马来酸罗格列酮对长期血糖控制更有效

马来酸罗格列酮对长期血糖控制更有效

全球知名制药企业葛兰素史克公司日前宣布，由该公司资助的一项全球范围内的糖尿病治疗结果进展研究(简称ADOPT)表明，马来酸罗格列酮与最常用的两类治疗2型糖尿病的药物二甲双胍及磺脲类药物格列本脲相比，单药治疗失败率分别降低了32%及63%。ADOPT研究证明了马来酸罗格列酮在长期血糖控制方面相对二甲双胍和格列本脲的优势，有望成为治疗2型糖尿病的首选。

ADOPT是近年来在糖尿病领域最为重要、最为权威的研究之一。此项研究对4351名2型糖尿病患者进行了长达4~6年的跟踪调查，以评估各种研究药物作为单药治疗对血糖控制、胰岛素抵抗和β细胞功能的长期效应。目前这项研究结果已在《新英格兰医学杂志》上刊登。

有研究表明，随着病程的延长，糖尿病患者体内的平均糖化血红蛋白（HbA1c）呈进行性升高，这是导致血糖逐渐升高的主要原因。糖化血红蛋白每下降1％，就会使糖尿病患者的死亡率下降21%、心肌梗死下降14%、糖尿病微血管病变下降37%。

ADOPT研究显示，采用目前常用的药物格列本脲治疗，保持患者平均糖化血红蛋白小于7％可达33个月，用二甲双胍治疗可达45个月，而马来酸罗格列酮则最长，可达60个月。从而证实马来酸罗格列酮较以上两个药物更有效地延缓了血糖控制的失效，更持久地控制了血糖。

调查表明，针对胰岛素抵抗及胰岛β细胞功能衰退进行治疗，是长期控制2型糖尿病的一个根本策略，但不幸的是这个策略之前经常被忽略。而ADOPT研究证实，马来酸罗格列酮可显著改善胰岛素的敏感性，降低β细胞功能的受损比率，是针对胰岛β细胞功能衰退进行治疗的重要手段。

北京大学人民医院纪立农教授指出，马来酸罗格列酮由于其在改善胰岛素的敏感性，降低β细胞功能的受损比率，长期控制血糖水平等方面的优秀表现及良好耐受性，相信将会在不久的将来代替传统药物，成为治疗2型糖尿病的首选。

中华医学会糖尿病学分会副主任委员杨文英说，对于2型糖尿病的预防，一是改善生活方式，即有效降低肥胖患者的体重，摄入总热量合理的进食，加强运动，国内有研究表明，改善生活方式可以将糖尿病的发病风险降低30％~50％；二是药物干预，有三大类的药物已经被证明在服药期间可明显减少糖尿病的发生，如二甲双胍能够有效降低糖尿病发病30％左右，马来酸罗格列酮可使糖尿病发病的风险下降高达62％。

