蛋白质组学：新时期寻求新突破

蛋白质是所有生命形式和生命活动的主要载体和功能执行者，蛋白质科学既是当代生命科学的前沿，也是生物技术与生物产业发展的重要源泉。“蛋白质组研究计划”作为四大基础研究计划之一，已被列入《国家中长期科学和技术发展规划纲要(2006-2020)》。日前，以“蛋白质研究”为主题的第280次香山科学会议在北京举行，来自国内生命科学研究领域的多位专家，就我国未来蛋白质组学研究的目标和关键科学问题等进行了研讨。

相关研究方兴未艾

中科院生物物理研究所、“IBP-清华-南开”结构生物学联合研究组饶子和院士在题为“蛋白质研究展望”的主题报告中介绍说，生命体的生长发育、遗传变异、认知与行为、进化与适应性等一切生命科学问题的奥秘，都可以而且必须从蛋白质及其与其他生物分子的相互作用中找到证据和答案。蛋白质科学是研究生物体蛋白质的时空分布、结构、功能及其相互作用方式的科学，旨在揭示生命活动的本质和规律，是理解生命现象和开启人类健康大门的金钥匙。

北京师范大学生命科学学院何大澄教授介绍说，蛋白质组学研究在过去的十年中取得了巨大的进步，主要表现在三个方面：一是技术发展快速，尤其是在定量质谱、蛋白质芯片技术、蛋白质相互作用及复合物分析技术，以及相关数据库和分析软件等方面尤为显著；二是大量研究数据呈几何级数增加；三是研究正在从蛋白表达种类与数量谱向功能谱研究的转移，如疾病标志蛋白的研究目前正得到空前广泛的关注与开展，同时许多有影响的实验室已从开发技术和积累数据，转向寻求对生命科学问题的解决。

复旦大学生物医学研究院杨芃原研究员在“疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”的主题报告中，将国内外蛋白质组学研究动态的基本特点归纳为：生命科学前沿研究的发展和蛋白质组学新技术的涌现，使蛋白质组学的研究进入了可以规模化和通量化地研究功能蛋白质组的新时期，并正在重大疾病的研究中起到十分重要的作用。在疾病研究方面，目前国内外也正积极采用蛋白质组方法对心血管疾病等进行研究。随着现代分子生物学和细胞生物学在癌症研究中的广泛应用，癌症的发生机制正在逐渐被揭示。癌症的早期诊断和早期治疗呼唤灵敏、特异的肿瘤标志物的发现，研究癌症相关蛋白的修饰由于可能导致发现新的特异抗癌药物靶蛋白而备受关注。

研究技术面临新挑战

杨芃原研究员说，“十五”期间以及更早时期，我国对中国人类疾病(如肝病特别是肝炎和肝癌疾病)的研究给予了高度的关注，这些研究从一个侧面揭示了疾病发生和发展的机制以及疾病防、诊、治的分子标记物和药物靶标。但是，以肝脏疾病为例，由于肝脏疾病问题的复杂性和目前研究手段的不够完善，科学家发现，不同实验室用蛋白质组学技术寻找到的肝脏疾病的分子标记物和药物靶标还有较大的差异；同时，用蛋白质组学技术发现的分子标记物和药物靶标，和用基因组学技术和转录组学技术发现的也有较大的离散性。直到现在，国内外科学家对这种离散性尚没有一个很好的解释。

杨芃原研究员说，目前科学家发现，现有的技术只能分析和鉴定约l/3的高丰度和中丰度蛋白质，低丰度蛋白质的分离和鉴定仍然是一个艰巨的任务。因此，今后几年低丰度蛋白质的分离与鉴定新技术将是蛋白质组学研究的一个重要内容。何大澄教授认为，蛋白质组学研究技术上始终存在突出的难点包括对微量蛋白的检测、对大量获得初步鉴定的蛋白在生物学上的确认等，而对生物活性小肽和不同转录本的检测等，则是该技术所面临的新挑战。

