宫颈癌基因治疗特异性新技术研究成功

近日，第四军医大学唐都医院临床实验科采用克隆技术，研究出一项“人端粒酶逆转录（hTERT）基因核心启动子调控的人单纯疱疹病毒胸苷激酶基因/更昔洛韦（HAS-tk/GCV）系统宫颈癌细胞（HeLa）特异性治疗”新技术，该技术对体外HeLa具有明显的杀伤作用。

据介绍，宫颈癌是一种死亡率较高的恶性肿瘤，传统治疗方法以手术、化疗及放疗为主，但患者生存率仍不理想。随着分子生物学技术的发展，自杀基因疗法在肿瘤治疗中获得了一定成功。科研人员已经证明，抑制端粒酶的活性能明显抑制肿瘤生长，甚至迫使癌细胞自杀。hTERT基因在90%的人类肿瘤组织中呈过表达，具有明显的肿瘤特异性。

为探讨hTERT基因对HeLa特异性治疗的新方法，研究人员采用克隆技术，构建hTERT基因启动子调控的胸苷激酶基因（tk）真核表达载体pCI-neo/hTERT-tk，分别用脂质体法转染HeLa和正常血管内皮细胞（ECV304），并通过克隆扩增后，用RT-PCR法检测tk基因的表达情况，用流式细胞术检测hTERT调控的HSV-tk/GCV系统对宫颈癌细胞及血管内皮细胞的杀伤作用。

检测结果发现：在重组质粒pCI-neo/hTERT-tk中，出现与tk基因大小相符的约为1100bp的条带；HeLa细胞转染pCI-neo/hTERT-tk质粒后，可测到tk基因阳性表达，而正常的ECV304细胞转染后则无tk细胞表达；HeLa细胞凋亡率为36.7%，ECV304细胞凋亡率为5.2%，两组相比有显著性差异（P

研究人员认为，hTERT基因是决定端粒酶活性的重要组成部分，只有在端粒酶表达阳性的肿瘤细胞中，hTERT基因启动子才发挥作用，使tk基因得到表达；同样，只有在肿瘤细胞中得到表达的tk基因产生的tk酶，才可将更昔洛韦（GCV）转化为细胞毒物，抑制DNA的合成和复制，导致细胞凋亡。同时，hTERT-tk基因在正常细胞中，无论是转染前还是转染后均无法引起明显的细胞凋亡这一结果表明，hTERT-tk/GCV系统仅特异于肿瘤细胞，从而实现了肿瘤基因治疗特异性这一根本目的。

子宫颈癌简介

目录1拼音2英文参考3概述4辨证分型 4.1子宫颈癌·肝气郁结证4.2子宫颈癌·湿热瘀毒证4.3子宫颈癌·肝肾阴虚证4.4子宫颈癌·脾肾阳虚证 5诊断 5.1子宫颈刮片细胞学检查5.2碘试验5.3宫颈和宫颈管活体组织检查5.4 *** 镜检查5.5宫颈锥形切除术 6治疗措施 6.1治疗原则6.2手术治疗6.3手术并发症及处理6.4放射治疗6.5化学治疗 7病因学8病理改变 8.1目观8.2镜查 9临床表现 9.1 *** 出血9.2 *** 排液9.3疼痛 10并发症11预后 11.1复发癌病人的预后11.2宫颈癌复发后病人生存时间11.3复发部位11.4临床表现11.5诊断11.6治疗11.7预防 12转移与扩散13参考资料附：1治疗子宫颈癌的穴位2治疗子宫颈癌的方剂3治疗子宫颈癌的中成药4子宫颈癌相关药物 1拼音 zǐ gōng jǐng ái

2英文参考 cervical cancer [中医药学名词审定委员会.中医药学名词（2010）]

3概述 子宫颈癌（cervical cancer[1]）是指以白带及月经过多，不规则 *** 出血， *** 后出血，腰腹作痛及贫血、严重消瘦等全身衰竭症状为主要表现的位于子宫颈部的恶性肿瘤[1]。

子宫颈癌在世界各地都有发生，是人体最常见的癌瘤之一，不但在女性生殖器官癌瘤中占首位，而且是女性各种恶性肿瘤中最多见的癌瘤，但其发病率有明显的地区差异。我国宫颈癌的发生，在地理分布上的特点是高发区常连接成片。各省宫颈癌相对高发区的市、县也常有互相连接现象。总的趋势是农村高于城市、山区高于平原。根据29个省、市、自治区回顾调查我国宫颈癌死亡率占总癌症死亡率的第四位，占女性癌的第二位。宫颈癌患者的平均发病年龄，各国、各地报道也有差异，我国发病年龄以40～50岁为最多，60～70岁又有一高峰出现，20岁以前少见。