罗格列酮片的药代动力学

据文献资料报道，在治疗剂量范围内，罗格列酮的血浆峰浓度（Cmax）与药-时曲线下面积(AUC)随剂量增加而成比例增加（见表1），消除半衰期为3～4小时，与剂量无关。 吸收：罗格列酮的绝对生物利用度为99%。血药浓度达峰时间(Tmax)为1小时。进食不改变本品的AUC值，但可引起Cmax下降约28%及Tmax延迟至1.75小时，此改变无明显临床意义，故罗格列酮在空腹或进餐时服用均可。分布：群体药代动力学分析表明，罗格列酮的平均口服分布容积(Vss/F)大约为17.6升（±30%）。约99.8%的罗格列酮与血浆蛋白（主要是白蛋白）结合。代谢：罗格列酮可被完全代谢，无原形药物从尿中排出，其主要代谢途径为N-脱甲基和羟化后与硫酸和葡萄糖醛酸结合。由于在循环中所有代谢产物的活性均明显弱于原形化合物，故对胰岛素增敏作用甚微。体外研究表明，罗格列酮主要经P450同功酶CYP2C8代谢，经CYP2C9代谢仅占很小部分。排泄：口服或静脉给予[14C]马来酸罗格列酮后，约64%从尿中排出，23%从粪便中排出。[14C]相关物质的血浆半衰期范围为103～158小时。2型糖尿病患者群体药代动力学共642名男性和405名女性2型糖尿病患者（年龄35～80岁）参加了3项大样本的临床试验，其群体药代动力学结果表明，马来酸罗格列酮药代动力学参数不受年龄、种族、吸烟或饮酒的影响，口服消除率及口服稳态分布容积均随体重增加而增加。若患者在50～150公斤范围内，其口服清除率和稳态分布容积的变化不大于1.7倍和2.3倍。此外，马来酸罗格列酮的口服清除率受体重和性别的影响，女性患者大约低15%。特殊人群年龄：群体药代动力学分析结果表明（716名受试者年龄小于65岁；331名受试者大于65岁），马来酸罗格列酮的药代动力学不受年龄的影响。性别：相同体重下，女性患者（405人）的平均口服清除率较男性患者（642人）低大约6%。马来酸罗格列酮单服或与二甲双胍合用均可有效控制男性和女性患者的血糖。马来酸罗格列酮与二甲双胍合用时的疗效不存在性别差异。单服马来酸罗格列酮，女性患者的疗效较男性显著，究其原因，在相同体重指数(BMI)下，女性患者的脂肪含量一般多于男性，由于分子靶点PPAR-γ在脂肪组织中表达，因而至少可部分解释本品在女性患者中疗效显著的原因。而肥胖患者则不存在此性别差异。由于糖尿病患者的治疗应个体化，故毋需根据性别进行剂量调整。肝损害患者：与健康受试者相比，伴中、重度肝脏疾患的2型糖尿病患者服用马来酸罗格列酮后，未结合药物的口服清除率明显降低，由此导致血中未结合药物的峰浓度(Cmax)和AUC0→inf分别增加了2和3倍，且消除半衰期亦延长2小时。若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。（详见注意事项章节）肾损害患者：对轻至重度肾功能损害或需血液透析的患者，马来酸罗格列酮的药代动力学参数与肾功正常者相比，无显著临床差异，故毋需进行剂量调整。因肾损害患者禁服二甲双胍，故对此类患者本品不可与二甲双胍合用。种族：对白种人、黑种人和其他种族人群的研究表明，马来酸罗格列酮的药代动力学参数不受种族的影响。儿童使用：目前尚无儿童使用本品的有效性及安全性资料。国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服8mg马来酸罗格列酮（史克必成公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。