着眼于解决关键问题

饶子和院士强调，后基因组时代的蛋白质科学研究呈现出规模化的特点，对蛋白质的研究需要整合多角度、多层次的研究信息并相互印证、互为补充。美国、英国和日本等发达国家积极面对后基因组时代生命科学规模化、集成化的挑战，纷纷启动了生命科学领域的大科学计划、筹建大规模或专业研究中心，并加强统筹规划、加大投资力度。

对即将实施的我国“蛋白质组研究计划”，军事医学科学院副院长、北京蛋白质组研究中心贺福初院士认为，应关注的重点基础科学问题包括：一是“人类基因组”、“水稻基因组”等的系统注解、破译，对应蛋白质组的建立，绘制其蛋白质“全组分谱”等；二是对人类、水稻等重要生物蛋白质作用网络及重要病原体与宿主相互作用网络等的结构及其组装、迁移、识别、调控规律的系统揭示；三是对具重要生理功能或重大病理意义的微生物、细胞、组织器官、系统中，蛋白质组及蛋白质作用网络的生物学功能的认识；四是生物信息学等系统生物学理论与技术体系的建立；五是人类重大疾病、作物重要农艺性状与重要微生物等的分子标志及药物、疫苗、诊断与作物、工业微生物改良等系列靶标的规模筛查与确认；六是突破制约蛋白质科学发展的技术瓶颈，培育一批生产尖端蛋白质组研究设备与产品并能占领国际市场的高技术企业。

“十一五”期间我国疾病蛋白质组研究将如何实施呢？杨芃原研究员说，“十一五”期间“重要疾病分子标记物和药靶的功能蛋白质组学”研究要解决如下关键问题：一是高丰度背景下的低丰度蛋白质的高效分离与富集和特效鉴定与分析的问题、规模化蛋白质后修饰谱的选择性鉴定和结构分析问题、通量化蛋白质相互作用和连锁图以及功能验证的研究问题等；二是重大疾病(如肝炎、肝癌)分子标记物和药物靶标的深层次的发现和验证问题，解决如何对蛋白质组学发现的潜在分子标记物和药物靶标，用功能蛋白质组学的技术和方法，加以规模化、通量化地确认和验证问题；三是如何用生物信息学比较组学的手段和系统生物学的手段，对功能蛋白质组学验证的分子标记物和药物靶标进行再分析和验证的问题，确实为疾病的防、诊、治提供可靠的分子标记物和药物靶标；四是针对药靶开展药物蛋白质组学的研究，筛选潜在的药物。

多组学高分文献2-人类结肠癌的蛋白质基因组分析揭示了新的治疗机会

期刊：Cell；影响因子：38.637 ?

发表单位：休斯敦贝勒医学院

?肿瘤与正常组织之间的蛋白质组差异对于癌症生物标志物的发现至关重要，但尚未在大型结肠癌肿瘤队列中进行系统表征。在这篇《Cell》文章中，报道了110例结肠癌患者的遗传、蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学的综合信息。通过比较分析和多组学数据的整合，发现了许多新的生物标志物和药物靶标，以推进精确治疗。

?这篇文章为我们展现了多维组学服务于临床治疗的巨大潜力，并强调系统整合多组学分析能够揭示仅通过基因组评估无法获得的潜在临床价值。特别是，蛋白质组学能够发现基因组学不能发现的治疗靶点和致病机制，是需要临床疾病研究重要的前进方向。

?对前瞻性收集的结肠癌队列进行了首次蛋白质组学研究。对配对的肿瘤和正常相邻组织进行的蛋白质组和磷酸化蛋白质组分析比较，得出了与结肠癌相关的蛋白质和磷酸位点，包括已知和推定的新生物标记、药物靶标以及癌症/睾丸抗原。蛋白质组整合不仅将基因组推断的靶标（例如拷贝数驱动器和突变衍生的新抗原）确定为优先事项，而且还产生了新发现。磷酸蛋白质组学数据将Rb磷酸化与结肠癌的增殖增加和凋亡减少相关联，这解释了为什么这种经典的抑癌基因在结肠肿瘤中被扩增，并为在结肠癌中靶向Rb磷酸化提供了理论依据。蛋白质组学确定了在高度微卫星不稳定性（MSI-H）肿瘤中CD8 T细胞浸润减少和糖酵解增加之间的关联，这表明糖酵解是克服MSI-H肿瘤对免疫检查点封锁抵抗的潜在目标。蛋白质组学为生物学发现和治疗发展提供了新途径。

