外排泵抑制剂研究进展不断

随着抗生素和化疗药物的发展和在临床上的广泛应用，细菌和肿瘤细胞也产生了各种各样的耐药性，其中主动外排就是主要机制之一。外排泵的过度表达使药物外排增加，细胞体内药物浓度下降，临床疗效降低或无效。外排泵抑制剂不仅可以抑制耐药细菌和肿瘤细胞对药物的外排，恢复其对药物的敏感性，提高耐药细菌和肿瘤的临床治疗效果，而且在改善某些药物的药动学特性（如提高口服药物的吸收，降低肝、肾清除率）方面也有广泛的用途。近年来，外排泵抑制剂的研究取得了较大的进展。

ATP水解能驱动型新品频频出现

根据药物外排机制的不同，主动外排系统可分ATP水解能驱动型外排泵和跨膜质子梯度能驱动型外排泵两大类。

ATP水解能驱动型外排泵抑制剂的共同特点是，通过抑制ATP结合膜糖蛋白实现其逆转活性。根据抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性以及亲和性大小，目前ATP水解能驱动型外排泵抑制剂已有三代产品出现。

*第一代抑制剂

该类外排泵抑制剂与膜糖蛋白结合的特异性与亲和性不高，在临床上有各自的适应证，且抑制剂量较高，副作用明显，从而在临床上的应用受限。代表药物有利血平（reserpine）、维拉帕米（verapamil）、环孢素A（CsA）、他莫昔芬（tamoxifen）和托瑞米芬（toremifen）等。

维拉帕米是发现较早的多重耐药逆转剂，但其逆转活性不强，由于心血管系统的不良反应限制了其在临床上的应用。国外研究人员对四氧代二噻烷和二噻烷维拉帕米衍生物进行研究发现：这两类化合物在谷胱苷肽存在时，某些化合物如RO11-3651和RO11-2751表现出强的抑制外排作用；四氧代二噻烷维拉帕米衍生物（RO11-3651除外）没有活性，且其他位的结构修饰也不能改善其外排作用，这表明四氧代二噻烷基可能不利于化合物与多重耐药相关蛋白1（MRP1）发生相互作用。脂溶性的大小可能是影响这两类化合物抑制MRP1活性最重要的因素。

托瑞米芬和他莫昔芬是三苯基乙烯类雌激素拮抗剂。他莫昔芬的逆转活性比托瑞米芬强，但体内耐受性较差。研究表明，短期、高剂量托瑞米芬与长春新碱合用，耐受性良好，可有效地逆转肿瘤多药耐药（MDR）。

*第二代抑制剂

该类抑制剂代表药物有：PSC833(Valspodar)、VX-710（biricodar，incel）、MS-209、GF120918和右旋维拉帕米（dexverapamil）等。

PSC833是环孢素D的衍生物，活性比CsA高，且没有CsA的免疫抑制作用。PSC833和米托蒽醌（mitoxantrone）、依托泊甙(etoposide)、阿糖胞苷（Cytarabine）联合治疗急性骨髓白血病，在多中心二期临床试验中获得较好的评价。

VX-710为哌啶类衍生物，是广谱外排泵抑制剂，对P-糖蛋白（P-gp）和MRP1同时具有抑制作用。VX-710和紫杉醇（paclitaxel）联合治疗耐药卵巢癌二期评价的结果表明：它可以恢复耐药肿瘤对紫杉醇的敏感性，且安全性和耐受性较好。

MS-209是一个新颖的喹啉衍生物，与化疗药物联合用药可以逆转耐药人小细胞肺癌（SCLC）的耐药性，并且能够抑制其多组织转移。

GF120918是一个合成的吖啶类P-gp介导的多药耐药抑制剂。GF120918和阿霉素联合应用治疗固体瘤一期临床研究和药理学研究表明：不论在体外还是体内试验中，其均可抑制P-gp，且副作用较小。

该类抑制剂与第一代相比，有较高的膜糖蛋白亲和性，且没有第一代抑制剂所具有的药理学活性，但却能引起复杂的药物相互作用，在临床上的应用还待深入研究。

*第三代抑制剂

该类抑制剂与前两代抑制剂相比，具有较高的抑制活性和选择性，并且克服了第二代抑制剂与药物相互作用的缺点，不影响药物的动力学性质，临床应用前景广阔。目前，处于研究之中的药物有LY335979、XR9576和OC144-093等。

LY335979为喹啉类衍生物，是一个高效、高选择性的P-gp抑制剂。它对P-gp有很高的亲和力，但不是P-gp的底物，在抑制P-gp的浓度下不抑制MRP，与阿霉素合用治疗晚期恶性肿瘤的一期临床试验已经完成。

