糖尿病治疗药物研发态势扫描

糖尿病治疗药物研发态势扫描

近年来，作为严重影响人类健康和生活质量的慢性非传染性疾病，糖尿病及其并发症已经成为全球关注的健康问题，使得各国政府都给予糖尿病治疗药物研发极大的关注。而对于众多的药品生产企业而言，早日攻克糖尿病，不仅是其所负社会责任之所系，也是巨额经济效益之所趋。这些促成了近年来糖尿病治疗药物研发的空前繁荣，不管是胰岛素，还是其他作用机制的新型药物，都如春日繁花，争奇斗艳，展示着各自的魅力。

基础研究成为育苗沃土

“糖尿病治疗药物种类之繁多，其实与目前糖尿病的发病机制不明有着直接的关系。”长期从事糖尿病治疗药物研发的中国医学科学院药物研究所的申竹芳教授如是说。糖尿病的发病涉及到糖代谢的各个环节，发病学说纷纭，作用靶点众多，所以治疗药物也不可能像某些疾病那样单一。而近年来基础研究的进步业已成为寻找糖尿病药物“新苗”的肥沃土壤，并为其提供了立足的根基和丰富的养分。由不断涌现的药物新靶点可见一斑，围绕着GLP-1、GK、PTP1B、DPP4、GSK等靶点，国内外研究人员取得不俗的成绩。

2007新年伊始，一个引起国际医药界瞩目的治疗糖尿病新药“苗子”在中科院上海药物所暨国家新药筛选中心诞生，这就是被该中心王明伟博士领导的科研团队成功捕获的胰高血糖素样肽－1受体（GLP-1R）小分子激动剂。

研究表明，胰岛素分泌功能缺陷是引发糖尿病的主要原因，而GLP-1R则是当今公认的、最重要的抗糖尿病药物作用靶点之一。这个神奇的小分子能调动体内的血糖调节“高手”GLP-1R，控制血糖浓度。研究已经证明，2型糖尿病小鼠在接受该类化合物的慢性治疗后，糖化血红蛋白水平和空腹糖耐量试验趋于正常。作为全球首个体现体内疗效的GLP-1R非肽类小分子激动剂，该成果引起国际医药界的高度关注。

而据申竹芳教授介绍，以葡萄糖激酶(GK)为靶点来开发新的药物是未来的研究方向之一，基于该靶点的小分子激活剂研究也非常活跃。人们已经发现许多化合物，如生物素、有机钒、硒酸盐等，可通过改善GK的活性来治疗糖尿病。近几年来，人们一直试图在寻找一些对GK有活化作用的小分子化合物，并取得了一定进展——目前国外研究人员已经筛选出三个有潜力的GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。2006年末，中科院上海药物所蒋华良研究员领衔的研究小组，在与糖尿病相关的GK构象变化机理研究方面取得重要进展，在国际上率先破解了GK的工作原理，更是为研发根治糖尿病的药物指明了方向。

防治糖尿病并发症可以有效降低患者的致死率、致残率，所以对于治疗并发症药物的探索也是一直没有停止。例如，研究已经证明，糖基化终末产物抑制剂、蛋白激酶C-β抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、抗氧化剂等可以作用于不同环节，有效地改善糖尿病视网膜病的预后。

北京大学医学部的叶新山教授认为，一些生命科学前沿技术，如基因组学、蛋白质组学、糖组学、生物芯片、转基因动物、生物信息学以及一些新兴学科，越来越多地渗入到新药的发现和前期研究，使得新药研究的面貌发生了重大变化。无疑，这些新的技术用于胰岛素抵抗的发病机制研究以及抗糖尿病药物的基础研究，势必会带来一些新的收获。

中药初露尖尖角

我国是中药资源大国，具有悠久的中药治疗糖尿病历史，因此开发有效治疗糖尿病的中药制剂是很多药学工作者的心愿。近年来的实践也证明，从天然药物中可以提取、分离出多种具有药理活性的化合物。国内外的学者已经从多个角度探讨了其对糖尿病及其并发症的作用机制。