4辨证分型

4.1子宫颈癌·肝气郁结证

子宫颈癌·肝气郁结证（cervical cancer with syndrome of liver qi depression[1]）是指肝失条达，气机不畅，瘀阻胞宫，以白带及月经过多，不规则 *** 出血，胸胁少腹胀满，心情忧郁，心烦易怒，浑身窜痛，口苦咽干，小便短黄，舌边尖红，苔薄白，脉弦涩为常见症的子宫颈癌证候[2]。

4.2子宫颈癌·湿热瘀毒证

子宫颈癌·湿热瘀毒证（cervical cancer with syndrome of poisonous dampheat and static blood[1]）是指湿热瘀毒互结，损伤冲任，阻滞胞宫，以白带增多，色如米泔，或粉污，恶臭， *** 不规则出血或 *** 后出血，少腹胀痛，口干苦，小便黄赤，大便干燥，舌红或暗红，苔白腻或黄腻，脉滑数为常见症的子宫颈癌证候[2]。

4.3子宫颈癌·肝肾阴虚证

子宫颈癌·肝肾阴虚证（cervical cancer with syndrome of yin deficiency of liver and kidney[1]）是指肝肾阴虚，虚热内生，热扰冲任胞宫，以带下恶臭，状如肉汁，经期延长，量多，或不规则 *** 流血，头晕耳鸣，目眩口干，腰膝酸痛，手足心热，失眠多梦，小便涩痛，大便干结，舌红，苔薄黄或花剥，脉细数为常见症的子宫颈癌证候[2]。

4.4子宫颈癌·脾肾阳虚证

子宫颈癌·脾肾阳虚证（cervical cancer with syndrome of yang deficiency of spleen and kidney[1]）是指脾肾阳虚，冲任不温，胞宫阻滞，以带下淋漓不断，清稀腥臭或 *** 流血量多，神疲乏力，腰酸背痛，面色苍白，畏寒纳呆，少腹坠痛，舌淡，苔白，脉沉细而弱为常见症的子宫颈癌证候[2]。

5诊断 根据病史和临床表现，尤其有接触性出血者，首先应想到有宫颈癌的可能，应做详细的全身检查及妇科检查，并采用以下辅助检查：

5.1（一）子宫颈刮片细胞学检查

是发现宫颈癌前期病变和早期宫颈癌的主要方法。但注意取材部位正确及镜检仔细，可有5%～l0%的假阴性率，因此，均应结合临床情况，并定期检查，以此方法作筛选。

5.2（二）碘试验

正常宫颈或 *** 鳞状上皮含有丰富的糖原，可被碘液染为棕色，而宫颈管柱状上皮，宫颈糜烂及异常鳞状上皮区（包括鳞状上皮化生，不典型增生，原位癌及浸润癌区）均无糖原存在，故不著色。临床上用 *** 窥器暴露宫颈后，擦去表面粘液，以碘液涂抹宫颈及穹窿，如发现不正常碘阴性区即可在此区处取活检送病理检查。

5.3（三）宫颈和宫颈管活体组织检查

在宫颈刮片细胞学检查为Ⅲ～Ⅳ级以上涂片，但宫颈活检为阴性时，应在宫颈鳞一柱交界部的6、9、12和3点处取四点活检，或在碘试验不著 *** 及可疑癌变部位，取多处组织，并进行切片检查，或应用小刮匙搔刮宫颈管，将刮出物送病理检查。

5.4（四） *** 镜检查

*** 镜不能直接诊断癌瘤，但可协助选择活检的部位进行宫颈活检。据统计，如能在 *** 镜检查的协助下取活检，早期宫颈癌的诊断准确率可达到98%左右。但 *** 镜检查不能代替刮片细胞学检查及活体组织检查，也不能发现宫颈管内病变。

5.5（五）宫颈锥形切除术

在活体组织检查不能肯定有无浸润癌时，可进行宫颈锥形切除术。但目前诊断性宫颈锥形切除术已很少采用。当宫颈癌确立后，根据具体情况，可进行肺摄片，淋巴造影，膀胱镜，直肠镜检查等，以确定宫颈癌临床分期。