XR9576是邻氨基苯甲酸衍生物，可以特异性地抑制P-gp。不论口服还是静脉给药，其均可发挥持续的抑制作用，并且耐受性良好，已经通过一期临床安全性评价。

OC144-093是新的咪唑类化合物，其本身没有细胞毒性，在低剂量下就可逆转耐药癌细胞对阿霉素、长春新碱等的耐药性。国外研究发现：2位取代基中的弱酸（COOH）或中性（OH）取代基为活性必需基团；N-1位的取代基团增大不利于提高MDR的抑制能力，还会影响C-5位苯环的空间构象；咪唑C-4位苯环对位取代基的大小也影响化合物对MDR的活性。

表面活性剂是一种特殊的P-gp抑制剂，它们能改变P-gp的二级和三级结构，从而使其丧失活性。表面活性剂（如聚乙二醇、吐温80和cremophorEL）能作用于Caco-2细胞膜，改变其流动性，使细胞摄入药物更加容易，但对该类化合物的研究仍然停留在体外实验阶段。

此外，有些学者从植物中发现多种有抑制外排泵活性的天然产物，如绿茶多酚、泽泻醇、卫矛科倍半萜等，从中有希望得到有益的结构提示。

跨膜质子梯度能驱动型研究逐渐深入

近年来，对跨膜质子梯度能驱动型外排泵抑制剂的研究也逐渐深入，取得了可喜的进展。如研究发现，5'-MHC(5'-methoxyhydnocarpin)单独用药无抗菌活性，但与抗菌药物联合应用时能完全抑制MDR的外排作用。还有研究表明：3-OH取代可能对P-gp抑制发挥一定的作用，但不利于对NorA外排泵的抑制；7-OH取代不会影响化合物的抑制活性，但活性最高的化合物A环上没有-OH取代；4-OMe或4-OH取代物，其脂溶性的改变对化合物的活性影响不大。令人惊奇的是，一些简单的烷基化黄酮也表现出强的MDR泵的抑制活性。

MC-207,110和MC-02,595是二肽类广谱外排泵抑制剂，研究表明：该类化合物抑制效力与肽无关，只要具有双阳离子且脂溶性相似，就可以抑制MDR的外排作用；化合物的脂溶性与毒性相关；鸟氨酸是影响毒性的重要基团。在上述研究的基础上，国外研究人员等用生物等排体精氨酸替换鸟氨酸，合成了MC-04,124，其活性与MC-02,595相似，而毒性只有原来的1/4。

13-CPTC是四环素经结构修饰得到的一个具有抑制外排作用的化合物，其半数有效浓度（IC50）值在0.4～1.0微摩尔/升。它与Tet(B)蛋白有很高的亲和性，可以与四环素竞争结合外排位点。

Ro07-3149可以非竞争性地抑制耐药细菌外排四环素，在25毫克/升时可以增加细胞内四环素的浓度，且在8毫克/升时可将四环素的最小抑菌浓度（MIC）降低一半。曾有人对Ro07-3149结构进行改造，但没有发现更好的化合物。

INF392是Markham等从小分子库中筛选出的具有抑制NorA活性的化合物之一，在其浓度显著低于利血平的情况下（0.6毫克/升）就可将环丙沙星的IC50降低至原来的1/2~1/3。

此外，氰氯苯腙（CCCP）为质子动力解偶联剂和新型制酸剂，包括雷贝拉唑（rabeprazole）、奥美拉唑(omeprazole)、兰索拉唑(lansoprazole)等，均能抑制质子梯度外排泵的外排作用。

主动外排系统参与的药物耐药性给临床治疗带来不便，而外排泵抑制剂有望成为恢复药物敏感性、提高临床疗效的一类新药，其在提高口服药物的生物利用度方面的应用目前已经成为药物研究的热点，相信在不久的将来会有更多优秀的外排泵抑制剂问世。

肚子疼怎么办呢

1、改变呼吸
如果是右腹部肋骨下面感到肚子痛，可以将手臂举过头顶，深吸一口气，然后再慢慢的呼出，连续几次就能够有所缓解。在举起手臂的同时，也可以用另一只手的手指挤压痛处，也能起到缓解疼痛的作用。如果运动时出现肚子痛，很可能是岔气引起的，这个时候，一定要停止运动，改用腹部呼吸。腹部呼吸可以强化腹腔壁，缓解腹腔疼痛。如果在运动时常常出现岔气这种情况，建议饭后一两个小时后再进行运动。
2、学会放松
引起肚子痛的原因有很多，有时候出现的肚子痛也很可能是精神压力引起的，这个时候一定要做到全身心的放松，练习瑜伽就可以起到很好的减压效果，有利于腹膜的放松。此外，生物反馈疗法对缓解肚子痛也是很有帮助的。
以上就是肚子痛怎么办应急办法的相关介绍。对于一般的肚子痛，大家都可以试试上面介绍的这两种方法。如果是肠道疾病或者是内脏破裂引起的肚子痛，大家一定要引起足够的重视，及时去医院治疗才是解决问题的关键所在，千万不要耽误治疗。

