙肝病毒携带者、慢性轻度乙型肝炎、联合西医抗病毒药物治疗的慢性乙肝患者、乙肝后肝硬化、合并肝癌的患者。 干扰素
干扰素分为常规干扰素和长效干扰素，前者基本上天天都要注射，后者多为一周注射一次。干扰素采用肌肉或皮下注射，疗程至少需要六个月。干扰素、核苷类似物等肝病抗病毒西药以抑制DNA的复制为主，缺点是不能随便停药，长期服用乙肝病毒轻易发生变异耐药。不过长期用药的话会出现像流感样、厌食、恶心、腹泻、抑郁、心绞痛等副作用。
核苷(酸)类似物
另一类是核苷(酸)类似物的口服药，像拉米夫定、阿德福韦酯、替比夫定、恩替维卡等。这些药物也是通过抗病毒，进步免疫力来治疗乙肝的。都是治疗乙肝中常用的很不错的抗病毒药物。拉米夫定能抑制乙肝病毒复制，但缺乏免疫调节功能，但是完全应答率不理想。还有就是阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定等，都有不可避开的耐药性，而且药价较高。 单纯的乙肝抗病毒治疗药物会产生一些弊端，在乙肝患者在初治选择疗法的时候还是需要谨慎，特别是要注意以下几点：
1、单纯的抗病毒药物仅能抑制病毒复制，不能完全清除病毒，也就是说它能够控制病情进展，但不能完全治愈乙肝。甚至有少数患者对某种药物不敏感，需换用另一种；
2、疗程长（核苷类似物至少为2年，甚至更长时间；干扰素为1年），药物需按时应用，切记不能自行随意停药。在治疗过程中需定期在专科医生处就诊，复查相关指标；
3、同大多数病毒一样，乙肝病毒也容易发生变异，有许多患者未用药也发生了病毒变异（如前C区变异）；同样在抗病毒治疗的过程中，也有可能出现病毒变异，极少数可引起病情突然加重；
4、任何药物都具有一定的不良反应甚至出现一些意外情况。核苷（酸）类似物最常见的不良事件有乏力、呼吸道感染样症候群、头痛、腹部不适和腹痛、恶心、呕吐和腹泻、皮疹等；最严重的不良事件有乳酸性中毒、肾功能损害、肌酸激酶（CK）升高等。干扰素的不良反应相对更多。应当在专科医生处定期随访，防范严重不良事件的发生。 1、没有HBV指标，ALT再高也不要贸然应用抗病毒药，应查找ALT升高的真正原因。
2、急性乙肝时，虽然ALT很高，HBVV也有明显的复制，但也不宜应用抗HBV药物，因为急性乙肝病人免疫功能正常，它们能猛烈攻击HBV，很快会把HBV清除掉，虽然肝细胞有大量损伤，但肝细胞有极强的再生功能，HBV被清除后，能够很快修复而恢复正常。急性乙肝预后良好，仅有极个别的病人可能转为慢性乙肝。
3、慢性乙肝，可能是“小三阳”，也可能是“大三阳”，但ALT一直不高，不超过正常值上限两倍，临床实践证明，这类肝炎使用抗病毒药的应答率很低，效果不好，他们体内还存在免疫耐受问题，此时可暂不应用抗病毒药，要注意观察，定期检测肝功能。
4、肝活检有典型的慢性肝炎改变，甚至是早期肝硬化改变的，此时病人ALT即使不高，如有HBV复制，也应当进行抗病毒治疗。
5、慢性乙肝时，如果ALT升高超过正常值上限10倍以上，黄疸又非常明显，这时更不能自己随意用抗病毒药，必须请专科医生诊治，经验证明，这时应用抗病毒药是非常危险的，而应进行保肝治疗，等到病情稳定后才能抗病毒治疗。
6、乙肝病人应定期复查肝功能和HBV的指标，过去患过乙肝，ALT正常，这可能是疾病的缓解期，肝内炎症反应轻，HBV一般处于比较稳定状态，不必应用抗病毒药，可应用免疫调节药物。
7、乙肝病毒携带者，不管“大三阳”还是“小三阳”，也不管HBVDNA阴性或阳性，均不宜应用抗HBV药物。他们即使有了症状，应当先寻找原因，看有无ALT升高，不要急于应用抗病毒药。 干扰素治疗
1）流感样：尤其是应用干扰素的前几天明显，突出表现是发热、体温长升高可达40℃以上，以38~39℃最常见。一般在用药2~4小时开始出现发热，持续3~5个小时甚至更长。汗出烧退，病人带有流感样感觉，乏力、头晕、头痛、关节痛、咽喉痛。对生活、学习有一定影响，生活质量下降。
2）精神症状：主要是精神抑郁。治疗前如有精神抑郁倾向或性格内向的人轻易发展为抑郁型精神病，值得留意。
