肠降血糖素类似物依克那肽临床研究广受关注

肠降血糖素类似物依克那肽临床研究广受关注

依克那肽（Axenatide）是一种全新类型的糖尿病治疗药物，是肠降血糖素类似物。在血糖升高的情况下，通过刺激胰高血糖素类肽受体，依克那肽刺激胰岛素分泌，抑制餐后胰高血糖素释放，减缓胃排空速度和养分循环吸收，减少食物摄取，从而降低血糖。临床研究证实，该药能在不引起低血糖和增加体重风险的基础上治疗2型糖尿病，适宜饮食控制和口服其他降糖药物达不到目标血糖水平的患者。在不久前召开的2006年美国糖尿病协会（ADA）第66届科学会议上，很多学者交流了该药的最新研究动态。

降糖作用明显，副作用轻微

肠促胰素（Incretins）是胃肠道产生的、可增加碳水化合物摄入后胰岛素释放的激素。它也能减缓胃肠吸收营养，并促进过饱感，可以使过重者的体重减轻。胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种肠促胰素，近年来成为糖尿病治疗领域的研究热点，受到广泛关注。

目前上市的肠促胰素类似物依克那肽是从赫拉毒蜥的唾液中发现的。它与人的GLP－1同源性超过50%，除了半衰期较之长得多（10小时与数分钟）以外，许多生物作用相同。它与GLP－1的活性相似，能以葡萄糖依赖方式降低餐后血糖，而不会引起低血糖。它还能降低餐后胰高血糖素水平，而2型糖尿病患者的这种水平会升高。此外，由于胃排空减慢，过饱感增加，它能使患者体重逐渐降低。

在2005年的美国糖尿病协会科学会议上，由于依克那肽刚被美国FDA批准，参与那次会议的许多学者虽然对所介绍的该药作用感到兴奋，但他们还从未使用过这种药物。在2006年的会议上，由于有了1年的使用经验，介绍的信息更多，包括一些与依克那肽联合应用药物的研究数据，例如噻唑烷二酮(TZDs)类和胰岛素的最初3期研究队列的进一步随访数据。此外，还有研究对依克那肽帮助胰岛细胞发掘潜力，对接受胰岛细胞移植的1型糖尿病患者的应用进行了探索。

目前应用依克那肽的适应证是采用二甲双胍（硫酰脲类制剂）或两种药物联合治疗血糖控制不充分的2型糖尿病患者。该药最常见的副作用是胃肠道方面的——恶心、偶尔呕吐和/或腹泻。副作用通常为轻到中度，通常随时间和继续用药而减轻。依克那肽的禁忌症包括严重的胃肠道疾病和明显的肾功能不全（肌酐廓清率小于30毫升/分钟）。依克那肽是注射用药，目前为每天给药两次，通常在早餐和晚餐之前。

在此次会议上，有学者介绍了扩大研究患者的为期两年（104周）的随访资料。这些患者原先属于依克那肽为获得FDA批准而进行的3项为期30周的Ⅲ期安慰剂对照、双盲研究中的一项。

开始进入研究的所有患者在采用二甲双胍或两种药物联合治疗后均未达到充分的血糖控制。在扩大的研究中，所有患者除了口服这些药物以外，还都采用依克那肽10毫克，每天两次的注射治疗。283例患者完成了两年的扩大研究。基线资料包括患者年龄、体重指数和基线糖化血红蛋白（HbA1c）。研究结果表明，在这项扩大研究中，HbA1c水平平均降低大约为1%，而体重继续逐渐下降，在30周安慰剂对照试验结束时，体重减轻2.4±0.2千克。从基线到两年时的体重减轻4.7±0.3千克。在两年之后，超过一半的患者达到HbA1c≤7%。研究发现该药最常见的不良事件是胃肠道方面的。

美国加州糖尿病医疗中心AllenB.King博士等人介绍了应用依克那肽的临床经验。调查人员综述了在他们糖尿病中心开始采用依克那肽治疗的第一批100例糖尿病患者的研究结果。此次研究的患者与临床试验的患者有点不同，平均年龄54.6岁，体重指数38.5千克/米2（较重），HbA1c为7.09%（较低）。同时应用的治疗糖尿病药物包括二甲双胍、TZDs、磺脲类和胰岛素。在开始用依克那肽的100例患者中，21例失去随访，11例由于副作用而停止治疗。因此，68例患者完成了≥12周的随访。停止治疗的原因是患者出现恶心（7人），注射部位皮疹（3人）和腹痛（1人）。

结果在12周时，患者平均体重减轻大约3千克，HbA1c降低0.4%。许多患者同时应用的药物剂量减少，尤其是接受磺脲类制剂的患者。这些发现证实依克那肽的临床应用价值。此外，与原先的研究相比，这些患者基线体重较重，体重减轻更多；与开始HbA1c较高的研究相比，他们的基线HbA1c较低，HbA1c降低也稍微少一点。