质子泵抑制剂有哪些

奥美拉唑适应证
①十二指肠溃疡
十二指肠溃疡 po,20mg/d,2～4周溃疡可愈合。大量临床与实验证实，本品与H2受体拮抗剂相比愈合率高，临床症状缓解快。对H2受体拮抗剂治疗6周无效的十二指肠溃疡改用本品20mg/d，4周愈合率仍达80%。
②胃溃疡
胃溃疡 po,20mg/d，4～8周即可愈合，对H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效的胃溃疡，改用本品20mg/d,8周愈合率为71%。
③反流性食管炎
反流性食管炎 po,20～40mg/d，4～6周可治愈，并可显著降低食管内酸度。
④Zollinger-Ellison综合征
Zollinger-Ellison综合征 po,60mg/d为疗效最好的治疗剂量。
⑤幽门螺杆菌
幽门螺杆菌（helicobacter pylori,HP）近年来研究提出HP的感染与溃疡病的发生及十二指肠溃疡复发有着密切的关系，因此在治疗溃疡的同时根除HP尤为重要，国内外大量的临床实践证实，PPIs杀灭HP的机制为PPIs在酸性环境中活性增强，并可穿透粘液层与HP表层的尿素酶结合，抑制尿素酶活性而达到抑制和根除HP的作用，本品与2～3种抗生素合用疗效很好，目前临床应用最多的有：克拉霉素、阿莫西林和甲硝唑。
药物相互作用
国外研究报道，奥美拉唑与华法林相互作用，可诱发细胞色素P450活性增强，而使血清胃泌素水平增高。同时有研究证实本品不影响血浆阿司匹林和水杨酸浓度，20mg/d，在人体中不干扰阿司匹林对血小板的生物活性。
药动学
本药口服生物利用度为35%。1~3h血药浓度达高峰。重复用药，可因胃内氢离子浓度降低，使生物利用度增60%。该药在体内的代谢产物仍有活性，但不易透过壁细胞膜，因此增加了药物选择性和特异性。80%代谢产物由尿排出，其余随粪排出。
不良反应
①胃肠道反应 包括腹痛、腹胀、食欲减退、恶心、腹泻，这主要与奥美拉唑较强的抑酸作用及个体对药物代谢差异所造成。
②皮肤损害 主要引起皮疹、皮肤瘙痒等症状。据英国药物委员会报告，223例奥美拉唑不良反应中6例为多形性红斑，8例为其他疱疹。
③神经内分泌系统 多出现头痛、头晕、口干、失眠、疲倦、嗜睡、乏力等。在对1066例服用奥美拉唑患者的观察中，Solvell发现中枢神经系统不良反应发生率5.0%，其中头痛4.0%，焦虑抑郁及耳鸣眩晕1.0%。
④其他少数患者不良反应可出现肝酶（ALT）一过性增高，白细胞计数暂时性降低。
⑤偶有外周神经炎、阳痿、男性乳房女性化等。长期用药抑制胃酸分泌，可导致胃内细菌过度生长，亚硝酸类物质升高，应注意癌变的可能性。
4兰索拉唑适应症
①十二指肠溃疡
本品po，30mg/d，与20mg/d奥美拉唑相比2周愈合率高，但4周愈合率相同。对难治性溃疡一般4～8周可愈合。
②胃溃疡
po,30mg/d，疗程为8周，对于H2受体拮抗剂治疗3个月以上无效者，其4周愈合率42.0%，8周为74.0%。
③反流性食管炎
对349例患者服用奥美拉唑20mg/d与兰索拉唑30mg/d的疗效比较表明2药对食管粘膜病变的疗效相同，但在缓解症状方面兰索拉唑优于奥美拉唑。对于难治性反流性食管炎，30mg/d兰索拉唑与40mg/d奥美拉唑愈合率相同。Tytgat等提出对轻度反流性食管炎患者15mg/d是首选剂量（15mg/d治疗2周，53%患者症状完全缓解，4周后达60%）。
④Zollinger-Ellison综合征
po，60～120mg/d即可使基础胃酸分泌<10mmol/h。
⑤幽门螺杆菌
兰索拉唑可与HP尿素酶中半胱胺酸上的巯基结合而抑制或根除HP，与抗生素合用对HP有较强的根除作用。
不良反应
常见的不良反应为腹泻、恶心、头痛及皮肤反应，少数可出现便秘、口渴。
5泮托拉唑适应症
①十二指肠溃疡