6治疗措施 子宫颈癌的处理分非典型增生，原位癌、镜下早期浸润癌，浸润癌的处理方法

6.1（一）治疗原则

1．不典型增生：活检如为轻度非典型增生者，暂按炎症处理，半年随访刮片和必要时再作活检。病变持续不变者可继续观察。诊断为中度不典型增生者，应适用激光、冷冻、电熨。对重度不典型增生，一般多主张行全子宫切除术。如迫切要求生育，也可在锥形切除后定期密切随访。

2．原位癌：一般多主张行全子宫切除术，保留双侧卵巢；也有主张同时切除 *** 1～2cm者。近年来国内外有用激光治疗，但治疗后必须密切随访。

3．镜下早期浸润癌：一般多主张作扩大全子宫切除术，及l～2cm的 *** 组织。因镜下早期浸润癌淋巴转移的可能性极小，不需消除盆腔淋巴组织。

4．浸润癌：治疗方法应根据临床期别，年龄和全身情况，以及设备条件。常用的治疗方法有放射、手术及化学药物治疗。一般而言，放疗可适用于各期患者；Ⅰb至Ⅱa期的手术疗效与放疗相近；宫颈腺癌对放疗敏感度稍差，应采取手术切除加放疗综合治疗。

6.2（二）手术治疗

采用广泛性子宫切除术和盆腔淋巴结消除。切除范围包括全子宫、双侧附件、 *** 上段和 *** 旁组织以及盆腔内备组淋巴结（子宫颈旁、闭孔、髂内、髂外、髂总下段淋巴结）。手术要求彻底、安全、严格掌握适应征、防止并发症。

6.3（三）手术并发症及处理

1．手术并发症有术中出血、术后盆腔感染、淋巴囊肿、潴潞留、泌尿系统感染及输尿管 *** 瘘等。

2．手术并发症的处理，近年来，由于手术方法和麻醉技术的改进，预防性抗生素的应用，以及术后采用腹膜外负压引流等措施，上述并发症的发生率已显著减少。

6.4（四）放射治疗

为宫颈癌的首选疗法，可应用于各期宫颈癌，放射范围包括子宫颈及受累的 *** 、子宫体、宫旁组织及盆腔淋巴结。照射方法一般都采取用内外照射结合，内照射主要针对宫颈原发灶及其邻近部位，包括子宫体、 *** 上部及其邻近的宫旁组织（“A”）点。外照射则主要针对盆腔淋巴结分布的区域（“B”）点。内放射源采用腔内镭（Ra）或137铯（137Cs），主要针对宫颈原发病灶。外放射源采用60鉆（60Co），主要针对原发病灶以外的转移灶，包括盆腔淋巴结引流区。剂量一般为60Gy。目前对早期宫颈癌多主张先行内照射。而对晚期癌，特别是局部瘤体巨大，出血活跃，或伴感染者则以先行外照射为宜。

6.5（五）化学治疗

到目前为止子宫颈癌对大多数抗癌药物不敏感，化疗的有效率不超过15%，晚期患者可采用化疗、放疗等综合治疗。化疗药物可采用5－氟脲嘧啶，阿霉素等进行静脉或局部注射。

7病因学 关于子宫颈癌的发病原因尚不清楚，国内外大量资料证实，早婚、早育、多产及性生活紊乱的妇女有较高的患病率。目前也有认为包皮垢中的胆固醇经细菌作用后可转变为致癌物质。也是导致宫颈癌的重要诱因。

近年来还发现子宫颈癌与 *** 而传染的某些病毒有一定关系，如：

①人类疤疹病毒Ⅱ型（HSV—2），因HSV—2抗体检查在浸润性宫颈癌的病人中80%～100%阳性；

②人类 *** 瘤病毒（HPV），对各类宫颈癌组织进行HPV特异性抗原的检测，均提示子宫颈癌的发病与HPV感染有关；

③人类巨细胞病毒（CMV）。国内外均有报道，子宫颈癌前病变不典型增生患者血清CMV抗体滴度均高；动物实验证明CMV－DNA具有恶性转化能力。因此，病毒感染成为近年来研究宫颈癌发病原因的重要课题之一。

8病理改变 鳞状细胞癌 ? ? ? ? ?子宫颈癌以鳞状上皮细胞癌为主，约占90%～95%，腺癌仅占5%～10%。但两者癌在外观上并无特殊差别，且均发生在宫颈 *** 部或颈管内。