马来酸罗格列酮片的注意事项

心衰及心功能不全患者的使用 ：本品与其它噻唑烷二酮类药物类似，单用或与其它抗糖尿病药物合用可引起液体潴留，有加重充血性心衰的危险。开始使用本品和用药剂量增加时，应严密监测患者心衰的症状和体征（包括体重迅速或过度增加；呼吸困难，和/或水肿）如果出现上述症状和体征，应根据现有治疗标准，按心衰给与控制。此外，应酌情考虑减量或停用本品。在胰岛素联合使用时，噻唑烷二酮类药物可同样的增加其他心血管不良事件的危险性。如果出现任何心脏功能恶化征象，应该停止本品的应用。充血性心力衰竭（(NYHA分级为I级和II级)的患者接受本品治疗发生心血管事件的危险增加。224位2型糖尿病，且NYHA分级I和II级（射血分数≤45％）的患者参加了为期52周、双盲、安慰剂对照的超声心动图试验，且患者仍接受原抗糖尿病和充血性心衰的治疗。一个独立委员会按照先前定义的标准（判定）对液体－相关事件（包括充血性心力衰竭）和因心血管原因住院进行了盲态评估。除外定义的不良事件，研究者也报告了其他心血管不良事件。尽管观察到射血分数较基线无治疗差异，在治疗52周与安慰剂比较，观察到本品治疗组有更多的心血管事件（参见下表2）。表2：NYHA分级I和2级充血性心力衰竭患者接受本品或安慰剂（附加原抗糖尿病和充血性心力衰竭治疗）的突发心血管不良事件 ： 不推荐有心衰症状的患者使用本品。NYHA分级为III级和IV级的患者禁用本品（参见【禁忌】）。尚无严重心衰患者(NYHA分级为III级和IV级的患者和急性心衰患者)参加的临床研究，故本品不推荐用于这类病人。在由2型糖尿病患者参加的三个26周的临床研究中，216人服用4 mg本品加胰岛素，322人服用8 mg本品加胰岛素，338人单用胰岛素。入选病人的糖尿病病史较长、多伴有其它疾病，如周围神经病变，视网膜病变、缺血性心脏病、血管疾患以及充血性心力衰竭。在这些试验中，本品与胰岛素合用组水肿、心力衰竭和其它心血管疾患的不良事件的发生率稍高于胰岛素单用组和安慰剂组。发生上述不良事件的患者多为老年、糖尿病病史长的患者。这些心血管不良事件在4 mg和8 mg剂量均可见。但是，上述资料并不能用以说明联合治疗时具有上述危险因素的病人均有发生心衰的危险。固定剂量试验中双盲治疗期间，本品与胰岛素合用治疗组中10例出现心力衰竭，其中3例既往无充血性心衰史或其它心脏疾患。在2型糖尿病伴有慢性肾衰患者的双盲临床研究中(112人服用4 mg或8 mg本品+胰岛素，108人使用胰岛素)，本品与胰岛素合用组与单用胰岛素组出现的心血管不良事件无差异。鉴于罗格列酮的作用机制，它仅在内源性胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病治疗。低血糖 本品与其它降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。骨折 在一项为期4-6年的新诊断2型糖尿病患者单药治疗血糖控制的临床试验中，单用本品女性患者骨折发生率(9.3%，每100病人年中2.7位患者)较单用二甲双胍（5.1%，每100病人年中1.5位患者)或单用格列苯脲(3.5%，每100病人年中1.3位患者)增高。单用本品女性患者骨折大多数报告发生在上肢、手和足。应考虑患者，特别是女性患者接受本品治疗的骨折风险，并注意按现行的诊疗常规评估和维持患者的骨健康。水肿 水肿患者应慎用本品。在健康志愿者参加的临床试验中，受试者服用本品8 毫克/日，一日一次，连续服用8周。结果表明，与安慰剂组相比，给药组平均血容量增加具有统计学意义。由于噻唑烷二酮类药物（包括本品）可引起液体潴留，故有加重或导致充血性心衰的危险。有心衰危险的患者慎用本品，并应严密监测患者的症状和体征(参见【注意事项】)。2型糖尿病患者参加的对照临床试验中，服用本品的患者有出现轻至中度水肿的报道，且可能与剂量相关。当本品与CYP 2C8抑制剂或诱导剂联合应用时，可能需要密切地监测血糖控制情况，并调整罗格列酮的应用剂量(参见【注意事项】、【药物相互作用】、【药代动力学】)。体重本品单用和与其它降糖药合用可出现体重增加，且具有剂量相关性(见表3)。体重增加的机制尚不清楚，但有可能为体液潴留和脂肪重新分布的共同作用的结果。本品上市后，罕见临床试验中所观察到的体重异常快速增加的报道。出现体重异常增加的患者应检测液体蓄积和容量相关的事件如过度水肿及充血性心衰。 血液学 本品单药治疗或与其它降糖药合用对照临床试验中，可见血红蛋白和红细胞压积下降(个别试验中的平均血红蛋白和血球压积的减少可分别小于或等于1.0 g/dL和3.3％）。此改变主要出现于服药的前3个月或发生于剂量增加后。