癌症的靶向基因——病毒治疗研究进展

癌症的靶向基因——病毒治疗研究进展

恶性肿瘤严重危害人类的生命健康，当传统的治疗方法如手术、化疗、放疗等，对很多中晚期肿瘤患者束手无策时，生物治疗就成为必需的手段。基因治疗即其中之一，它是将基因通过载体转入患者体内，从而达到治疗和预防疾病的目的。

虽然肿瘤的基因治疗在整个基因治疗的临床方案中占63％以上，但迄今为止在临床上仍无重大突破。这是由于基因治疗缺乏靶向性，基因的转染率和表达量都很低。同样用病毒治疗恶性肿瘤也成为研究的热点，如腺病毒ONYX-015、CV706，虽然也取得了某些进展，也没有重大突破，其原因是病毒治疗虽有靶向性，转染率也不低，但杀伤率较小。为此，我们提出癌症的靶向基因－病毒治疗策略，即以溶瘤病毒作为基因的表达载体（所谓溶瘤病毒即病毒只特异性地在肿瘤中复制而在正常细胞中不复制），将溶瘤病毒治疗与基因治疗各自的优势相结合。其疗效既比单用基因治疗好，也比单用病毒治疗好，是今后基因治疗与病毒治疗的新趋势。目前，围绕此策略开展的一系列研究工作，正在不断深入之中。

癌症的靶向基因－病毒治疗

这一策略的基本方法是：将肿瘤特异性增殖病毒（溶瘤病毒）作为载体，在其中插入抗癌基因。我们使用的是经过改造的腺病毒载体，它可特异性地导向肿瘤，本身就有一点治疗作用，而且可特异性地在肿瘤中复制数百至数千倍，使所携带的基因也能特异性地在肿瘤中增殖数百至数千倍。

肿瘤的靶向基因―病毒治疗，要求病毒载体本身能特异地在肿瘤细胞内复制，从而靶向地杀死肿瘤细胞。我们的ZD55（将腺病毒E1B区删除55Kda基因而成）及Ad.TERT（用人的端粒酶的逆转录酶hTERT启动子取代腺病毒E1A基因自身的启动子构建而成）系统即如此，如在其中再加入各种抗癌基因，就构建成ZD55-基因及Ad.TERT-基因。ZD55-基因及Ad.TERT-基因在正常细胞中比在肿瘤细胞中的复制能力显著升高，而在正常细胞，如MRC5、WI-38t等，则复制能力下降很多。肿瘤的基因―病毒治疗另一优点是其所携带的外源基因的表达量能随病毒的复制和增殖而大大提高。实验结果显示，我们构建的ZD55-IL-24抗癌能力比美国已进入临床Ⅱ期的基因治疗产品Ad-IL-24要高100多倍。

在ZD55及Ad.TERT系统中可加入很多抗癌基因。肿瘤抑制基因有p53、Rb、HCCS1(肝癌)、LFIRE(肝癌)、PinX1(肝癌)、LKB1(肺癌)、TSCL1(肺癌)、Cyld、PTEN(多种癌症)、RASSFIA(肺癌、肝癌)、MnSOD等；细胞凋亡诱导基因有IL-24、TRAIL、Smac、Caspase3等；免疫调节因子有GM-CSF、IL-2、IL-12、CD40L、MIP-3a、IP-10、IL-24等；血管生成抑制因子有K5、PEDF、SFLK1、sFlt-1、VEGI、endostatin、Angeostatin、IL-24等；自杀基因有tk、cd等；抗过氧自由基离子的基因有MnSOD；针对不同凋亡抑制蛋白(IAP)的有X-IAP、C-IAP1、CIAP2、Survivin and Bruce等不同的RNAi。

癌症的靶向双基因-病毒治疗

采用上述靶向基因―病毒治疗策略，虽然在个别情况下也能观察到移植肿瘤被全部消灭的情况，但还不能将所有治疗小鼠的移植肿瘤全部消灭。为此，我们又提出双基因―病毒治疗策略，即在靶向载体ZD55或Ad.TERT上分别插入两个基因后，两个基因可能具有协同效应或互补作用，这样可加强其抗癌功能。过去也有人用双基因进行癌症治疗，但未能全部消除实验动物的肿瘤，这是因为过去未用癌症靶向载体之故，也未选择好两个有协同效应或互补作用的适当基因。