8.1（一）目观

在发展为浸润癌前，肉眼观察无特殊异常，或类似一般宫颈糜烂。随着浸润癌的出现，宫颈可表现以下四种类型：

1．糜烂型：环绕宫颈外口表面有粗糙的颗粒状糜烂区，或有不规则的溃破面、触及易出血。

2．外生型：又称增生型或菜花型。由息肉样或 *** 状隆起，继而发展向 *** 内突出的大小不等的菜花状赘生物，质脆易出血。

3．内生型：又称浸润型。癌组织宫颈深部组织浸润、宫颈肥大而硬，但表面仍光滑或仅有浅表溃疡。

4．溃疡型：不论外生型或内生型进一步发展后，癌组织坏死脱落，形成溃疡，甚至整个子宫颈为一大空洞所替代，因常有继发性感染，故有恶臭的分泌物排出。子宫颈癌尤其是腺癌也可向颈管内生长，使子宫颈成桶状增大，这也是内生型的一种。

8.2（二）镜查

1．不典型增生：不典型增生表现为底层细胞增生，底层细胞不但增生，而且有细胞排列紊乱及细胞核增大、浓染、染色质分布不均等核异质改变。

不典型增生可分为轻、中及重度。①轻度不典型增生（间变I级）：上皮细胞排列稍紊乱，细胞轻度异型性，异型上皮占据上皮层的下三分之一。②中度不典型增生（间变Ⅱ级）：上皮细胞排列紊乱，异型性明显，异型上皮占据上皮层的下三分之二。③重度非典型增生（间变Ⅲ级）：几乎全部上皮极性紊乱或极性消失，细胞显著异型性和原位癌已不易区别。

2．原位癌：原位癌（CIS）又称上皮内癌。上皮全层极性消失，细胞显著异型，核大，深染，染色质分布不均，有核分裂相。但病变仍限于上皮层内，未穿透基底膜，无间质浸润。异型细胞还可沿着宫颈腺腔开口进入移行带区的宫颈腺体，致使腺体原有的柱状细胞为多层异型鳞状细胞所替代，但腺体基底膜仍保持完整，这种情况称为宫颈原位癌累及腺体。

3．镜下早期浸润癌：镜下早期浸润癌在原位癌基础上，偶然可发现有癌细胞小团已穿破基底膜，似泪滴状侵入基底膜附近的间质中，浸润的深度不超过5mm，宽不超过7mm，也无癌灶互相融合现象，也无侵犯间质内脉管迹象时，临床上无特征。

4．鳞状上皮浸润癌：当癌细胞穿透上皮基底膜，侵犯间质深度超过5mm，称为鳞状上皮浸润癌。在间质内可出现树枝状、条索状，弥漫状或团块状癌巢。

根据病理切片，癌细胞分化程度可以分为三级：①I级：分化好。癌巢中有相当数量的角化现象，可见明显的癌珠。②Ⅱ级：中等分化（达宫颈中层细胞的分化程度），癌巢中无明显角化现象。③Ⅲ级：未分化的小细胞（相当于宫颈底层的未分化细胞）。

5．腺癌：腺癌来源于被覆宫颈管表面和颈管内腺体的柱状上皮。镜检时，可见到腺体结构，甚至腺腔内有 *** 状突起。腺上皮增生为多层，细胞低矮，异型性明显，可见核分裂相。如癌细胞充满腺腔，以致找不到原有腺体结构时，往往很难将腺癌与分化不良的鳞癌区别。如腺癌与鳞癌并存时称为宫颈腺、鳞癌。腺、鳞癌恶性程度高，转移早、预后差。

9临床表现

9.1（一） *** 出血

当癌肿侵及间质内血管时开始出现流血。最早表现为任何年龄的妇女， *** 后或双合诊后有少量出血或 *** 排液增多者。尤其在绝经前后少量断续不规则，晚期流血增多，甚至因较大血管被侵蚀而引起致命的大出血。一般外生型癌出血较早，血量也多；内生型癌出血较晚。

9.2（二） *** 排液

一般多发生在 *** 出血之后，最初量不多，无臭。随着癌组织溃破，可流浆液性分泌物；晚期癌组织坏死，感染则出现大量脓性或米汤样恶臭白带。

9.3（三）疼痛

为晚期癌症状。当宫颈旁组织明显浸润，并已累及盆壁，闭孔神经，腰能神经等，可出现严重持续的腰骶部或坐骨神经疼痛。盆腔病变广泛时，可因静脉和淋巴回流受阻，而导致患侧下肢肿胀和疼痛。

10并发症 子宫癌合并妊娠较为少见，国内报导占宫颈癌总数0．92%～7．05%，国外文献报道占1．01%。病人可因先兆流产或产前出血而就诊， *** 涂片及活体组织检查可确定诊断，早孕妇女如有 *** 流血应常规窥器检查宫颈，以及作宫颈刮片细胞学检查。

