G蛋白偶联受体固有活性为新药开发提供新思路

G蛋白偶联受体（GPCR）是人体内最大的膜受体蛋白家族，是一类具有7个跨膜螺旋的跨膜蛋白受体，GPCR的结构特征和在信号传导中的重要作用决定了其可以作为很好的药物靶标。近来研究发现，大多数G蛋白偶联受体具有一个很重要的特性——固有活性，即在无激动剂条件，受体固有的维持激活并维持下游信号传导通路的活性。G蛋白偶联受体固有活性为新药开发提供了新的视点，反相激动剂开发、基因敲除/敲入治疗技术、固有激活受体技术是根据G蛋白偶联受体固有活性进行新药开发的三个重要方面。

反相激动剂

在G蛋白偶联受体固有性活性中，激动剂可增加基础G蛋白及效应系统的活性，拮抗剂可对基础活性无效应，反相激动剂可降低G蛋白基础活性。相当多的G蛋白偶联受体具有反相激动剂。反相激动剂对于具固有活性的G蛋白偶联受体所造成的疾病有治疗价值，例如，KSHV-G蛋白偶联受体的反相激动剂可用于治疗卡波济肉瘤。但是，现有的反相激动剂蛋白质特性限制了它们的临床应用。

目前，具有固有活性的PTH-PTHrPR突变体的反相激动剂已经被鉴定出，这种化合物可能用来治疗干骺端软骨发育异常。反相激动剂对促甲状腺素受体(TSHR)和促黄体生成素受体(LHR)的作用可分别用来治疗甲状腺功能亢进症以及青春期早熟。与阻碍固有活性功能相比，反相激动剂在恢复正常的GPCRs的功能上更加重要。

基因敲除/敲入技术

能导致疾病的GPCR突变体在另一方面也有治疗价值，在PTH/PTHrP基因敲除老鼠中，具固有活性PTH-PTHrPR的特定表达能拯救PTH/PTHrP缺陷的实验鼠。所以，有固有活性的GPCR突变体能弥补相应受体的激素缺陷。在基因表达上，具固有活性的GPCR突变体基因敲入是一种使内源性配体（如胰岛素）下调，从受体激活上直接考虑的很有前景的基因治疗方法。基于上述发现，具固有活性的GPCR突变体基因敲入不失为一种相应的激素替代治疗方法。这种替代治疗对于那种应用费用昂贵的激素，或激素给药吸收困难的患者更加有实际意义。基因载体技术的发展使这种治疗用于临床更加有可能。

固有激活受体技术

因为G蛋白偶联受体是极具吸引力的药物治疗靶点，几十年来，世界各国的医药公司都倾注全力开发这类受体靶点。目前，几百种新鉴定出的G蛋白偶联受体为新药，特别是为中枢神经系统的新药开发提供了充足的机会，这些新鉴定的受体可成为21世纪新药开发的重点。

但是对于这些受体，研究者面临两大问题：一是如何鉴定特定疾病过程相关的所有G蛋白偶联受体类型，及区分不同G蛋白偶联受体亚型药理和信号传导的差异；二是如何找到通过立体结构分析设计选择性的G蛋白偶联受体调节因子的方法。为了解决这些问题，产生了新的鉴定小分子药物与G蛋白偶联受体作用的固有激活受体技术（CART）筛选方法，利用这种方法可以在不需要使用内源性配体的条件下筛选药物。

通过基因序列以及与内源性配体相互作用的能力已经发现了将近160种G蛋白偶联受体。为了找到这些潜在药物靶点的配体，需要鉴定出一大类的与特定疾病过程相关的G蛋白偶联受体，并分出各种G蛋白偶联受体亚型的药理和信号传导差异。而这种高通量筛选需要一种与没发现内源性配体的孤儿受体结合的小分子配体的技术，这种技术涉及用有固有活性的G蛋白偶联受体来鉴定几类药理分子，包括激动剂、反相激动剂和受体异构调节分子，而G蛋白偶联受体胞外所有跨膜环都是配体和药物作用区域。

这种技术可以实现内源性配体未知的受体信号通路的激活，在没有内源性配体结合的情况下，G蛋白偶联受体仍能固有激活二级信号反应通路。这种技术的关键是改变G蛋白偶联受体的遗传结构，导致受体产生稳定激活的状态。

利用这种方法，稳定激活的G蛋白偶联受体细胞模型还可用于筛选调节下游信号通路的小分子。筛选出这些小分子可进一步用作验证受体功能和与疾病关系的药理学工具，这些小分子最终还可能成为药物设计及新治疗方法开发的先导化合物。