我们使用了ZD55-Trail与Ad-K5相结合，把SW620诱导的nude鼠移植肠癌全部消灭。这是因为Trail能诱导SW620的凋亡，而K5能抑制肿瘤新生血管的生成，两个基因从两个不同方面互补攻击肿瘤，故能把所有小鼠长到了100立方毫米的移植肿瘤全部消灭。我们也选用了ZD55-Trail与ZD55-Smac相结合，结果治疗组中所有小鼠皮下由Bel7404诱导的移植肝癌全部被杀灭。肝癌（HCC）对Trail不敏感，因为肝癌中含有较高抑制凋亡的蛋白质（IAP），故Trail较难启动肝癌细胞的凋亡。而Smac能消除IAP的作用，故Smac能使Trail对肝癌产生较好的凋亡作用；而Trail作用后又能诱导Smac的产生，故两者有协同效应，共同杀伤肿瘤，甚至把肿瘤全部消灭。

我们现在已将ZD55-IL-24及ZD55-Trail进行生产性开发，两者联合应用可消灭nude鼠身上的很多移植性肿瘤。我们还可能要开发ZD55-MnSOD或ZD55-K5。

癌症的个性化治疗

癌症个性化治疗的基础是癌症的双特异性靶向调控病毒－双基因治疗。一个好的肿瘤靶向载体系统，应具有靶向遍布患者全身肿瘤细胞的能力，同时对正常细胞又没有毒性。细胞和动物实验表明，ZD55及Ad.TERT载体有很好的肿瘤靶向性，对正常细胞及实验动物的毒性很小，但肿瘤特异性双靶向调控病毒载体还要更好一些，更安全有效。

在此思路的基础上，最后我们完成了癌症的个性化治疗策略，即不同的癌症采用不同癌症的双特异性靶向调控病毒―双基因治疗策略。它有三个特点：一是构建双特异性靶向调控的病毒载体，如用hTERT控制腺病毒的E1A，用AFP控制腺病毒的E1B，则构成Ad-hTERT-E1A-AFP-E1B，简称Ad-hTERT-AFP载体；二是利用特异性启动子，启动特异性抑癌基因的表达，如肝癌，我们用AFP（肝癌特异启动子）启动肝癌特异性抑制基因HCCS1（或LFIRE）的表达，如在Ad-hTERT-AFP载体上，加入肝癌特异性抑癌基因HCCS1（或LFIRE），则构成Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE），它只在nudemice中将移植性肝癌基本上全部消灭，而不会或很少进入或伤害正常肝细胞及肝硬化细胞；三是利用我们上述双基因有互补性或协同效应的概念，即在上述Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）还不能杀灭全部肝癌瘤块时，另用抗癌能力很强的基因IL-24或Trail，构建成Ad-hTERT-AFP-IL-24（Trail），后者与Ad-hTERT-AFP-HCCS1（或LFIRE）联合使用，就能完全消灭肝癌肿块。同样原理，将肠癌特异性抑制基因ST13与CEA启动子相结合，再联合IL-24或Trail，也可将移植性肠癌全部消灭。由此推断，利用此策略可消灭移植性前列腺癌、肺癌……有可能消灭大部分移植性癌症，将来可能设计出针对很多人的癌症个性化治疗产品。目前，我们正在申请专利，并将加快进行研究。

刘新垣院士简介

刘新垣，男，分子生物学家。1927年11月生于湖南省衡东县，1952年南开大学化学系毕业后，分配在河北医学院工作，1957年至2000年在中科院上海生化所，2000年至今工作于合并的中科院生化与细胞所，2004年担任浙江理工大学生科院新元医学与生物技术研究所所长以及浙江省基因治疗研究中心主任。共发表论文340多篇，编有《刘新垣论文集》10册。共获各种奖励40多项，除1991年获国家突出贡献奖、2000年获香港何梁何利奖以外，其他大多数为科技成就奖。1991年当选中国科学院院士，1992年当选乌克兰科学院外籍院士，2001年当选第三世界科学院院士。