妊娠对子宫颈癌的影响，妊娠时由于盆腔内血液供应及淋巴流速增加，可能促进癌瘤的转移；且在分娩时会发生癌瘤扩散，严重出血及产后感染。妊娠时由于受雌激素影响、宫颈移行带细胞增生活跃，可类似原位癌病变，但还有定向分化，极性还保持，这些变化产后均能恢复。妊娠期也可能合并原位癌，产后不能恢复。应仔细区别。

治疗方法需根据癌肿发展情况和妊娠月数而定。I期及Ⅱa期而合并早期妊娠者，可用根治术；或先放射治疗，待胎儿死亡自然排除后，再行根治术，或继续放射治疗。早孕者可行剖宫取胎，同时行根治术。各期子宫颈癌合并晚期或已临产者，均应行剖宫产术，以后再作手术或放射治疗。

11预后 癌瘤患者经治疗后临床症状与体征均消失，但经过6个月以上又出现癌征者谓之复发。治疗后3～6个月内仍查有癌存在者应列为未愈。

11.1（一）复发癌病人的预后

放射治疗后复发的病人死于治疗后1年内的数量最多，约占死亡病人的1/2，即复发病人的一半以上在治疗后1年内出现症状。约有88%的复发病例在治疗后3年内出现复发症状。以后死亡率逐渐下降并无规律性，一般在5年内死亡占死亡总数的93%，在治疗后5～10年复发死亡的占5%。

11.2（二）宫颈癌复发后病人生存时间

随复发部位不同而异，如 *** 断端或局部复发者，其生存时间可能早些，据国外一个医院分析200例复发病人生存时间，半月至一年者50%，1年至2年者32%，超过2年者18%。

11.3（三）复发部位

顽固未愈病例复发者总是在原发部位。复发癌的位置则较难决定。关于放射治疗后宫颈癌复发部位，据统计426例，在子宫或 *** 上1/3者l12例（26%）； *** 下2/3者54例（6%）；宫旁和盆壁者18例（43%）；远处68例（14%）；不明34例（8%）。

11.4（四）临床表现

复发癌的主要症状为一例下肢疼痛，腹和盆部酸痛， *** 出血和恶臭白带。另外随复发部位而有不同表现，如咳嗽、胸痛、血尿、直肠出血等。伴有：除原发部位病变外，大多数可在下腹部或盆壁扪到肿块，下肢水肿等。

11.5（五）诊断

上述症状，体征可作为一般复发癌的诊断依据。凡宫颈癌治疗后有一侧下肢疼痛或下肢水肿，都标志着盆腔内有复发癌压迫神经及淋巴或静脉回流受阻所致。手术后复发病例较易诊断。但有时未吸收的淋巴囊肿或盆腔炎块易与混淆，尽早争取局部穿刺做细胞学涂片及送病理作检查，以明确诊断。其他身体各部位检查也很重要。应注意锁骨上或腹股沟淋巴结是否转移，如发现淋巴结肿大发硬应切取作病理检查。必要时尚应作胸部x线摄片及胃肠道钡餐检查。

11.6（六）治疗

诊断确定后对复发病例的治疗仍是手术、化疗或放射治疗。首先分析以往治疗是否合理、恰当、彻底，再根据复发者全身与局部情况，选择适宜的某一疗法或综合疗法，对晚期病例应对症处理。手术后复发病例可选择放射治疗。

11.7（七）预防

首次治疗前应明确诊断，制定合理而切实可行的治疗方案，并严格执行。治疗后应定期随诊。这样，即使有复发病变亦能早期查出，及早治疗。

12转移与扩散 子宫颈癌的发展过程近几年，通过大量的研究已经明确非典型增生是癌前病变，非典型增生，原位癌及浸润癌为一组有连贯性的病变；由早期表面病变非典型增生开始，病因继续存在时，将逐渐进展到浸润癌。经研究还证明，绝大多数宫颈癌是逐渐而不是突然发生的，癌前病变往往在一个相当长的时间内是可逆的，然后进入表面的“原位癌”阶段，此时期又可持续多年，在此期没有临床症状，可用宫颈及颈管的细胞学刮片检查发现，并经活体组织检查方法得出诊断。在癌前期阶段，异常的细胞不侵犯间质，更不发生转移，如果在这时发现并给以极积治疗，治愈的机会是非常高的。但宫颈癌已变成浸润癌以后，则发展很快，如果不经治疗，病人可在2～5年内死亡。

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宫颈筛查：Cervical Cancer Screening