po,40mg/d，2和4周后愈合率分别为68%和96%。国外多中心研究对比发现本品40mg/d与奥美拉唑20mg/d在2及4周的愈合率与症状缓解率均无明显差异。
②胃溃疡
对于急性溃疡本品与奥美拉唑疗效无差异，但对于H2受体拮抗剂治疗无效的胃溃疡患者，本品40～80mg/d，8周愈合率为96.7%，12周愈合率达99%。
③反流性食管炎
林万隆等总结了国外泮托拉唑对反流性食管炎的疗效，本品40mg/d疗效优于H2受体拮抗剂，与奥美拉唑20mg/d相似，
④幽门螺杆菌
本品与2种抗菌药物联合应用治疗HP感染，其疗效与其他PPIs与抗菌药物合用的结果相似，HP感染根除率接近或达到90%以上。
药物相互作用
与奥美拉唑和兰索拉唑不同，本品在代谢过程中有一个转硫基作用且对细胞色素P450依赖性酶的抑制作用较弱，所以对同时通过该酶代谢的其他合用药物影响较小。
不良反应
大多较轻微，发生率约为2.5%，包括头痛、头晕、嗜睡、恶心、腹泻和便秘、皮疹及肌肉痛。
6雷贝拉唑适应症
①十二指肠溃疡与胃溃疡
本品20和40mg/d服用4周对于十二指肠溃疡与胃溃疡治愈率相似，且与奥美拉唑20mg/d服用4周疗效相同，但其症状改善要强于后者。与其他PPIs相比较，本品在服药后2h便有显著的抑酸效果，即可改善临床症状。日本及欧洲的研究结果表明：本品缓解日间和夜间疼痛的能力优于奥美拉唑。停药2d后本品的作用消失，而奥美拉唑的抑酸作用至少要持续4d。
②反流性食管炎
在服药后24h就有非常显著的抑酸效果，因其可产生剂量依赖性的抑酸强度和持续时间，使胃酸明显降低，血浆中胃泌素水平升高，食管反酸和反流次数明显减少。
③幽门螺杆菌
本品可直接攻击HP，且非竞争性地、不可逆地抑制HP的尿素酶。与抗生素合用可达到更大的根除率。
作用特点
本品是一种抗分泌作用的可逆性PPI，在体外其抗分泌活性比奥美拉唑强2～10倍，与H+/K+-ATP酶的结合位点可通过内源性谷胱甘肽分离。抑酸作用深远（几乎不影响膜的更新），持续的抑酸作用独立于细胞色素P450。
药物相互作用
本品代谢独立于细胞色素P450，不具有特异性的细胞色素P450同工酶效应。
不良反应
只是轻微和中度的不适感、腹泻、恶心、皮疹和头晕眼花，偶有白细胞增多及ALT升高。
7莱米诺拉唑
作用机制
本品是日本化学制药公司开发的新品种。是一种兼具抑制胃酸分泌和保护胃粘膜作用的PPI，动物实验结果显示其可提高胃凝胶层粘蛋白的生物合成，刺激胃粘膜前列腺素的生物合成，抑制胃粘膜血管通透性增加，促进胃液分泌。其促进胃溃疡愈合作用包括抗分泌活性和粘膜保护作用，还可阻止非甾体抗炎药物对溃疡愈合的不利作用。
临床评价
在I期临床试验中po，60，160或180mg餐后或睡前连服7d，均可见强效的胃酸分泌抑制作用，未发现血清胃泌素水平变化及不良反应发生。
8埃索美拉唑
本品是奥美拉唑的单一光学异构体，商品名为耐信。口服吸收比奥美拉唑快，因此可更快的缓解症状。

基能实验使肠肌收缩的药物

基能实验是一种广泛使用的实验方法，它可以帮助科学家研究肠道的生理和病理过程。在基能实验中，通常会使用一些药物来刺激肠道收缩，以模拟肠道的生理情况。其中一种常用的药物是乙酰胆碱，它能够刺激肠道平滑肌细胞收缩，从而使肠道收缩。
乙酰胆碱是一种神经递质，它可以通过神经元和肌肉细胞之间的突触传递信号，从而引起肌肉收缩。在肠道中，乙酰胆碱主要由副交感神经系统释放，它可以通过刺激肠道平滑肌细胞上的乙酰胆碱受体，引起肌肉收缩。因此，乙酰胆碱被广泛用于基能实验中，以模拟肠道的生理情况。
除了乙酰胆碱外，还有一些其他的药物也可以用于刺激肠道收缩，例如肾上腺素、组胺等。这些药物的作用机制不同，但都能够引起肠道平滑肌细胞收缩，从而使肠道收缩。在进行基能实验时，科学家通常会根据实验的需要选择不同的药物，并根据药物的浓度和使用方式进行调整，以达到最佳的实验效果。

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