服用本品患者可见轻度白细胞计数减少。上述改变可能与本品治疗后引起的血容量增加有关，也可能与用药剂量相关（详见【不良反应】实验室异常章节）。排卵 本品同其它噻唑烷二酮类药物一样，可使绝经前期和无排卵型伴胰岛素抵抗的妇女恢复排卵。女性患者如不注意避孕，则有妊娠的可能(见【药理毒理】章节)。因此，建议绝经前期女性患者应注意避孕。由于尚未进行与此相关的临床研究，因此其发生率尚未知。虽然在临床前研究中可见激素失调(见药理毒理)，但此发现的临床意义尚未知。如出现未预期的月经紊乱，则应评估继续使用本品是否有益。肝脏反应 噻唑烷二酮类的另一药物曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。在对照试验中，曲格列酮组ALT水平超过正常上限3倍的发生率较安慰剂组高。少数可逆性黄疸亦见报道。在共有4598例患者接受本品治疗的多项临床试验中，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或ALT水平升高发生。在对照试验中，ALT水平超过正常上限3倍的发生率分别为 ：马来酸罗格列酮组0.2％，安慰剂组0.2％，阳性对照组0.5％。服用马来酸罗格列酮患者的ALT升高均为可逆性，且与服用本品的因果关系尚不确定。本品上市后，有肝炎和肝酶升高大于3倍的报告。在这些报告的病例中，虽然因果关系并未确立，但极罕见有威胁或不威胁生命的肝功能衰竭的报告。罗格列酮在化学结构上与曲格列酮相关，曲格列酮在临床应用中与特异性肝脏毒性有关，且有肝功能衰竭、肝移植及死亡的罕见报告。现已退出美国市场。鉴于明确罗格列酮肝脏安全性的一些长期大规模的对照临床试验结果及上市后临床应用安全性资料正在收集中，故推荐服用本品的患者定期监测肝功。病人开始服用本品前应检测肝脏转氨酶，服药后定期复查肝酶。若2型糖尿病患者血清转氨酶升高（ALT]正常上限的2.5倍）时，则不应服用本品。所有患者在初次服用本品前应检测肝功，在有任何临床需要的情况下，需定期复查。对于本品治疗前或治疗中肝酶略高（ALT为正常上限的1-2.5倍）的患者，应分析其肝酶升高的原因。对肝酶轻度升高的患者，服用本品应慎重，适当缩短临床随访时间，增加肝酶检测频率，以确定肝酶升高是否缓解或加重。如果服用本品的患者ALT大于正常上限3倍时，则需尽快复查肝酶。若复查结果肝酶仍大于正常值3倍以上时，则应停止服用本品。尚无临床试验以评价服用曲格列酮出现肝脏异常、肝损伤或黄疸的患者再服用罗格列酮的安全性。对于服用曲格列酮后出现黄疸的患者不推荐服用本品。如果患者出现肝功异常征兆如 ：如不明原因的恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应检测肝酶。是否继续用本品治疗取决于临床及实验室数据结果评价。如出现黄疸，则需停药。实验室测定 ：应定期检测空腹血糖及HbA1c。建议患者在服用本品前检测肝功，服药后亦需定期检测肝功。黄斑水肿 ：上市后在一些服用本品或噻唑烷二酮类药物的2型糖尿病患者中，报告了黄斑水肿。一些患者主诉视物模糊和视力下降，但是一些患者是经常规眼科检查所诊断。在黄斑水肿诊断时，大多数患者伴有外周水肿。一些患者停服噻唑烷二酮类药物后，他们的黄斑水肿改善。按照美国糖尿病协会的标准治疗指南，糖尿病患者应该进行常规的眼科检查。另外，如果糖尿病患者出现视力障碍，应该立即去眼科就诊，不管患者的基础用药或其他体检发现（参见不良事件）。病人须知·饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动可提高胰岛素的敏感性，故其不仅是2型糖尿病的基本治疗，且可有效地保持药物疗效。·2型糖尿病患者应按要求控制饮食，并定期监测血糖和糖化血红蛋白。告知患者，需治疗2周后方可见血糖降低，2-3个月可观察到疗效。同时告知患者开始服用本品前需检测肝功，服药后应根据医生医嘱定期复查肝酶。在有任何临床需要的情况下，需按医嘱定期复查。患者若出现不明原因的症状，如恶心、呕吐、腹痛、乏力、厌食或尿色加深，应立即就诊。·在服用本品治疗期间如出现体重骤增、水肿、气短或其它心力衰竭的症状时，需及时咨询医生意见。·本品可于空腹或进餐时服用。·应对患者及其家属说明，本品与其它口服降糖药合用可能发生低血糖的危险性、低血糖症状及处理、以及易引起低血糖发生的原因。·本品可使伴有胰岛素抵抗的绝经前期和无排卵型妇女恢复排卵，因此建议患者服用本品时，需采取避孕措施。以上不良反应还未经过专门的临床研究，因此其发生率尚未知。对驾驶和机器操作的影响 对驾驶和机器操作的影响尚未知。