宫颈癌的三级预防，也正是按着这样的思路，不断突破，最终实现了未病先防。

宫颈癌，通常起源于 转化区 （宫颈鳞柱状交界区），这一位置在哪？我们先来认识一下基本解剖：

移行带（transformation zone） ：原始鳞柱状交接+由于柱状上皮鳞状化生的区域，即柱状上皮 鳞状化生最远 的 内界 到 距离宫口最远的纳氏囊肿 的 外界 之间这一区域，这一概念在阴道镜术语中也称： 转化区。识别转化区是阴道镜学者务必掌握的基本技能。 这里的移行，我理解包含两层含义：一层是原始含义，两种上皮的交接地带；另一层因为这个区域尤其是柱状上皮是随着年龄和激素水平变化的，因此在不停的移动， 1岁以内的胎儿，性发育以后的女性 其移行带生长较快到达了宫颈外口 以外 的部位，这个时候宫颈柱状上皮因为缺乏遮蔽性，暴露出下面的红色黏膜，临床上把这种生理现象成为“宫颈假性糜烂”，到 38岁左右 移行带逐步回缩 到 宫颈外口位置， 绝经后 缩回宫颈外口 以内 。【总体上是移行区不断向宫颈管内缩的过程】

阴道的酸性环境是诱导凸出的柱状上皮向鳞状上皮适应性化生的主要因素，这种酸性环境可以直接改变基底层上皮基因组的稳定性及表观遗传学，使柱状上皮在基因层面的自我认知逐渐向鳞状上皮过度，这种改变导致了细胞核基因组的不稳定，从而为细胞癌变打下了生理基础。

而如前所述，什么时候宫颈管内的柱状上皮会向阴道凸出，就是在青春期以后直到绝境前这一很长的时间里，其中雌激素越旺盛，其凸出外翻于宫颈的状态就越显著。而这一时期，伴随女性性格生活的开始，又一激发细胞基因组不稳定的因素出现了，正是这一因素的参与，最终导致了转化区细胞的癌变。

这一强大因素就是人乳头瘤病毒，即HPV，它是一种性传播病毒，分为高危亚型和低危亚型，只有高危亚型才可能引起宫颈癌，低危亚型只能引起尖锐湿疣、皮肤疣等一些不伤根本的疾病。

这里一定要区分： 高危型和低危型 。

高危和低危的分类标准是回溯性的： 能从宫颈癌中检出的亚型定义为高危型，而未从宫颈癌中检出的即为低危型。 所有低危HPV亚型从未导致过宫颈癌，但可以导致尖锐湿疣，如HPV6、HPV11；或皮肤疣由HPV1~4引起。 高危型的持续感染，通过 两种病毒蛋白促进抑癌基因产物降解或抑制其功能 （E6—抑—p53；E7—抑—pRB） 从而导致了 LSIL、HSIL、原位癌甚至浸润癌 。

总之， 多数病毒感染具有自限性，且机体有抵抗再感染的作用。70%的HPV感染可在一年内清除，两年内清除率可达90% 。而只有持续性且高危型HPV（HR-HPV）感染，才是CIN3和宫颈癌的最重要独立风险因素。而持续性的定义：是相隔至少12个月以上的生殖道样本中能检测到 同一型 HPV。HPV16是最易引起持续性感染的HPV亚型。 全世界70%以上的宫颈癌和60%以上的CIN2/3由HPV 16和HPV 18引起。 感染高危亚型HPV者患浸润性宫颈癌的风险非常高， HPV16感染者OR值为434，HPV18感染者的OR值为248。

这里我们要注意： 所谓的病毒清除， 只是细胞学方法在脱落的上皮细胞中检测不到HPV，我们目前还不清楚这种“病毒清除”是 【1】通过真的清除病毒得以痊愈，还是【2】病毒以潜伏状态持续存在于上皮的基底细胞中，只是我们在脱落细胞中检测不到而已。

我国高危型HPV感染在30岁前后呈现双峰状，即30岁和30岁后分别出现高危型HPV感染高峰。我国人群HPV感染以16、52、58为主（均为高危型），宫颈癌患者感染以16、18为主，占到80%。

95%宫颈癌由8种 高危型 HPV所致（16 . 18.31.33.45.52.58 . 35），其余5种具有致癌性的高危型39.51.56.59.68.(34)，5种中等风险型： 26 . 53 . 66 . 73 . 82 。 HPV16持续感染3-5年后，癌前病变检出率高达40%。