结肠癌相关蛋白和磷酸化位点的系统鉴定；

蛋白质组学支持的新抗原和78％的肿瘤中的癌症/睾丸抗原；

Rb磷酸化是结肠癌的致癌驱动力和可能的靶标；

糖酵解抑制可能使MSI肿瘤对检查点封锁更敏感。

?第一部分是样本整体概述。收集了110例结肠癌患者的肿瘤标本、配对的正常相邻组织（NAT）和血液样本，进行了全外显子测序、拷贝数阵列、RNA-Seq、miRNA-Seq、蛋白质组学和磷酸蛋白组学分析。与TCGA队列结肠肿瘤相比，mRNA表达谱高度相关，蛋白组的主成分分析显示肿瘤和NAT的有效区分。证实蛋白质组学在评估基因功能方面的附加价值。

?首先描述了样本的体细胞突变特征和微卫星不稳定性，并根据突变频谱区分患者亚群以及鉴定显著突变基因。随后对基因突变与蛋白组的关联进行了分析，揭示一些高协同的基因。APC中的终止和移码突变导致无义的mRNA衰变或蛋白被截断，TGFBR2中移码突变导致磷酸位点TGFBR2-S553的丰度降低了。高迁移率组（HMG）转录因子SOX9蛋白水平明显过表达，大多数截短突变都发生在HMG-box域的下游和进化保守的泛素靶位点K398的上游，通过截短的突变去除K398泛素化位点可以稳定SOX9蛋白并增加蛋白丰度，支持SOX9在原代CRC细胞中的致癌作用而非肿瘤抑制作用。

?该部分主要通过体细胞突变分析寻找并描述结肠癌中显著突变基因的特征，以及联系突变位点和蛋白表达和磷酸化水平的变化提示仅凭突变无法预测蛋白功能复杂性。

?进行体细胞拷贝数改变（SCNA）分析，确定了与TCGA队列非常相似的臂级SCNA，包括1q、7p/q、8p/q、13q和20p/q的扩增，以及1p、14q、15q、17p/q、18p/q和22q的缺失。队列中发现了先前大量报道的SCNA，第20号染色体（20p12.1、20q13.12、20q13.13）和第18号染色体（18q21.2）中分别包含最频繁扩增和缺失的焦点区域，还确定了18q局灶性缺失区域中的著名肿瘤抑制物SMAD4。SCNA与mRNA和蛋白质丰度的相关性比蛋白质丰度更强。SCNA基因和显著突变基因显著富集的术语包括细胞增殖、细胞死亡、Hippo信号通路。位于整个基因组不同局灶性缺失区域的六个基因富集了内吞作用，表明多个缺失事件会收敛以抑制内吞途径，这可能使肿瘤获得生长信号的自给自足。

?继续描述基因组全局的拷贝数变异特征，并讨论了拷贝数变异区域中的一些重要基因，及对拷贝数扩增和或缺失水平、mRNA和蛋白丰度作了关联。结合富集分析阐述突变基因或扩增/缺失基因参与的通路激活或抑制是否与肿瘤信号有关。

?成视网膜细胞瘤（RB1）基因的蛋白（Rb）是一种肿瘤抑制因子，Rb的丢失会通过消除细胞增殖的阻碍而促进细胞不良行为并促进癌变。然而在结肠癌中，发现Rb的扩增和过度表达与其在其它癌症中的频繁突变和缺失相矛盾，值得深思。通过观察Rb的磷酸化，发现即使细胞中有更多的RB1拷贝或表达水平，但Rb蛋白由于被高度磷酸化而失活，这种构型使其不像肿瘤抑制因子一样起作用。

?抑癌基因RB1由于同时的高度磷酸化而失活，因此高拷贝或高丰度并未表现出抑癌功能，蛋白组和磷酸化联合分析颠覆了单一基因组或蛋白组学的一般推论，这是多组学分析优势所在。

