烯二炔类抗生素可作为抗癌药高效弹头(林双君详细资料大全)

烯二炔类抗生素可作为抗癌药高效弹头

近年来，单克隆抗体导向治疗药物的研发取得了重大进展，但仍存在着一些问题，其中之一是单抗药物在体内实际到达肿瘤细胞的药量有限。为此，科研人员将单抗药物高效化，即利用高效“弹头”药物制备单抗偶联物，使微量的偶联物到达靶部位杀伤肿瘤细胞。中国协和医科大学/中国医学科学院（现更名为北京协和医学院）医药生物技术研究所副所长邵荣光教授提出，烯二炔类抗生素对肿瘤细胞有很强的杀伤作用，将其作为新型抗癌药物的高效“弹头”颇有发展潜力。

烯二炔类抗生素是活性最强的抗肿瘤药物之一，目前已发现的烯二炔类抗生素有Calicheamicins、Esperamicins、Dynemicins、新制癌菌素（Neocarzinos-tatin）、Kedarcin和力达霉素等，它们具有独特的分子结构、新颖的作用机制和强烈的生物活性。

邵荣光教授介绍的第一个高效“弹头”药物是Calicheamicin，它对癌细胞的杀伤作用是阿霉素的1000倍。研究证明，它与单抗连接后，对移植于裸鼠的人乳腺癌、骨髓瘤和卵巢癌等有显著的疗效。Mylotarg——Calicheamicin与抗CD33单抗的偶联物，是第一个被美国食品药品管理局（FDA）批准用于肿瘤治疗的单抗导向药物，主要治疗老年人的复发性急性髓细胞白血病（AML）。在临床前研究中，Mylotarg可以杀伤CD33表达阳性的人白血病细胞株HL-60，同时抑制其裸鼠移植瘤的生长。临床试验表明，在140多例首次复发的AML患者中，Mylotarg的总有效率达30%，其中16%完全显效，13%部分显效。在年龄分组中，小于60岁组的总有效率略大于60岁组。临床数据还表明，对于多数大于60岁的AML复发病例，由于现行的化疗药物毒性较大，可以采用Mylotarg进行治疗。

力达霉素是该所发现的高活性大分子类抗肿瘤药物，目前处于临床试验研究之中。力达霉素对肿瘤细胞有强烈的杀伤作用，作用比阿霉素、甲氨蝶呤、顺铂等强6~7个数量级。动物实验表明，力达霉素对小鼠移植性肿瘤，包括实体瘤和白血病均有显著抑制作用。力达霉素也是一种有前途的高效“弹头”。力达霉素与完整单抗的偶联物对移植于裸鼠的人肝癌、胃癌等均有显著疗效。抗IV型胶原酶单链抗体与力达霉素的基因工程融合蛋白，不仅能够与抗原IV型胶原酶和多种肿瘤细胞特异性结合，还能够抑制肿瘤细胞对IV型胶原酶的分泌活性和肿瘤侵袭转移。这种融合蛋白对体外培养的肿瘤细胞具有强烈的杀伤作用，并能显著抑制成纤维细胞生长因子（bFGF）刺激的鸡胚尿囊膜新生血管的生成。在可耐受剂量范围内，其对小鼠移植性肝癌的抑制率为95.6%，显著强于力达霉素的抑瘤率。

林双君详细资料大全

林双君，男，上海交通大学生命科学技术学院，特别研究员，教授。

基本介绍中文名 ：林双君 国籍 ：中国 职业 ：曾任威斯康星大学麦迪逊分校药学院研究助理 毕业院校 ：中国科学院上海药物研究所 个人简历,研究方向,发表论文,个人简历2002年7月毕业于中国科学院化学所，从事生物转化和生物催化研究，获有机化学博士学位。 2002年12月至2005年8月在加拿大的埃尔伯塔大学化学系从事博士后研究，主要从事糖转移酶的生化表征和糖转移酶在寡糖合成中的套用，以及寡糖的化学合成。2005年9月任威斯康星大学麦迪逊分校药学院研究助理，主要从事烯二炔类抗生素的生物合成研究。于2008年9月回国，受聘于上海交通大学任特别研究员，现任职于上海交通大学微生物代谢教育部重点实验室。共发表21篇SCI研究论文，其中JACS 3篇、 PNAS 2篇、Nature Structural & Molecular Biology 1 篇，以及有机化学专业杂志JOC 2篇。研究方向1. 抗菌和抗肿瘤的微生物次级代谢产物的生物合成和组合生物合成 微生物次代谢物是由微生物产生的天然产物，通常结构复杂、活性官能团较多。这些天然产物的合成通常是以小分子为原料，经过一系列连续的酶催化反应组装合成的。通过克隆负责目标天然产物的生物合成基因簇，阐明天然产物在生物体内的生物合成途径，阐述酶催化反应的机理。再通过对目标天然产物合成途径中的合成基因或调控基因做合理的修饰，以期产生结构类似的“非天然”的天然产物，丰富可供生理活性化合物筛选的物质基础。 2. 微生物来源的生理活性天然产物的筛选和鉴定 自20世纪20年代末青霉素的发现至今，微生物仍然是药物和药物先导化合物的重要来源。基于极端环境微生物包括深海微生物、嗜热、嗜盐、嗜压微生物以及共生微生物产生的结构新颖的化合物的高几率，套用主要疾病如肿瘤、心血管疾病、糖尿病和感染性疾病作为靶标，对微生物的代谢物进行筛选、分离纯化和结构鉴定。 3. 酶作为生物催化剂在有机合成中的套用 酶作为重要的生物催化剂，具有优异的化学选择性、区域选择性和立体选择性。在理解生物合成途径中催化天然产物生物合成的酶的催化机理的基础上，拓展酶催化在有机合成中的套用，丰富有机合成方法学的研究。发表论文主要代表性论文： 1. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “A Free-Standing Condensation Enzyme Catalyzing Ester Bond Formation in C-1027 Biosynthesis”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2009,106, 4183-4188. 2. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “Characterization of the Two-Component, FAD-Dependent Monooxygenase SgcC that Requires Carrier Protein-Tethered Substrates for the Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027”. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6616-6623. 3. Lin SJ, Van Lanen SG and Shen B*, “Regiospecific Chlorination of (S)-?-Tyrosyl-S-Carrier Protein Catalyzed by SgcC3 in the Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027”. J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 12432-8. 4. Van Lanen SG, Lin SJ and Shen B*, “The Biosynthesis of the Enediyne Antitumor Antibiotic C-1027 Involves a New Branching Point in Chori *** ate Metaboli *** ” Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008, 105, 494-499.( Featured in C & E News, January 14, 2008, p36) 5. 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