美发现研发新抗生素的新方法

美发现研发新抗生素的新方法

据中国医药报讯 在研究自然界用于合成天然物质的一类酶时，来自美国威斯康星－麦迪逊大学的一个研究组发现了一种可用来制造出新的抗生素药物前体的方法。

在9月1日出版的《科学》杂志上，该大学Jon S.Thorson教授的研究论文报告了其所领导的研究小组发现的，一个可以产生有潜力解决顽固的抗生素耐药性感染的新物质的方法。这项研究为天然产物药物的研究与合成提供了新的思路。

自然界中，植物和其他生物如细菌能够产生出许多可治疗人类疾病的化合物。其中一些天然产物是战胜癌症和顽固感染的重要药物来源。这些产物的其中一些关键化学组分是天然糖——它常常决定着化合物生物活性。多年来，研究人员通过修饰这些天然糖结构从而开发出具有不同抗病特性的化合物。但是在大多数情况下，研究人员要改造糖分子、使其成为具有医用价值的物质并不容易。现在，Thorson和他的华人同事张常胜等人发明了一种新方法，该方法能使人类更容易地从糖中产生各种具有特定生物活性天然药物。目前，研究人员已经通过这种方法合成70多个Calicheamicin变异体。Calicheamicin是一种抗肿瘤药物，是万古霉素的新型类似物。

此前，研究人员发现一类叫做糖基转移酶的关键酶可能具有从大量的糖获得糖基的能力。Thorson还通过利用一种叫做“糖类随机化”（Glycorandomization）的技术增加了这种糖基转移酶的催化弹性。但是，这种方法常常需要另外合成外源的糖赠体（产生糖基的化合物分子）。

在这项研究中，研究组发现这种酶能够以一种非常灵活的方式来修饰天然产物，即这种酶的催化能力能够被逆转，使它能通过一步反应将一个天然产物上的糖基转移到另外的分子上。研究人员可以利用这种酶来获得天然分子上的糖基。这种方法使合成外源糖赠体变得不必要了。

这个新发现还能用于研发天然药物以外的领域，因为这类的糖转移酶在生物学中还起到其他许多功能。这个新发现意味着现在已经有可能改变，人类目前最常使用的一些化合物的分子特征，从而创造出成千上万个能用于筛选有治病潜力分子的新化合物。此外，产生这些新化合物所需的技术非常简单，并且有继续改进的潜力——这使它对医药工业更具吸引力。

刊登在8月的《新英格兰医学》杂志上的一项研究发现，医院急救室中导致患者产生皮肤和软组织感染的细菌群有59％对目前使用的抗生素产生耐药性。这使得人们对新药出现的需求很迫切——需要不断有新抗生素作为备用药品来抵抗对现有药物产生抗性的细菌。研究人员发现的这种新合成方法可能会在人类抵抗抗菌药物产生耐药性的战役中起到重要作用。

海洋细菌为开发新抗生素带来希望

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由德国耶拿大学牵头的国际团队在实验室成功培养了数十种迄今为止被忽视的海洋细菌，初步的生物信息学分析和细胞生物学观察表明，可能产生新的抗生素。相关研究已发表在《自然·微生物学》杂志上。
临床上所有的抗生素中，约四分之三是由天然细菌产生。当今可用的抗生素正在失去作用，越来越多的病原体对其产生抗药性，迫切需要研发新的抗生素。但是，目前只有不到1%的已知细菌可用于药物候选，其余99%被认为是未经探索的。
产生抗生素的能力不均匀地分布在细菌之间。耶拿大学微生物学家克里斯蒂安·乔格勒说，首先，它可以在生活方式复杂、细胞生物学和基因组庞大的微生物中发现。这类生物体会产生抗生素化合物，并将其用于营养和生境中以对抗其他细菌。
有针对性地培养潜在的可产生抗生素的细菌正是乔格勒教授及其团队所做的。他们通过潜水员和潜水机器人，在海中10个地点搜索了所谓的浮游菌。乔格勒说：“我们知道，浮游菌与其他微生物一起生活在群落中，并与它们竞争栖息地和养分。”从地中海、北海、波罗的海、黑海、大西洋、太平洋和北冰洋的样本中，他们找到了79种新的浮游生物，共同构成了31个新属和65个新物种。
为了表征新获得的纯培养物，研究人员使用了生物信息学和显微镜方法。参与研究的韦根博士说，生物信息学分析是全面的，是微生物生活方式复杂性的量度，因此是抗生素产生的另一个指标。这些分析的结果表明，新发现的海洋浮游生物具有异常复杂的生活方式，并具有产生新抗生素的潜力。
一些生物信息学分析已经由研究人员通过实验证实。例如，他们研究了分离的浮游菌的细胞生物学。乔格勒教授说：“它们的分裂与所有关键病原菌完全不同。”这项工作还显示了细菌细胞分裂的新机制。然而最重要的是，这项研究表明，即使是所谓的“不可培养的”细菌也可以在纯培养物中获得并鉴定。
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人们通过研究发现有些抗生素通过阻断细菌细胞内蛋白质的合成