?作者分析了肿瘤和正常组织之间的差异蛋白，并将分析的重点放在肿瘤中升高了2倍以上的31种蛋白上，这些蛋白被定义为结肠癌相关蛋白。这31种蛋白质与人类分泌蛋白、膜蛋白质组和酶相关联，发现这些蛋白质中有15种具有临床实用性，可作为诊断标志物、结果标志物或治疗靶标，包括临床实践中使用最广泛的CRC标志物CEACAM5。还根据磷酸化位点丰度的差异，定位了与癌症相关的50种蛋白质的63个磷酸位点，其中4种符合与癌症相关的蛋白质的标准。蛋白质组学和磷酸化蛋白质组学数据的互补提示可寻找基因组研究中遗漏的结肠癌基因。激酶底物富集分析鉴定了4种激酶，除了已知的药物靶向激酶CDK、MELK和PFKFB3外，激酶PI4KB作为新的候选治疗靶点可能值得进一步研究。

?该部分集中在蛋白组，通过传统的差异分析、功能富集等比较并鉴定了结肠癌肿瘤中的标志物蛋白和磷酸位点。通过进一步联系已知的药物研究，提供了潜在的治疗靶点。

?综合考虑转录组、蛋白质组以及MSI分型各因素占比，总结得三个新的结肠癌分子亚型特征，并根据其将结肠癌病人分为四个亚型，且对每个亚型的特征展开研究。其中CIN亚型的肿瘤显示出更高的染色体不稳定性。许多miRNA和磷酸位标记与亚型特异性特征具有已知关系，包括在MSI亚型中miR-552、miR-592和miR-181d的表达降低，在间充质亚型中miR-200家族的表达降低， MSI和间充质亚型中STAT1和STAT3的磷酸化水平分别升高。CIN亚型中RB1的拷贝数更高，且Rb-S811和S807显著增加，并进一步表明CDK2抑制在CIN亚型中可能是最有效的。管MSI和间充质亚型均比CIN亚型具有更高的免疫浸润性，但MSI亚型特别富含细胞毒性免疫细胞。MSI亚型中的糖酵解酶广泛增加，揭示了蛋白质水平的适应性在MSI亚型中产生了强烈的Warburg效应，并建议将检查点和糖酵解抑制相结合的治疗可能为治疗对检查点封锁有抵抗力的MSI肿瘤提供有效的策略。

?最后是肿瘤分子亚型及其特征分析，这在大规模肿瘤组学研究中是必不可少的，以试图为不同亚型的患者制定更合适的靶向治疗方案提供线索。

?本篇研究对人类结肠癌进行了前所未有的分子表征，证实了蛋白质组学整合在揭示新型癌症生物学中的价值，并进一步证明了蛋白质组学在治疗假说产生中的实用性。

?除了加强或补充基因组数据外，蛋白质组学整合还可纠正基于基因组数据的不准确推论，并带来意想不到的发现和治疗机会。一个例子是蛋白质组学将SOX9鉴定为致癌基因，而根据体细胞突变数据预测它是一种肿瘤抑制因子。另一个例子是磷酸蛋白质组学数据使Rb磷酸化成为结肠癌的致癌驱动因素，这表明通过CDK2抑制靶向结肠癌中Rb磷酸化的独特机会。

?基于多组学的亚型分析提供了基于三种UMS亚型（即MSI、CIN和间充质）的结肠癌分子异质性的统一视图。蛋白质组学数据将MSI肿瘤中CD8浸润减少与糖酵解增加相关联，这支持了新出现的观点，即肿瘤糖酵解增加会损害T细胞功能并增加肿瘤微环境来抑制抗肿瘤免疫力，因此可以考虑通过糖酵解抑制来克服MSI肿瘤对免疫检查点封锁的抵抗力。

?综合蛋白质组学表征揭示了靶向结肠癌治疗中信号蛋白、代谢酶和肿瘤抗原的新治疗机会。尽管这些治疗假说的验证不在当前研究的范围之内，但这些新假说最终可能使结肠癌的分子指导精确治疗取得实质性进展。

重磅！非因指南性综述引领液体活检蛋白组技术新风尚!