癌症的靶向基因-病毒治疗研究是他目前的主要工作，也是他提出的癌症治疗新策略。

Hepatology：发现治疗儿童肝癌的潜在基因靶点

Annals of Oncology：ADT可保护男性免受新冠病毒感染美国科学家有望开发出治疗癌症的新型靶向性疗法Cancer Res：科学家鉴别出潜在的新型抗癌靶点日本脑炎流行季　医吁：加强防蚊、携带幼儿接种疫苗 近日，来自美国马萨诸塞大学医学院的科学家们辨识出了肝母细胞癌(hepatoblastoma, HB)的潜在新型治疗性靶点－YAP1，该研究已于日前刊登于国际期刊《Hepatology》上。肝母细胞癌是一种罕见的儿童肝癌，目前并没有有效的治疗方法。该研究分析了YAP1在肿瘤生存过程中扮演的关键角色。

儿童患者接受化疗，副作用严重

研究员Jordan Smith表示，在此研究中，研究人员首次阐明了靶向YAP1的疗法在治疗儿童肝母细胞癌中的潜在效力，同时也指出，癌细胞的命运有机会被逆转，或许这样可以开启一扇新型的治疗之门。每年在美国大约有100名儿童确诊为肝母细胞癌，对于患有恶性疾病的儿童而言，其生存率较低，仅有27%。对于这些儿童患者，研究人员束手无策，在60-80%的患者中，直到肿瘤发展到无法用手术切除之前，肝癌几乎是没有任何症状的。

儿童肝脏恶性肿瘤约占台湾儿童的2-3%，其中肝母细胞癌约占了五分之四。尽管外科手术和化学疗法取得了进展，但主要的小儿肝肿瘤IV期肝母细胞瘤(HB)的五年生存率仍为27％，80％的儿童肝母细胞癌中发生YAP1和β-Catenin共激活。

对抗癌症通常会采用化疗的手段，但化疗容易让儿童患者产生严重的副作用，像是听力丧失或学习障碍等，且儿童患者后期或许还需进行心脏或肾脏移植。在此研究中，研究咱元寻找了一种新方法来靶向作用关键基因，该基因能控制肝母细胞癌中肿瘤的生存和生长，且此方式在成人癌症治疗中有显著效果。若其能在儿童体内也能有效发挥作用，或许就能让儿童患者免于接受化学治疗的需求。

关闭YAP1基因能促进肿瘤细胞凋亡，甚至挽救肝脏损伤

研究人员透过肝母细胞癌小鼠模型实验发现，关闭YAP1基因能让90%以上的肿瘤萎缩，并能使小鼠的生存时间延长至230多天。研究发现关闭YAP1的表达不仅促进肿瘤细胞的凋亡，还能促进肿瘤细胞亚群的分化，甚至能够挽救小鼠的肝脏损伤。

关闭YAP1基因的表达且不使致癌的β-Catenin沉默，能让肝母细胞瘤明显消退。研究结果提供了首个体内数据来支持YAP1作为HB的治疗标靶。单独关闭YAP1基因足以促进肝母细胞瘤的长期消退、部分肿瘤细胞的凋亡并调节转录因子的作用，进而逆转残余肿瘤细胞的命运去模仿功能性的肝细胞。

下一步研究人员将会开发一种针对肝脏的靶向作用的治疗方法，并随时追踪肝母细胞瘤。研究作者之一Smith表示：「未来我们会继续深入研究，来开发更多诸如肝母细胞瘤等儿童癌症的新疗法！」

基因工程靶向细胞疗法的应用现状

基因工程靶向细胞疗法是生物治疗中的重要组成部分，是主要的免疫学治疗方法。运用靶向细胞治疗尖锐湿疣、生殖器疱疹，能有效的清除尖锐湿疣在皮肤黏膜组织中的HPV病毒和生殖器疱疹在血液和细胞中得HSV病毒。这种治疗方法具有高度的特异性，即针对患者自身所感染病毒的类型及个体HPV、HSV基因分析，实现了个体化治疗、靶向清除而不损伤正常细胞。

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