在另一项最初HbA1c水平较低的患者研究中，美国德克萨斯东南内分泌临床中心RobertC.Hood博士报告对HbA1c水平≤7%的患者应用依克那肽的情况。在这一研究中，63例基线HbA1c为6.2%的患者在3个月之后HbA1c降低到6.1%。许多患者接受“非适应证”药物（42人接受TZDs，49人接受胰岛素）。研究结果是所有患者都能停止他们的磺脲类制剂，10%的患者停止胰岛素治疗。

TZDs与依克那肽联用安全有效

在一项随机双盲安慰剂对照的平行试验中，对接受TZDs与二甲双胍（或没有二甲双胍）的患者添加依克那肽的安全性和疗效进行了评定。在这项研究中，222例患者随机接受依克那肽或安慰剂16周。他们的基线HbA1c为7.9±0.9%，比难以控制的2型糖尿病患者的大多数试验所见稍低。研究结果表明，依克那肽使HbA1c降低0.8±0.9%，治疗组患者62%达到HbA1c≤7%，而安慰剂组为16%。接受依克那肽治疗的患者平均体重减轻1.5±3.1千克。与其他的研究一样，该药最常见的不良事件是恶心。这一研究表明，TZD与依克那肽联合应用是安全而有效的，即使在此项短期试验中也可见患者体重减轻和HbA1c降低。

部分患者可用依克那肽替代胰岛素

调查人员已经评价了采用依克那肽代替基本的胰岛素或在已经接受胰岛素治疗的患者中添加依克那肽的安全性与疗效，证明采用依克那肽治疗能在提供血糖控制的同时降低体重（与速效或短效胰岛素往往引起体重增加相反），当不与能增加血液胰岛素水平的药物一起应用时，不会引起低血糖。由于依克那肽需要存在功能性β细胞（产生内源性胰岛素）才有效，因此此药并不应用于1型糖尿病患者。目前用于正在使用胰岛素的1型或2型糖尿病患者惟一的肠肽是普兰林肽（Pramlintide）。

一项回顾性研究评价了41例2型糖尿病患者胰岛素与依克那肽的应用。依克那肽的剂量为5毫克每天两次，观察患者8周。结果发现，78%的患者体重至少减轻1千克。在这些体重减轻的患者中，平均体重减轻3.2±0.4千克。另外9例患者体重减轻小于1千克。不管体重是否减轻，8周患者平均的HbA1c水平从8.1%降到7.2%；速效/短效胰岛素的剂量减少46%，而基础胰岛素的剂量仅减少10%；除了胃肠道副作用以外，3例患者发生轻度低血糖。此项小型研究表明，当依克那肽添加到2型糖尿病患者的胰岛素治疗时是有益的，对于减少短效胰岛素的剂量，需要给予特别的关注。

在一项为期16周接受胰岛素与口服制剂联用的2型糖尿病患者研究中，研究人员对49例患者采用依克那肽10毫克每天两次替换胰岛素，以2∶1的方式进行随机化，即用依克那肽替换胰岛素或继续使用胰岛素。胰岛素的平均每日剂量为45±30单位。有45人完成了至少8周的研究；62%的依克那肽治疗患者能够维持血糖控制和体重减轻4.2±3.0千克，但是，38%的患者血糖控制恶化。因此，一些患者可能从依克那肽替换胰岛素中获益，可以维持血糖控制和一定程度的体重减轻。但是，在其他的病例中，血糖控制恶化。研究人员认为，当开始就应用依克那肽而不是简单地用于替换胰岛素时，可以更好地将胰岛素剂量逐步降下来。

依克那肽或可每周只用一次

虽然大多数患者并不在意每天两次注射依克那肽，但是每周使用一次的制剂的想法还是引人注目。该次会议介绍了一项对2型糖尿患者进行的为期15周，应用每周一次的缓释依克那肽的研究报告文摘。在这项报告中，接受二甲双胍治疗或单用饮食与运动治疗的45例患者，随机接受较低剂量（0.8毫克）或较高剂量（2.0毫克）的依克那肽缓释剂或安慰剂。研究发现，在较高剂量的治疗组中，患者HbA1c水平降低1.7±0.3，86%达到HbA1c的目标值

