肺癌依托药物基因组学的个体化治疗

肺癌依托药物基因组学的个体化治疗

9月14日～18日，第七届亚洲临床肿瘤学大会暨第九届全国临床肿瘤学大会在北京隆重召开，3000多名国内外临床肿瘤学专家、学者参加了此次大会。

本次大会由亚洲临床肿瘤学会（ACOS）、中国抗癌协会临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）、卫生部全国肿瘤防治研究办公室和中国医学科学院肿瘤医院联合主办，大会的主题是“让个体化靶向治疗更好地服务于亚洲患者”。与会者就癌症防治的趋势、从基础到临床的转换性研究、个体化靶向治疗、多学科综合治疗和亚洲国家临床肿瘤学进展等专题，进行了学术交流。

在临床上，即使同为非小细胞肺癌，甚至是同一种细胞类型的肺癌，采用同样的治疗方案却会产生截然不同的治疗结果和毒副反应。这是什么原因呢？上海市胸科医院韩宝惠教授在会议中，通过解读药物基因组学原理，向与会者提供了这一问题的答案。他认为，对患者采取基于药物基因组学的个体化治疗，将是肺癌治疗的理想之路。

韩宝惠教授首先指出，在治疗“同一种或同一群”肿瘤患者时，在其病理组织学相同的情况下，其生物学特性（单核苷酸多态性，SPN）仍存在差异。他说，遗传多态性在个体间是存在显著差别的，而起源于上个世纪90年代末的药物基因组学，正是基于药物反应的遗传多态性而被提出来的。

药物遗传多态性表现为药物代谢酶的多态性、药物受体的多态性和药物靶标的多态性等。这些多态性的存在，可能导致许多药物在治疗中出现药效和不良反应的个体差异。药物基因组学从基因水平来揭示这些差异的遗传特征，鉴别基因序列中的差异，研究药效的差异，并以药物效应及安全性为目标，研究各种基因突变与药效及安全性之间的关系。

药物基因组学研究不同于一般的基因学研究。韩宝惠教授说，药物基因组学不以发现新的基因和探明疾病的发生机制、预见发病风险及诊断疾病为目的，而是从已知基因对药物效应的影响，来确定药物作用的靶点，研究从表型到基因型药物反应的个体多样性。药物基因组学通过对与药物起效、活化、排泄等过程相关的候选基因进行研究，来鉴定基因序列的变异，评估它们在药物作用中的意义，以统计学来分析基因突变与药效的关系，将基因的多态性与药物效应的个体多样性紧密地联系在一起，并使其对个体化治疗具有更强的针对性和应用价值。

韩宝惠教授指出，近年来，有越来越多的晚期肺癌患者经过多学科综合治疗，获得了3年、5年的长期存活时间，但这些还远远不够。肿瘤学家及临床医师面对的，仍是全部肺癌患者的5年生存率不足15%这一严峻的现实。循证医学、靶向治疗的进展，可能对进一步提高肺癌患者的5年生存率有帮助，但如果要进一步提高肺癌患者的长期生存率，“发现治疗靶点，选择治疗获益患者”，就成为其中的关键。其实，这就是当今肺癌治疗中的热点问题——个体化治疗。个体化治疗是建立在循证医学基础上，以药物基因组学研究为依托的一门新兴学科。而肺癌个体化治疗的最大目标和任务，就是要通过各种有效方法（如DNA阵列技术、高通量筛选系统及生物信息学等），获得肺癌治疗获益人群的准确信息，以指导临床治疗。同时，根据治疗的反应、评估和检测，不断修正治疗方案，以获取最佳治疗效果，这就是当今肺癌治疗的理想之路。

韩宝惠教授以肺癌术后辅助化疗为例，对其中存在的问题和药物基因组学的作用进行了深入阐述。他说，经过40多年的临床研究，循证医学最终为肺癌术后辅助化疗提供了支持证据。但是，这样的支持证据仍然是极有限的。因此，目前的肺癌术后辅助化疗仍存在较大的盲目性。例如，一项历经10年、有12个中心参与、共纳入7334例非小细胞肺癌患者的国际大型研究的结果显示，非小细胞肺癌术后辅助化疗有助于提高患者的长期生存率。在术后化疗的5年无病生存率方面，辅助化疗组较对照组提高了3%～15%。该研究所采用的术后辅助治疗方案基本上以铂类药物为主。然而，这项研究是在缺乏药物基因组学研究的情况下进行的，因此人们不禁要问：难道只能有3％～15%患者能够从术后辅助化疗中获益？在这7334例肺癌患者中，对铂类药物耐药者有多少？