3）脱发：发生率较高。用药3个月后80%以上脱发。
核苷类似药物
这种药物功能主要也是抗病毒，进步免疫及恢复肝功。核苷类代表药物有拉米夫定、阿德褔韦酯、恩替卡韦、替比夫定、克拉夫定、恩曲西地平、替诺福韦、普德福韦、阿巴卡韦等。应用于临床的核苷类药品主要是拉米夫定、替比夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦四种。
拉米夫定也有抗病毒作用，且疗效明显，但最大的问题是，在使用拉米夫定半年~一年左右产生耐药、病情复发。且要求不能中断服药，由于此药半衰期较短，也就是说服药后10~15小时，药物在血中浓度会降低一半，故不可中断服药。
拉米夫定以及其它核苷类抗病毒药物，固然都能很快抑制病毒，但停药后，病毒复制很快出现，ALT升高，个别人会发生严重肝病，使疾病恶化。这种情况被称为停药后反弹或反跳，也叫停药后肝炎

乙肝抗病毒药物有哪些？乙肝抗病毒治疗要多久？

现在乙肝患病率比较高，而乙肝病人需要长期用药治疗，抑制病毒的繁殖，这样预防乙肝并发症。那么治疗乙肝的药物有哪些呢？有什么副作用呢？今天就随小编一起来了解一下吧。
1、口服核苷类药的效果
作用是：直接抑制病毒复制。
服用了这类药之后，患者的病情会很快得到控制。绝大多数的慢性乙型肝炎患者的血清转氨酶变为正常仅需几个月（失代偿的肝硬化一般也只需要6个月以上）可以说，这类药就是乙肝患者一根很重要的救命稻草。
但先别顾着高兴，这些药也有其局限性。
2、口服核苷类药副作用
1.停药会复发
虽然核苷类药直接清除复制病毒，但它对肝细胞内的复制模板cccDNA并无作用也不能直接影响病毒抗原。所以就算在血清中的HBVDNA水平很低，肝功能也恢复正常，病情也看似稳定，但是这个病人依然是大三阳，一旦停药的话，早晚也是要复发的。
2.还会有耐药性
假如你昨天检查到体内的HBVDNA是6次方，今天检查也是6次方。虽然是同样的数量，但是你别误以为今天的病毒数量就是昨天的数量。而实质上，在这段时间内，大部分的病毒已经被你的免疫系统清除，那么乙肝病毒要经过无数次的复制，才能补充被你免疫系统清除的数量。那么在无数次的复制中，可能会发生很多核苷酸的变异，这些变异累计到非常大的数量的时候，成为体内众多病毒中的优势克隆，这就叫做“变异”。
核苷类药治疗的原理是抑制或破坏乙肝病毒核苷链中的某一部位，病毒对这一部位就会误会改变以对抗药物的作用，改变了就是变异了，这种特定部位的变异使药物不能对病毒起作用，最多耐药就是这样发生的。
3、需要治疗多久
治疗乙肝吃药是一方面，这种治疗起到的是控制体内的病毒，临床上治愈转阴的几率是非常小的，因为病毒在体内存在的方式有两种：一是血液中；二是肝脏细胞核心内的病毒复制模板，必须体内的病毒完全的清除了乙肝才能够治疗好，而你之前的治疗为什么没有治疗好，是因为你只是单纯的去控制血液中的病毒，所以在选择治疗的时候一定要谨慎。一定要到正规医院，找专业医生进行科学的诊断和有针对性的治疗，这样才能更好的保障治疗的效果。
4、有哪些核苷类药
这5种乙肝核苷类药分别是：拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦
拉米夫定在1999年上市，也标志着慢性乙型肝炎治疗的核苷类药新时代开始，更是乙肝治疗史上的一大突破。然后阿德福韦在2005年上市，紧接着就是恩替卡韦和替比夫定在2006年相继上市，替诺福韦在2008年在国外上市。让患者更为兴奋的是，2015年6月，替诺福韦国产也在国内上市。这类药物特点是每天口服1片，非常方便，其不良反应轻微，患者依从性好。
（1）抗病毒作用
以替诺福韦和恩替卡韦最强，这两个药是目前乙肝抗病毒药物的一线药物。同时具有耐药门槛极高，毒副反应极低等特点。而替比夫定抗病毒作用稍差，拉米夫定更逊一筹，阿德福韦最弱。但因为临床实践与临床试验也不尽相同，所以具体选择哪种药，可以根据自身的情况来选择。例如拉米夫定最便宜，对于经济有困难的患者可能是一个不错的选择。