CART筛选方法的好处在于：首先，它可模仿配体结合受体后启发的生物反应，而这种模仿可以在不知道内源性配体的情况下进行，这使得从基因序列鉴定到小分子筛出的药物开发过程加速。其次，非配体依赖的这种技术为G蛋白偶联受体的变构调节因子提供了开发平台。因为CART不需要使用天然配体，因而就没有候选药物一定要结合到配体结合部位的限制。除了配体结合部位，其他调控因子作用于受体其他变构部位对整个信号通路的影响都可检测到。

与由于自然突变引发的受体固有活性有关的人类疾病，包括视网膜炎、先天性夜盲（视紫红质突变）、家族性甲亢（TSH受体突变）、低血钙（钙受体突变）、软骨发育不良（副甲状腺受体突变）等。反相激动剂是治疗这类疾病的潜在药物，目前，有一些反相激动剂治疗药物正处于开发阶段。

表达有固有活性的β2肾上腺素受体的转基因老鼠表现出心血管变异，而这种变异只能用反相激动剂才能逆转。另外，近来Morisset等两种组胺H3受体异型表现出固有活性。用降低这种固有活性的药物处理后，研究人员发现，正常的啮齿类动物脑内H3受体具有固有活性，这种固有活性还控制组胺神经体外实验的神经活动。对μ-阿片受体、δ-阿片受体的研究均表明，它们均具有固有活性并具有相应的反相激动剂，激动剂处理诱导小鼠成瘾以后，根据这些受体固有活性的变化，筛选出相应的反相激动剂或具有μ-激动、δ-反相激动或者其他组合，并研究其相应的信号通路改变，具有重要意义。

目前的证据表明，反相激动剂可治疗由于受体过表达引起的高基础活性有活性而导致的疾病，随着CART等技术的成熟，对反相激动剂必然会有更广泛的研究，其前景广阔。

通过聚蛋白偶联通路发挥作用的是

发挥作用的有肾上腺素。G蛋白耦联受体，又称七个螺旋跨膜蛋白受体，是体内最大的蛋白质超家族。该类受体对多种激素和神经递质作出应答，配体主要包括生物胺、感觉刺激（如光和气味等）、脂类衍生物、肽类、糖蛋白、核苷酸、离子和蛋白酶等。GPCRs因能结合和调节G蛋白活性而得名。大多数的GPCRs的确是通过G蛋白来调节细胞内的信号传递，但也有研究发现有些GPCRs通过酪氨酸激酶、Src、Stat3等途径来传递信息，与细胞增殖、细胞转化有关。

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G蛋白偶联受体介导的信号通路：

胞内部分有G蛋白结合区。G蛋白α，β，γ三种亚单位组成的三聚体，静息状态时与GDP结合．当受体激活时GDP－αβγ复合物在Mg2+参与下，结合的GDP与胞质中GTP交换，GTP－α与βγ分离并激活效应器蛋白，同时配体与受体分离。

α亚单位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解为GDP，在与βγ亚单位形成G蛋白三聚体恢复原来的静息状态。

G蛋白偶联受体的结构特点：

G蛋白偶联受体均是膜内在蛋白（Integralmembraneprotein），每个受体内包含七个α螺旋组成的跨膜结构域，这些结构域将受体分割为膜外N端（N-terminus），膜内C端（C-terminus），3个膜外环（Loop）和3个膜内环。受体的膜外部分经常带有糖基化修饰。

膜外环上包含有两个高度保守的半胱氨酸残基，它们可以通过形成二硫键稳定受体的空间结构。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白耦联受体有着相似的结构，也包含有七个跨膜螺旋，但同时也包含有一个跨膜的通道可供离子通过。

扩展资料

G蛋白偶联受体的分类：

根据对人的基因组进行序列分析所得的结果，人们预测出了近千种G蛋白耦联受体的基因。这些G蛋白耦联受体可以被划分为六个类型，分属其中的G蛋白耦联受体的基因序列之间没有同源关系。

A类（或第一类，视紫红质样受体）

B类（或第二类，分泌素受体家族）

C类（或第三类，代谢型谷氨酸受体）

D类（或第四类，真菌交配信息素受体）

E类（或第五类，环腺苷酸受体）

F类（或第六类，Frizzled/Smoothened家族）

其中第一类即视紫红质样受体包含了绝大多数种类的G蛋白耦联受体。它被进一步分为了19个子类A1-A19。

最近，有人提出了一种新的关于G蛋白耦联受体的分类系统，被称为GRAFS，即谷氨酸（Glutamate），视紫红质（Rhodopsin），粘附（Adhesion），Frizzled/Taste2以及分泌素（Secretin）的英文首字母缩写。

一些基于生物信息学的研究着眼于预测那些具体功能尚未明了的G蛋白偶联受体的分类。研究者使用被称为伪氨基酸组成的方法利用G蛋白偶联受体的氨基酸系列来预测它们在生物体内可能的功能以及分类。

-G蛋白偶联受体

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