爱能罗格列酮片的药品信息

【性状】-本品为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色。
【药理作用】药理作用：人体内胰岛素的主要靶组织如肝脏、脂肪和肌肉组织中，均存在PPAR受体。本品激活PPAR-γ核受体，可对参与葡萄糖生成、转运和利用的胰岛素反应基因的转录进行调控。此外，PPAR-γ反应基因(PPAR-γ responsive genes)也参与脂肪酸代谢的调节。临床研究中空腹血糖(FPG)和HbAlc的检测结果表明，
【药代动力学】国内临床研究资料表明，本品与马来酸罗格列酮具有相似的安全性和疗效，单次口服8mg马来酸罗格列酮（史克必成公司生产）与单次口服相同剂量的本品具有生物等效性。
【适应证】用于2型糖尿病。单一服用本品，并辅以饮食控制和运动，可控制2型糖尿病患者的血糖。对于饮食控制和运动加服本品或单一抗糖尿病药物，而血糖控制不佳的2型糖尿病患者，本品可与二甲双胍或磺酰脲类药物联合应用。对服用最大推荐剂量二甲双胍或磺酰脲类药物，且血糖控制不佳的患者，本品不可替代原抗糖尿病药物，则需在其基础上联合应用。饮食控制是2型糖尿病治疗的首选措施。限制热量、减轻体重和增加运动均有助于提高胰岛素的敏感性，因而其不仅是2型糖尿病的基础治疗，而且对有效地保持药物疗效有重要的作用。在开始服用本品前，应控制影响血糖控制的病症，如感染。
【用法用量】糖尿病的治疗应个体化本品的起始用量为4mg/日，每日1次，每次一片。经12周的治疗后，若空腹血糖控制不理想，可加量至8毫克/日，每日一次或分两次服用（早、晚各1次）。不同剂量和用法的血糖降低情况详见临床作用和临床试验章节。本品可于空腹或进餐时服用。单药治疗：本品的起始用量为4毫克/日，每日1次，每次一片。临床试验表明，服用4毫克/次、每日2次可更明显降低患者的空腹血糖和HbAlc水平。与磺酰脲类药物或二甲双胍合用：在使用抗糖尿病药物的同时加服本品，毋需改变原二甲双胍或磺酰脲类药物的治疗剂量。与磺酰脲类药物合用：与磺酰脲类药物合用时，本品的起始用量为4毫克/日，每日1次，每次一片。如患者出现低血糖，需减少磺酰脲类药物用量。与二甲双胍合用：与二甲双胍合用时，本品的起始用量通常为4毫克/日，每日1次，每次一片。在合并用药期间，不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用量的情况。最大推荐剂量：本品最大推荐剂量为8毫克/日，可单次或分2次服用。临床研究表明，此剂量单药服用或与二甲双胍合用均安全有效。目前尚无本品以4毫克以上剂量与磺酰脲类药物合用的足够临床试验资料。临床试验表明，8毫克/日剂量降低空腹血糖和HbAlc最明显。老年患者服用本品时毋需因年龄而调整剂量。肾损害患者单用本品毋需调整剂量；因肾损害患者禁用二甲双胍，故对此类患者，本品不可与二甲双胍合用。若2型糖尿病患者有活动性肝脏疾患的临床表现或血清转氨酶升高（ALT>正常上限2.5倍），则不应服用本品。
【不良反应】由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮的资料。