2022年2月15日，非因生物以第一作者和通讯单位、联合美国纽约圣约翰大学陈哲生教授等在《Molecular Cancer》杂志上（ IF：27.401 ）发表了题为“Proteomics technologies for cancer liquid biopsies”的综述性文章，回顾了包括RPPA在内的多种高通量蛋白质组学技术在肿瘤液体活检中的研究进展及临床转化应用策略。

本文简要介绍了能够从液体活检样本中同时检测至少数百种蛋白质的高内涵蛋白质组学技术原理（图1），包括：RPPA反相蛋白微阵列技术（非因生物提供）、质谱技术、抗原/抗体阵列技术、基于核酸适配体（Aptamer）的检测技术和邻位延伸技术（PEA），并比较了上述各技术的优劣势（表1，嫌长不看也要看的表），同时介绍了各技术在癌症液体活检研究领域和临床转化方向的应用进展。（ 原文链接：https://doi.org/10.1186/s12943-022-01526-8 ）

蛋白组学液态活检生物标志物研究背景

与肿瘤诊断的“金标准”组织活检相比，液体活检可通过最小入侵方式获得检测样本，同时克服异质性，实现动态监测。目前用于液体活检的体液主要为血液和尿液，但理论上，液体活检适用于任何人体内循环或其他人体相关的液体（图2）。作为大多数细胞功能的直接执行者和当前大多数癌症治疗中的直接药物靶标，多重蛋白质组学数据的分析，可能会在癌症进展的所有阶段实时提供更加宝贵的临床相关信息。液体活检样本中的蛋白质组具有巨大复杂性，如蛋白质丰度和翻译后修饰持续且快速的变化，同时蛋白质组技术与高度复杂的测序技术相比仍存在一定局限性，导致蛋白质组学的探究仍然落后于基因组技术，且目前临床转化效率极低，仅通过40多个基于液体活检的蛋白组生物标志物。因此，迫切需要新的蛋白质技术来实现在癌症液体活检中发现生物标志物的目标。

各技术比对

一、质谱技术（MS）

由于体液样本中蛋白的复杂性，现代质谱技术通过不断优化样本制备方法、开发蛋白定量技术以及改变质谱扫描模式来提高检测精度。质谱法无需假设驱动，可以无偏倚地对样本中的蛋白进行扫描，因此可作为癌症体液样本早期生物标志物发掘的首选方法。目前基于质谱的生物标志物策略主要有：（1）在发现、核实、验证三个阶段，样本数量递增，而检测蛋白范围逐渐缩小的 “三角策略” ；（2）在发现和验证阶段均用“鸟枪法”在大样本队列检测尽可能多的蛋白，平行分析显示共同显著差异的蛋白可作为准生物标志物的 “矩形策略” 。目前基于质谱的液体活检已应用于卵巢癌、泌尿系统癌症、结直肠癌等多种癌症。但如想将质谱应用于广泛的临床试验，还需简化和标准化检测流程、提高检测的通量、精度和鲁棒性，并突破对翻译后修饰蛋白的检测局限性。

二、抗原/抗体阵列技术

抗体阵列 是将特异性抗体固定到带有修饰的平面基质上，通过荧光、化学发光或寡核苷酸标记的方式对样本进行多重靶标（通常为几百种）检测的方式。适用于血清学分析，如肿瘤相关的低丰度分泌蛋白的检测。但受到检测通量、检测动态范围、以及批次效应和信号饱和度、定量精确度的限制，抗体阵列仅可作为基于体液的蛋白组学分析的方法学之一。 抗原阵列 又称功能蛋白阵列，可作为抗原检测平台来检测抗体组成的细微变化，其早期热点应用是通过血清自身抗体（AAB）来进行生物标志物的研究。最全面的人类抗原阵列覆盖超过81%的蛋白，是血液蛋白全景分析的强有力的工具。但抗原阵列的靶点扩展、可重复性、批次效应和高昂的成本，仍使抗原阵列的应用有所局限。