艾塞那肽注射液的药理毒理

药理作用艾塞那肽是合成肽类，具有肠促胰岛素分泌激素(Incretin)类似物效应．最初在钝尾毒蜥(1izard He1oderma suspectum)中发现。本品促进胰腺β细胞葡萄糖依赖性地分泌胰岛素，抑制胰高血糖素过量分泌，并且能够延缓胃排空。与胰岛素、磺酰脲类(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸类)、双胍类、噻唑烷二酮类和α一葡萄糖苷酶抑制剂相比，艾塞那肽具有不同的化学结构和药理作用。作用机制由肠道释放进入循环的肠促胰岛素分泌激素，例如胰高血糖素样肽-1（G1P-1），可增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌，井且有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是肠促胰岛素分泌激素类似物，有与肠促胰岛素分泌激素类似的增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和其它抗高血糖作用。艾塞那肽的氨基酸序列与人G1P-1氨基酸序列部分重叠。已证实艾塞那肽在体外可与已知的人G1P-1受体结合并激活该受体，通过cAMP/或其它细胞内信号传导通路的作用来增加葡萄糖依赖性的胰岛素合成和体内胰腺β细胞的胰岛素分泌。当血糖升高时，艾塞那肽可促进β细胞释放胰岛素。在体内，艾塞那肽具有与G1P-1类似的抗高血糖作用。本品通过降低2型糖尿病患者的空腹和餐后血糖浓度来改善血糖控制。其作用描述如下：葡萄糖依赖性胰岛素分泌：仅在血糖升高时，艾塞那肽可快速作用于胰腺β细胞的葡萄糖应答机制．促使胰岛素释放。当血糖浓度降低和接近正常时，胰岛素的分泌也随之下降。第一时相胰岛素反应：健康人在静脉注射葡萄糖后的10分钟内大量分泌胰岛素，即为“第一时相胰岛素反应”。2型糖尿病患者表现为“第一时相胰岛素反应”缺失。这种缺失是由于2型糖尿病的早期胰腺β细胞受损所致。注射治疗剂量的本品可以恢复2型糖尿病患者对静脉推注葡萄糖的第一时相胰岛素反应（图1）。与生理盐水相比，本品可显著增加2型糖尿病患者第一时相和第二时相胰岛素的分泌(两者均P[0.001)。图1：2型糖尿病患者静注艾塞那肽或生理盐水及健康受试者静注生理盐水后胰岛素分泌率的平均值(+标准误) 2型糖尿病患者接受胰岛素静脉输注6．5小时(停止注射时间[t]=-30分钟)至血浆葡萄糖浓度正常：t=0分钟静脉推注葡萄糖(0.3g／kg，30秒；)前3小时，开始静脉输注本品或生理盐水持续5小时。胰高血糖素分泌：对2型糖尿病患者，艾塞那肽可减缓胰高血糖素的分泌并在高血糖时降低血清胰高血糖素的浓度。通过降低胰高血糖素浓度进一步减少肝脏的葡萄糖输出，从而降低胰岛素的需求。但是，本品并不影响胰高血糖素对低血糖的正常反应。胃排空：本品延缓胃的排空，从而使循环中食物来源的葡萄糖吸收率下降。食物摄入：在动物和人类中，已证实给予艾塞那肽能减少食物的摄入。药效学餐后血糖：艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐后血糖浓度(图2)。图2：服用二甲双胍、磺酰脲类或两药合用(N=54)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽*1天后的餐后血糖浓度的平均值(+标准误) *平均剂量(7.8微克，根据体重)皮下注射。空腹血糖在患有2型糖尿病且空腹高血糖患者中进行的单剂量交叉临床研究表明．注射本品后，胰岛素立即释放。与安慰剂相比．注射本品后血浆血糖浓度降低(图3)。图3：2糖尿病患者(N=12)空腹单次注射艾塞那肽*或安慰剂后血清胰岛素和血浆葡萄糖浓度的平均值(+标准误)*根据基线体重，皮下注射艾塞那肽的平均剂量为9.1微克。毒性研究遗传毒性在Ames细菌致突变试验或中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，在有或没有代谢活化时，艾塞那肽均无致突变或致畸变性。艾塞那肽在小鼠体内微核实验中．结果也呈阴性。生殖毒性在小鼠生殖学研究中，对雄性小鼠从交配前4周开始至整个交配期结束、雌性小鼠从交配前2周开始至交配再至妊娠第7天，皮下注射剂量为6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天剂量组，未观察到对生殖的不良反应。根据AUC评估，该暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)暴露量的390倍。致癌性在一项为期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽剂量组雌性大鼠均观察到良性甲状腺C细胞腺瘤。二个对照组雌性大鼠的良性甲状腺C细胞腺瘤发生率分别为8%利5%，艾塞那肽低、中、高剂量组分别为14%、11%和23%，根据AUC计算，低、中、高剂量组大鼠全身暴露量分别相当于人体最大推荐剂量(20微克/天)的5、22和130倍。在一项104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天剂量的艾塞那肽，即使在剂量高达250微克/公斤/天时，也未观察到肿瘤发生。根据AUC计算，此全身暴露量相当于人体最大推荐剂量(20微克／天)暴露量的的95倍。

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