目前，非小细胞肺癌化疗的疗效仅为20%～40%，有超过半数接受化疗的该病患者是对铂类药物耐药或对铂类药物治疗不敏感者。这就意味着肺癌术后起码存在两类人群：一类人群是对铂类药物化疗敏感者；另一类人群是对铂类药物化疗不敏感或耐药者。然而，目前肺癌术后辅助化疗所采用的方案却均为同一种方案。那么，是否能根据患者的耐药情况，对每一位患者“量体裁衣”，即根据其肿瘤生物学特征和药物基因组学改变对其进行有针对性的个体化治疗？

韩宝惠教授指出，近年来的研究表明，细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及其它相关基因的表达异常，与肺癌耐药的产生存在密切联系。随着肿瘤耐药机制研究的不断深入，目前人们认为，耐药是多种基因参与及多种机制共同作用的结果，即不同药物的耐药可能由相同的耐药机制引起，而同一种药物的耐药可由几种耐药机制介导。因此，应用药物基因组学的基本原理和方法，制订出最适合于患者疾病特性的治疗方案是提高治疗效果的关键。

韩宝惠教授还介绍了近年来肺癌个体化治疗的研究热点，如DNA修复异常与耐药、核苷酸还原酶的异常表达与耐药等。他认为，这些研究使人们有理由相信，在不远的将来，能指导临床实践而又实用的“个体化”化疗或靶向治疗基因/蛋白芯片检测盒将进入实用阶段。到那时，肿瘤学家和临床医师就能够依据“个体化”检测盒，来筛选化疗或靶向治疗的获益人群，对患者进行优化治疗和治疗后评估、检测，最大限度地避免无效治疗，从而最大限度地提高肺癌患者的长期生存率，使晚期肺癌治疗转变为“慢性病”治疗成为可能。

hgp的实施对人类健康有何意义

人类基因组计划（human genome project，hgp）对人类的重要意义

1、hgp对人类疾病基因研究的贡献
人类疾病相关的基因是人类基因组中结构和功能完整性至关重要的信息。对于单基因病，采用“定位克隆”和“定位候选克隆”的全新思路，导致了亨廷顿舞蹈病、遗传性结肠癌和乳腺癌等一大批单基因遗传病致病基因的发现，为这些疾病的基因诊断和基因治疗奠定了基础。对于心血管疾病、肿瘤、糖尿病、神经精神类疾病（老年性痴呆、精神分裂症）、自身免疫性疾病等多基因疾病是目前疾病基因研究的重点。 健康相关研究是hgp的重要组成部分，1997年相继提出：“肿瘤基因组解剖计划”“环境基因组学计划”。

2、hgp对医学的贡献
基因诊断、基因治疗和基于基因组知识的治疗、基于基因组信息的疾病预防、疾病易感基因的识别、风险人群生活方式、环境因子的干预。

3、hgp对生物技术的贡献
（1）基因工程药物：分泌蛋白（多肽激素，生长因子，趋化因子，凝血和抗凝血因子等）及其受体。
（2）诊断和研究试剂产业：基因和抗体试剂盒、诊断和研究用生物芯片、疾病和筛药模型。
（3）对细胞、胚胎、组织工程的推动：胚胎和成年期干细胞、克隆技术、器官再造。

4、hgp对制药工业的贡献
筛选药物的靶点：与组合化学和天然化合物分离技术结合，建立高通量的受体、酶结合试验以知识为基础的药物设计：基因蛋白产物的高级结构分析、预测、模拟—药物作用“口袋”。
个体化的药物治疗：药物基因组学。

5、hgp对社会经济的重要影响
生物产业与信息产业是一个国家的两大经济支柱；发现新功能基因的社会和经济效益；转基因食品；转基因药物（如减肥药，增高药）

6、hgp对生物进化研究的影响
生物的进化史，都刻写在各基因组的“天书”上；草履虫是人的亲戚——13亿年；人是由300～400万年前的一种猴子进化来的；人类第一次“走出非洲”——200万年的古猿；人类的“夏娃”来自于非洲，距今20万年——第二次“走出非洲”？

7、hgp带来的负面作用
侏罗纪公园不只是科幻故事；种族选择性灭绝性生物武器；基因专利战；基因资源的掠夺战；基因与个人隐私。

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