三、基于适体的检测

SOMAscan是目前高通量蛋白组检测的“新贵”工具，基于能够与不同蛋白质进行紧密结合的慢速率修饰的蛋白质适体（SOMAmer）进行检测。SOMAmer是寡核苷酸配体，结合上可光解的接头或荧光标签，通过构象识别与待测靶标结合，经生物素介导的纯化后，紫外光照射洗脱SOMAmers，并对其进行表征和定量已反应待测样本内的蛋白丰度。该方法具有超高特异性和亲和力，以及较低的批次间差异，目前可平行分析7000+种蛋白质，在结直肠癌和非小细胞肺癌的临床相关的生物标志物筛选中起到关键作用。但与抗体检测相比，现阶段可供研究使用的适体种类有限，尤其是翻译后修饰蛋白为导向的适体开发仍处于初期阶段。同时由于适配体对抗原决定簇的超高亲和力，在蛋白标志物研究的进程中会受到大量信号干扰，影响检测准确度。

四、邻位延伸技术（PEA）

PEA结合了基于抗体的免疫分析（ELISA）和PCR或二代测序（NGS）技术，与质谱检测相比，实现了用更低的样本量检测更广泛的动态范围，高灵敏、高准确、可重复且高保真识别。最先进的PEA检测目前由Olink商业化，可对3072个靶标进行标准测量。PEA首次应用于结直肠癌血液预后标志物的鉴定，后续应用于卵巢癌、前列腺癌等癌种的早期检测、伴随诊断和疾病监测。PEA检测与读取方式（qPCR、NGS）相关，当进行大队列样本分析时，仍需考虑实验误差和批次效应，其次翻译后修饰蛋白的研究对于抗体对开发具有很大瓶颈，对其捕获受到一定限制。

五、反相蛋白微阵列技术（RPPA）

RPPA起源于20年前，是将完全变性的蛋白裂解液固定在特殊载玻片上，通常每种裂解液会进行浓度梯度稀释，接下来用验证好的高度特异性的抗体孵育点样后的载玻片，通过信号放大化学显色或荧光检测捕获定量信息（图3）。RPPA可广泛应用于几百到超过一千个大样本的超稳健平行分析，定量精准，可对500+种细胞表面受体蛋白、细胞信号关键蛋白及蛋白修饰（磷酸化、乙酰化、甲基化等）、蛋白酶类、转录因子等各类代表性靶标进行分门别类的系统深度检测，包括直接和间接的上下游蛋白网络分析。基于以上特征，RPPA广泛应用于癌症基因组图谱项目（TCGA），其公共数据集可在线获取（TCPA，http://tcpaportal.org）。RPPA由于其最小的批次差异，可以作为蛋白质生物标志物验证的强大工具，并已成功应用于肺癌的新型生物标志物验证。另外，对外泌体蛋白的检测也成为RPPA在癌症液体活检中的另一项热点应用。 非因生物在国内搭建了基于MD安德森金标准的RPPA分析技术平台，先期完成了一系列工作流程的开发、验证及优化，不断扩展抗体库，并且建立了完备的生信分析体系。帮助国内科研，临床及工作者及广大药物研发相关用户快速高效开展疾病，尤其是肿瘤相关信号通路全景分析、分子机理挖掘、肿瘤相关药理学研究及靶向药物开发。RPPA复杂的技术流程和严格的抗体筛选过程将不再成为国内科研工作者的开展基础和转化医学研究的绊脚石。（点击下方“阅读原文”，了解详情）

展望

未来，在蛋白质组学技术不断发展的前提下，各技术之间的联合互补应用可以作为可行的、基于肿瘤体液活检的生物标志物正交验证策略(如图4所示)。非因生物依托RPPA技术等各项新型组学技术，将肿瘤精准治疗研究和转化作为核心使命，我们期待着一个更加精简但连贯且标准的蛋白类生物标志物开发流程的出现，并最终应用于癌症转化医学研究。