（2）不良反应
在不良反应方面，这5种药物的临床试验中都极少，较为安全。其中阿德福韦有轻度肾毒性，肾功能不好的病人应避开。替诺福韦也同样存在肾损害，但少于阿德福韦，但只要合理用药，不良反应方面也不用过于忧心。
（3）耐药变异
拉米夫定耐药变异的发生率最高，1年时14%～32%，与时俱增，5年时达60%～70%；在有免疫虚损的病人中更易发生。替比夫定与拉米夫定同样发生YMDD变异，发生率较低，第1年只有4.4%，但以后呈指数增加，第2年达21.6%。阿德福韦第1年几乎不发生耐药，4年累计达15%；在“小三阳”的病人中较高，5年中逐年发生0、3%、11%、18%和29%。恩替卡韦耐药率是最低的，初治病人2年只有3%，但在拉米夫定耐药的病人1年恩替卡韦耐药7%、2年16%。
（4）停药风险
核苷类药在一定时期内都需要维持治疗，停药过早都会复发，复发只要再用就是了，问题是其中少数病人会发生急性加剧，甚至发生灾难性的后果，阿德福韦在“小三阳”的病人中停药尤其要谨慎。
下面附上乙肝核苷类药的详细信息，仅供参考。
最后总结：
1.核苷类药对人体免疫几乎没有作用，最终能达到的一般也只是“小三阳”。所以需要长期服用，至于是十年半年，现在谁也说不定。
2.年轻人长期服药会影响生育，正所谓用药容易停药难，必须要在这方面做好心理准备。其中妊娠妇女忌用恩替卡韦和阿德福韦酯。
3.有耐药的风险。乙肝患者不能长期服用一种药，以为每天一片简单又省事。但一旦出现耐药，其后果不堪设想。所以，你同样需定期到医院体检，并接受医生的指导。
简单来说，乙肝核苷类药有其优势也有缺点。但抗病毒治疗治疗无可替代，抗病毒治疗的终极目的是防止向肝硬化和肝癌发展。可以明确地说，只要规范用药，对肝功能代偿的极大多数患者，健康长寿应该可以乐观预期。
5、治疗后能活多久
大多数患者认为一旦患上乙肝就意味着活不长了。这种错误的观念一方面影响了患者的情绪和生活质量，另一方面也让不少患者把抗病毒治疗视作不归路。专家指出，抗病毒治疗不等于宣告死亡。根据最新的《2008年亚太肝病学会慢性乙型肝炎管理指南》，e抗原阳性病人治疗后如果实现了“双达标”，即血液中的hbvdna检测不到，同时e抗原发生血清学转换（e抗原消失、e抗体产生），此后每半年复查一次，连续两次都达标，就可以考虑治疗效果有效，能够停药。
近年来的临床数据表明，有一些抗病毒药物如替比夫定等，在抑制hbvdna和促进e抗原转换方面均有优势，更有助于患者实现“双达标”。
患者们应该有决心和乙肝病毒打一场“持久战”。对抗病毒治疗要有耐心，能够停药当然好，但前提是必须完成足够的疗程，达到预定的治疗目标。
一般来说e抗原阳性病人实现“双达标”后要坚持治疗至少1年，并定期复查；e抗原阴性的病人，按照我国的指南和国际上大多数指南的建议，基本疗程应坚持两年半，就有可能抑制病毒。
6、乙肝治疗指南
乙肝患者进行乙肝抗病毒治疗是需要专门医师进行指导的，抗病毒治疗有很多讲究，并不是所有人都能够适合。
1.要摸清抗病毒的时机。乙肝抗病毒是要讲究时机的。一般来说，HBVDNA水平超过1×104拷贝/ml和（或）血清ALT水平超过正常值上限,肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的乙肝患者都需要进行抗病毒治疗。此外，肝活检显示重度至重度活动性炎症、坏死和（或）肝纤维化的患者，也应该立即开始抗病毒治疗。
2.乙肝抗病毒治疗要坚持。乙肝病毒生命力非常顽强，至今为止仍没有一种药物能够彻底消灭它。无论是干扰素还是核苷（酸）类似物只能抑制乙肝病毒的复制，短期治疗（≤1年）停药后，患者的HBVDNA水平都会出现大幅度反弹，这说明乙肝治疗需要长久的工作。
3.要定期进行监测。一些患者对乙肝抗病毒治疗不适应，需要定期到医院检查，如果发现有副作用就要立即停止抗病毒治疗。

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