解析： (1)甲试管中DNA为模板，核糖核苷酸为原料，生成物必然是RNA，说明模拟的是转录过程。乙试管中有mRNA，原料为氨基酸，说明模拟的是翻译过程。(2)翻译过程需要mRNA、氨基酸、酶、ATP还需要运载工具tRNA，场所是核糖体。(3)要探究这种抗生素能否阻断细菌DNA和人体DNA的转录过程，需要设置对照实验，实验变量为抗生素的有无，而观察指标为是否有RNA生成。因要探究抗生素对人体DNA和细菌DNA转录的影响，故需有两组对照。 答案： (1)转录 翻译 (2)tRNA 核糖体 (3)第二步：向A试管滴加适量一定浓度的抗生素水溶液，B试管中滴加等量的蒸馏水，同时A、B试管中加入等量相同的细菌DNA；向C试管滴加适量一定浓度的抗生素水溶液，D组滴加等量的蒸馏水，同时C、D试管中加入等量相同的人体DNA 第三步：把A、B、C、D 4支试管在相同且适宜的条件下培养一段时间后，检测4支试管中有无RNA的生成 (4)4 A试管中无RNA生成，B试管中有RNA生成，C、D试管中均有RNA生成

细菌抗药性成隐忧　中研院研发新型抗生素

细菌抗药性成隐忧　中研院研发新型抗生素

这几年，因人类长期不当地使用抗生素，加上地球暖化与全球化，使得细菌产生抗药性的状况日趋严重，在缺乏有效治疗的情况下，抗药性细菌俨然对人类健康形成重大的威胁。因此，研发新型的抗生素以对付抗药性细菌，是人类目前亟需努力的方向。

转糖酶其特性适合作抗细菌标的

中央研究院表示，天然物一向是抑菌剂的重要来源之一。在目前使用的抗生素中，有些抗生素的作用是为阻止细菌的细胞壁合成；虽然「转胜肽酶」的抗生素在过去已有显著的进展，但目前可以抑制「转糖酶」的化学分子却是少之又少，且都尚未能发展成可供人类使用的抗生素。因「转糖酶」具容易与小分子接触的特性，同时也是细菌合成细胞壁时不可或缺的要素，非常适合作为对抗细菌的标的。

对抗细菌有解　 4 天然物分子可有效抑制抗药性

为了寻找新的细菌转糖酶抑制分子，中央研究院吴韦伸博士生研发出采用亲和性分离的新型高效能筛选平台，透过这项技术，可以快速且高效率地分离并纯化出细菌转糖酶的抑制分子。经结构鉴定后，筛选出4种天然物分子，可有效抑制细菌转糖酶，未来可望进一步打造为新型的抗生素。此研究更于近日发表于《美国化学学会期刊》（Journal of the American Chemical Society）。

发展更有效抗生素　抗菌成功指日可待

研究团队表示，4种天然物分子不仅能够抑制细菌转糖酶，更具有广泛的抑菌效果，尤其是可以成功抑制抗药性葡萄球菌与抗药性肠球菌的生长；除此之外，其中一种分子更对大部分的革兰氏阴性菌均能有效地抑制其生长。目前也已与其他实验室合作，测试相关分子对不同临床抗药性菌株的效果，并计画以这些分子与细菌转糖酶结合的结构，发展更有效的抗生素。

加入【】，天天关注您健康！LINE＠ ID：@ 订阅【健康爱乐活】影音频道，阅读健康知识更轻松 ： /supply/article/37012 关键字：吴韦伸, 抗药性, 细菌, 转糖酶, 中央研究院, 天然物分子

道高一尺，魔高一丈：（七）抗生素的黄金时代消逝的太快

青霉素对大部分细菌的作用还是很明显的，但对很少一些细菌的疗效还是不明显，比如分枝杆菌。

瓦克斯曼摒弃了靠碰运气发现抗生素的投机取巧的方法，开始从土壤中筛选成千上万种微生物，进行有目的地寻找抗生素。1942年他给抗生素下了一个定义。1944年，他终于发现了一种灰色的链霉菌产生的一种新抗生素——链霉素。它成为了青霉素的一种理想补充品，它可以覆盖青霉素覆盖不到的菌种，比如结核菌，它对结核的疗效就非常显著，并成功改变了结核的预后，同时也彻底终结，只有卧床静养和支持治疗的结核治疗时代。因为这一重要的贡献，他获得了1952年诺贝尔医学奖。