基础科学研究的专项计划

1．蛋白质研究
随着人类基因组图谱的公布，以及诸多动物、植物、微生物的基因组全序列测定的完成，生物科学进入了“基因组时代”。人类将在了解遗传物质DNA全部序列的基础上研究和认识生命的奥秘，阐明基因编码的产物—蛋白质的功能己成为主要研究目标。蛋白质是最主要的生命活动载体和功能的执行者，对蛋白质复杂多样的结构功能、相互作用和动态变化的深入研究，将在分子、细胞和生物体等多个层次上全面揭示生命现象的本质。同时，蛋白质科学研究成果将催生一系列新的生物技术产品，带动医药、农业和绿色产业的发展，引领未来生物经济。蛋白质科学已成为各国争夺的生命科学制高点。
“十一五”期间的主要研究内容：重要生物体系的转录组学、蛋白质组学、代谢组学、结构生物学、蛋白质生物学功能及其相互作用、蛋白质相关的计算生物学与系统生物学，蛋白质研究的方法学，化学生物学等。重点开展重要生物体系的蛋白质组学和结构生物学研究；开展蛋白质研究的方法学工作；建立和完善蛋白质科学研究平台。
“十一五”期间的主要目标：逐步建立有中国特色的蛋白质科学创新研究体系，在蛋白质组学、蛋白质结构与功能研究、蛋白质研究新技术方法领域取得若干重大突破，使我国的蛋白质科学研究整体水平达到国际先进，并形成5－6个在国际上有重要影响力的研究群体。
2．量子调控研究
通过操控原子、分子构造、纳米构造、低维量子限域体系等，实现量子特性调控，如电子态的调控（波函数的调控、自旋调控、轨道调控及关联态调控），电子、光子、声子能带的调控。量子调控及其物理研究的突破，将成为新型功能材料、光电器件和未来信息科学发展的重要基础。
“十一五”期间的主要研究内容：低维量子限域体系的量子理论；量子信息理论，量子计算中的可扩展的多量子比特系统，远程量子通信和量子安全系统等；分子电子学、自旋电子学器件结构与工作原理，如信息加工中的量子现象、相干电子输运等；人工带隙材料的结构与特性。
“十一五”期间的主要目标：争取在与量子调控有关的量子现象的基本理论方面取得突破，初步实现基于这些现象的新量子调制技术，为抢占核心技术、推进新一代技术的跨越式发展奠定科学基础。
3．纳米科学技术研究
纳米科学技术研究是当今科技发展的热点之一，发展纳米科学技术已成为许多国家提升国家核心竞争力的战略选择，也是我国有望实现跨越式发展的领域之一。对物质在纳米尺度下表现出的奇异现象的认识，将有可能改变相关理论的现有框架，使人们对物质世界的认识进入到崭新的阶段。纳米科学技术还孕育着新的技术革命，为材料、信息、绿色制造、生物和医学等领域拓展新的发展空间。
“十一五”期间的主要研究内容：纳米加工与纳米器件、纳米材料与纳米结构、纳米医学与纳米生物学、纳米结构的表征方法与检测、纳米器件与集成的关键方法与技术、纳米体系中的理论和建模问题、纳米和微尺度仿生。
“十一五”期间的主要目标：建立有中国特色的纳米材料、纳米器件、纳米生物和医学的研究体系，使我国的纳米科技整体水平保持国际先进，并形成5－6个在国际上有带头作用的研究群体。
4．发育与生殖研究
动物克隆、干细胞等一系列举世瞩目的成就，为生命科学与医学的发展带来了重大机遇。这些研究不仅涉及到生命科学中一些最基本的问题，如细胞增殖与分化、遗传与发育等，而且对人类的健康和疾病防治具有重要意义。我国人口增长量大、出生缺陷多、移植器官严重短缺、老龄化高峰即将到来，迫切需要生殖与发育科学理论的突破和技术创新。
“十一五”期间的主要研究内容：干细胞增殖、分化和调控，生殖细胞发生、成熟与受精，胚胎发育的调控机制，体细胞去分化和动物克隆机理，人体生殖功能的衰退与退行性病变的机制，辅助生殖与干细胞的安全和伦理，动植物的发育与生殖研究等。重点开展干细胞的生物学基础研究，建立基于干细胞再生医学的新理论和新方法，建立和完善干细胞研究平台；开展器官生成的基础理论研究和生物伦理研究。
“十一五”期间的主要目标：逐步建设以人类为主的含非人灵长类的胚胎干细胞库，建立胚胎干细胞定向分化模型；建立生殖和再生医学临床前评价体系及我国生殖科学和生殖健康研究体系。

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