总之，正是在宫颈生理因素（柱状细胞外移在阴道酸性环境诱导下发生化生）+宫颈激发因素（高危型HPV持续感染）联合作用下，最终导致了宫颈转化区上皮细胞走向堕落，向癌转变。

生理因素我们无能为力，但激发因素我们大有可为。

HPV疫苗是由HPV病毒外壳L1蛋白自身重组成分制备的，不含遗传物质的非感染性衣壳，没有传染性，即HPV病毒样颗粒（virus-like particles，VLP）。肌肉注射疫苗能诱发机体产生高效价抗体，比自然感染诱发产生的抗体滴度高50+倍。 VLP疫苗只能预防同种型别病毒感染 ，作用途径：【1】抗体渗入到表皮上的分泌物和（或）【2】血清抗体直接渗出到损伤部位。

阻断激发因素后，对于癌变的结果，我们能做的就是早期发现，早期诊断，早期治疗，能有多早呢？在没浸润以前，在癌前病变以前，在稍稍有点异常细胞以前……

1928年希腊裔美国人Papanicolaou报道了最早的宫颈细胞学检查方法，也就是 巴氏涂片 ，但当时并不知道其价值，后来他利用这种检查方法 研究女性激素周期对阴道细胞 影响时，无意中在宫颈的细胞涂片中发现异形肿瘤细胞；1941年他在《美国妇产科学杂志》上发表了题为“阴道涂片在子宫癌中的诊断价值”一文，这种检查方法才被普遍重视。

细胞病理学的先河被探索者打开，经过大量实践后，人们发现各地的病理报告语言良莠不齐，无法将各自的研究同质合并，因此催生出统一报告语言的需求。1988年12月由国家癌症研究所（NCI）在马里兰州 贝塞斯达 举办研讨会，目的是 更新和统一巴氏试验报告判读术语 ，出版了《宫颈/阴道细胞学诊断的Bethesda报告系统》（TBS），此后数次修订TBS-1992，TBS-2001，TBS-2014等。

因为巴氏涂片的标本利用率不高，敏感性特异性的局限，后来人们改进了这一方法，进一步提高了筛查效率。

1996年 液基细胞学 方法（ Liquid Based Cytology，LBC ）首次通过FDA认证，从而逐渐取代了毛刷直接图片的巴氏试验。而 液基细胞学方法的剩余样本还可以用于HPV DNA的检测。

1999年和2000年，革新的细胞学实验室制片技术TCT（ThinPrep Test，TCT）及AutoCyte（Liquid Cytology Test，LCT）相继被引进中国。其后又增加了自动化判读系统，但至今未显示出比人工更高的灵敏度特异度。

2001年北京协和医院郎景和教授提出了宫颈病变诊断的三阶梯原则： 细胞学——阴道镜——组织学 。

正式界定了 细胞学检查才是筛查宫颈癌的起点 ，而不是筛查HPV。因为到目前为止，任何方法都不能证明初始HPV筛查比反馈性试验，增加HPV试验的阳性预测值和成本—效益。同时也 没有 临床证据表明HPV作为一线筛查的有效性，尤其是 宫颈腺癌患者HPV检出率低，只做HPV可能漏筛20%左右的宫颈腺癌患者 。但可在细胞学基础上补充HPV或与之联合来提高筛查的敏感度和特异度。

宫颈管搔刮术（endocervical curettage，ECC）： 刮取宫颈管内膜组织送病理检查，以明确有无病变和 CIN或癌是否累积宫颈管 。

ASC-US 人群中报告率约为5%，经子宫颈活检诊断为CIN23的概率在10%以下，浸润癌风险低至0.1-0.2%。细胞学HSIL应立即转诊阴道镜检查。AGC是不典型腺细胞（atypical glandular cell，AGC）。 用HPV分型来分流ASCUS： 数据显示，HPV16（+）的ASCUS患者2年内发生CIN3+的累积绝对风险为32.5%，CIN2+的风险为51.6%。