【禁忌】对本品过敏者、肝肾功能不全者、妊娠、哺乳期妇女以及18岁以下患者禁用。
【注意事项】鉴于罗格列酮仅在胰岛素存在的条件下才可发挥作用，故本品不宜用于1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒患者。本品与胰岛素或其它口服降糖药合用时，患者有发生低血糖的危险，必要时可减少合用药物的剂量。（详见说明书）
【相互作用】经细胞色素P450代谢的药物：体外药物代谢试验表明，在临床使用剂量下，罗格列酮不抑制主要的P450。体外试验资料证实，罗格列酮主要通过CYP2C8代谢，极少部分经CYP2C9代谢。尼莫地平和口服避孕药(炔雌醇和炔诺酮)主要经CYP3A4途径代谢，因此与本品(4毫克，每日2次)合用，不会对上述二药物产生具有临床意义的药代动力学影响。格列本脲：对于服用格列本脲后病情稳定的糖尿病患者，本品(2毫克/次，每日2次)与格列本脲（3.75毫克/日至10毫克/日）合用7天，不会改变其24小时的平均稳态血糖水平。二甲双胍：对于健康受试者，本品(2毫克/次，每日2次)与二甲双胍(500毫克/次，每日2次)合用4天，不会改变本品及二甲双胍的稳态药代动力学参数。阿卡波糖：健康受试者服用阿卡波糖(100毫克/次，每日3次)7天，对单剂口服本品的药代动力学参数无影响。地高辛：健康受试者连服本品(8毫克/次，每日1次)14天，对地高辛(0.375毫克/次，每日1次)的稳态药代动力学参数无影响。华法林：连续服用本品对华法林对映体的稳态药代动力学参数无影响。乙醇：服用本品的2型糖尿病患者单次饮用中等量的乙醇，不会增加其急性低血糖发生的危险性。雷尼替丁：健康受试者服用雷尼替丁(150毫克/次，每日2次)4天，不会改变罗格列酮单剂口服或静脉给药的药代动力学参数。该结果表明胃肠道pH值升高不影响本品的口服吸收。配伍禁忌：无已知配伍禁忌。
【孕妇及哺乳期妇女用药】孕妇及哺乳期妇女不宜服用本品。
【儿童用药】目前尚无18岁以下患者使用本品的有效性及安全性资料，故18岁以下患者不应服用本品。
【老人用药】老年患者服用本品毋需因年龄而调整剂量。
药品其他信息
【剂型】片剂
【贮藏】遮光，密封保存。
【规格】4mg
【批准文号】 国药准字H20030569
【生产企业】 成都恒瑞制药有限公司

能增强机体对胰岛素敏感性的双胍类降血糖药物是

【答案】：C
本题考查的是降糖药的作用机制及分类。d一葡萄糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇。胰岛素分泌促进剂按照结构分为两类，磺酰脲类和非磺酰脲类，磺酰脲类药物有甲苯磺丁脲、格列齐特、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲，名字基本为“格列××”；非磺酰脲类有瑞格列奈、那格列奈、米格列奈，名字带有“×格列奈”；胰岛素增敏剂有双胍类和噻唑烷二酮类，噻唑烷二酮类药物有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮，名字带有“格列酮”。

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