瓦克斯曼的成功让人们看到了开发抗生素的新领域，于是大规模筛选抗生素的时代到来了。全世界火爆的热情，让人类的抗生素种类越来越丰富。人们相继发现金霉素（1947）、氯霉素（1948）、土霉素（1950）、制霉菌素（1950）、红霉素（1952）、卡那霉素（1958）。也就是在卡那霉素被发现的同年，席汉开辟了人工半合成青霉素之路，1961年亚伯拉罕又从头孢霉菌的代谢产物中发现了“头孢菌素C，后来人们慢慢发现通过改造这种化合物的结构，可以产生更加平稳的药效和更小的副作用，于是在接下来的几十年里二代三代四代头孢被相继开发应用。

人们发现了青霉素和链霉素之后，本以为可以对细菌完成一次彻底的摧毁式反击，可是没想到人们的春秋大梦做的似乎还太早了一点。

青霉素是1943年大规模应用的，但是到了1945年就出现了耐药性。慢慢的人们找到了青霉素的耐药菌株，一研究发现这些细菌聪明的进化出一种可以将青霉素分解的酶，于是我们又在1959年发明出了一种耐青霉素酶的新型青霉素，叫做甲氧西林。可两年后的1961年，细菌们又产生了一个新的品种，叫做耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）。无奈之下我们又在1972年发明了万古霉素，用以对抗这种耐药性。可是到了1988年，也就是16年后又出现了耐万古霉素的金黄色葡萄球菌了。而在1985年发明的亚胺培南，也在13年后的1998年遇到耐药性。人类最新的在2003年应用的达托霉素，也在一年后遇到了耐药性。很多抗生素的耐药细菌不断的被发现，但是有一种叫做多粘菌素的抗生素的耐药细菌好像没被发现过，于是人们把这种抗生素称为“人类抗生素的最后一道防线”。可是还没等我们庆幸，2015年11月18日《柳叶刀》杂志上发表了一篇文章，文章称中外调查者在我国的牲畜和人身上发现了能对抗多粘菌素的超级细菌基因MCR-1，这也就意味着人类抗生素的最后一道防线已经被突破。

这是从质的属性上分析细菌对抗生素种类的耐药突破。我们再看看它在数量上的突破。我们以我国的耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）为例，1961年首次发现了它的耐药性；到了20世纪80年代初，耐药性上升到了5%，到了1985年耐药率上升到了25%，到1996年，耐药性上升为72%。这20年间虽然通过各种手段联合控制，使其耐药率的数字没有太多的升高，但是越来越难治疗的结果却是不容争辩的事实。我们再以青霉素的有效率来说说，20世纪50年代，青霉素对葡萄球菌的感染治愈率几乎是100%，但到了80年代，治愈率下降到了10%。我们再看看链霉素，20世纪40年代，每天用4万单位就可以轻松搞定病菌，到了90年代，每天用2400万单位也还有点力不从心呢！

其实对于细菌这种超级能繁殖的生物来说，只要取得了质上的突破，量上的突破仅仅是时间的问题。当年青霉素对葡萄球菌感染100%治愈率的神话，现在只剩不到1%了。人类辛辛苦苦锻造的这把抗生素利剑，现在是越来越钝，似乎就快要失去作用。

我们和微生物的这场战争还怎么打？

也许你会觉得我太悲观，你会说我们还有好多疗效不错的抗生素可用，即使不能用了，我们还可以开发新的抗生素呀？

其实稍微留心我上面说的时间数据的朋友会很快发现，一种药物从开发到最后上市至少需要十年的时间，而细菌产生耐药性也就是在这种药物大规模应用后的一两年，虽然这时的耐药比例还比较低，但这至少可以证明细菌的适应能力非常强，它们可以在这么短的时间内就进化出耐药的特性，那么经过一段时间，这种耐药性会在细菌中广泛传播，最后产生一种大范围的耐药似乎只是一个时间问题。我们在后面紧紧追赶，恐怕是总会追不上的。我们是“道高一尺”，人家是“魔高一丈”，我们总比人家短一截，那是我们永远都无法追回的差距。

人类与细菌的这种竞争其实更像是一种恶性的军备竞赛。我们用我们的聪明才智从大自然的万千植物动物中发现新的抗生素然后将其应用到对付细菌的这场大战里，而细菌却并不把这当做是一场人类对它们种群的大屠杀，它们就这样乐呵呵地坐享其成，享受着人类对它们的每一次筛选。我们每研制出一种新的药物，细菌的功力也会增加一大截，而且这种速度远比人类寻找新药的速度快得多。最后的结果也只能是令我们甘败下风。

对于自然的这种敬畏让我们不得不佩服细菌种群的伟大。

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