①细胞学异常处理流程：

②高危HPV阳性处理流程：

③细胞学+HPV处理流程：

④细胞学+高风险HPV处理流程：

⑤LSIL的处理：

⑥HSIL及不典型腺细胞的处理：

⑦细胞学异常的随访：

1924年， Hans Hinselmann（德国） 应用双目解剖显微镜，在强光源下将宫颈放大，起到了活体放大镜的作用，以期望早期发现宫颈癌；1928年， Schiller发明碘试验 ，于碘不着色区域指导活检，后来Hinselmann又发明了3%或5%醋酸试验帮助检出早期宫颈癌，普遍认为醋酸可使上皮和间质的细胞角蛋白10发生可逆的凝结，同时 瘤变细胞中的核蛋白会大量沉淀出足以遮挡皮下血管 ，使光无法到达红润区，在浅层即被反射，因此呈现白色，CIN3较CIN1、高浓度较低浓度醋酸呈现白色的时间更快，该沉淀由酸变性引起，可被细胞慢慢中和，50～60s后醋酸白消失。 当然， 化生、愈合、病毒感染可增加核蛋白量，产生醋酸白效应，这也是影响其诊断特异性的主要原因。阴道镜对HSIL的诊断灵敏度：单点60.6%，两点85.6%，三点95.6%。【 注 】 Lugol染色即Schiller碘试验 的生理学基础： 成熟鳞状上皮含有糖原，柱状上皮不含糖原，化生的含有多少糖原看化生程度。

这里的阴道镜检查不只是为了取活检，其在镜下也可以做一定的初步判断。

转化区 ：可分为123型： 1型（转化区完全可见），2型（转化区部分可见，借助器械可完全看见） ， 3型 （即使借助器械也 无法 完全暴露转化区）。转化区是否清晰暴露决定着阴道镜是否满意，从而决定着后续处理流程、及治疗方案选择： 12属于满意的阴道镜检查，3属于不满意 。

①阴道镜下对 宫颈 的评判：

②阴道镜下对 阴道 的评判：

可根据相应的阴道镜满意程度及之前细胞学和HPV结果，决定报正常阴道镜、宫颈管取样、多点活检取样以及其他切除取样总组织学病理，而一旦取了病理就 进入第三阶梯：组织学的流程。

切除活检范围示意图：

一般门诊的阴道镜并不具有全麻的措施，为了提高效率基本上都做多点活检，阴道镜判断可能浸润的后续将进行诊断性宫颈锥切，当然这种诊断也是一种治疗手段。

活检的结果即纳入组织病理学的处理流程，分类为CIN123，或者LSIL以及HSIL，或浸润等。对应关系为CIN1——LSIL，CIN23——HSIL，而他们的不同处理则依据下图：

他们的不同处理我将不厌其烦的分别罗列出，但基本上大同小异。

①组织病理学确诊为LSIL

②组织病理学确诊为HSIL

③不同CIN的处理

④不同CIN的处理

治疗形式根据不同的病变等级及其后续的癌变或扩散风险来制定。

而 能否阻止宫颈癌的发展 取决于 是否破坏和切除整个移行带上皮 ，而不仅仅是癌前病变区域，这个方法对80-95%的病例有效。因此，要通过 转化区的满意程度 来选择合适的切除方式，以此来达到尽可能的切除高危病变区。

①锥切方式选择：

②锥切方式比较：

③锥切的缝合：

①宫颈癌2009 FIGO分期：

②宫颈癌2014 FIGO分期：

③宫颈癌早期的临床分期：

微小浸润癌（IA1）：介于HSIL和显著浸润癌之间 ，是一个组织学概念， 提供地转移风险小的可保守治疗的机会。 1997年SGO设定：单灶或多灶，最大间质浸润深度不超过3mm，水平播散不超过7mm，同时没有血管淋巴管浸润的证据、没有融合性及不规则状微浸润灶。

宫颈切除术 后尝试怀孕女性有43%成功妊娠，孕早期流产率（16%）及孕中期流产率4%， 与普通妊娠人群相似。

④Ib1：临床肉眼病灶直径≤4cm的处理：

⑤局部晚期宫颈癌（Ib2：临床肉眼病灶直径＞4cm~IIa2）的处理：

⑥宫颈癌的放化疗：

鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag） 是宫颈癌特异性肿瘤标志物，临界值为 1.5ng/ml，正常鳞状上皮成分不入血，但癌会释放入血。其对宫颈癌诊断的敏感性44-67%，特异性86-90%，可作为量化指标用于预测疗效，监测复发，警示转移。

《宫颈与下生 殖 道癌前病变诊断与治疗》第3版 狄文 2018年10月

《宫颈癌筛查及临床处理：细胞学、组织学和阴道镜学》赵澄泉等 2017年10月

《子宫颈病变的诊治要点》第2版 章文华 2015年4月

《妇产科学最新诊断与治疗》第11版 2018年1月

《妇产科学》第8版 谢幸 苟文丽 2013年3月

《妇产科学》第9版

《妇产科学》八年制 第3版 沈铿、马丁等 2015年8月

《妇产科学》规培教材 杨慧霞、狄文等 2016年2月

半夏长安

2020年5月12日

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