研究证明，黄芩苷是有效的醛糖还原酶（AR）抑制剂，可使肾病大鼠肾脏AR活性明显下降；槲皮素也对AR有一定的抑制作用；中药苦骨根的提取物主含异黄酮，可通过抑制葡萄糖代谢途径中的关键性酶AR的活性而预防糖尿病患者出现白内障；番叶木苷能增强糖尿病患者毛细血管的通透性。

由于天然植物或药物中的黄酮类化合物毒性小，不仅可降低血糖，还可抑制其并发症的发展，所以国内外十分重视此类药源的开发，提取新的有效成分。但是，对黄酮类化合物抗糖尿病及其并发症药理作用的研究大多还处在实验阶段，进入临床试验的仅是少部分。

还有一些中药成分与α-糖苷酶抑制剂的作用类似。例如，国外研究发现，桑属植物中存在多种多羟基生物碱类化合物，从桑白皮、桑叶及桑椹中分离得到的一些多羟基生物碱具有很好的抑制糖苷酶活性；我国的研究人员也从嫩桑枝以及蚕沙中成功提取了具有类似作用的生物碱类(以1-脱氧野尻霉素为主)。

令人欣喜的是，我国自主研制的中药胰岛素增敏剂也即将进入临床研究。中国医科院药物研究所谢明智教授和申竹芳教授从1992年开始研发以天然植物有效部位和有效成分为组方的中药胰岛素增敏剂。研究证明，这种以金芪降糖片组分为基础的中药增敏剂可有效改善机体对胰岛素的敏感性，达到治疗2型糖尿病的目的。2006年12月16日，在针对此研究召开的专家论证会上，专家评价认为，其有效部位清楚、机理明确、疗效确切，开创了中药治疗糖尿病的新途径。我国的胰岛素增敏剂一直依赖进口，此研究成果无疑是个好消息。

申竹芳教授认为，中药具有多靶点的作用机制，可能更符合糖尿病的发病特点，而且在某些方面要优于西药，应该有效地利用我国丰富的中药资源，开发出更多的治疗糖尿病的中药制剂。

胰岛素制剂创新正当时

胰岛素作为治疗糖尿病主要药物的地位已无可替代。但是胰岛素属于肽类，如果直接进入胃肠道会被破坏而失去活性，所以必须通过注射途径进入体内循环，而其用于糖尿病需要频繁用药的特点给患者带来了较大痛苦。这个局限性在上个世纪90年代初之前还让人头痛不已，但是，随着各种新的释药装置的诞生以及各种制剂新技术的蓬勃发展，人们尝到了非注射胰岛素制剂所带来的益处，并且对其怀有更高的期望。

早在几年前，业内人士曾对胰岛素产品的发展趋势做出预测，其中之一就是，非注射型胰岛素必将替代传统型的注射剂型。随后，各种胰岛素新剂型研究的迅速进展，似乎为其作了准确的注解，其中吸入型胰岛素制剂是前进步伐最快的一个，已有产品上市。吸入型胰岛素首先是将胰岛素直接加工成直径仅几十纳米的干粉颗粒，利用惰性气体作为“抛射剂”，将定量胰岛素干粉喷入口腔/呼吸道中，再经肺/支气管黏膜吸收直接进入血液循环，从而避免了肝脏的“首过效应”。吸入性胰岛素虽然解决了一些遗留的难题，但不少专家对长期吸入胰岛素表示担忧。因为，在吸入胰岛素的同时会不可避免地吸入药用辅料，辅料沉积于肺部，长此以往存在损害肺脏的可能，而目前还没有足够的时间和数据来否定这种猜测。另外，吸入性胰岛素需要特殊装置，病人的依从性也是一个问题。因此，不管是药品研发者，还是临床医生，抑或是普通患者，均对口服胰岛素制剂殷殷期望。

但是，如何利用新技术保护口服胰岛素在胃肠道中不被破坏，而又能恰到其时地释放药物成为医药界关注的焦点。复旦大学的蒋新国教授介绍，目前相关的研究内容涉及到包肠溶衣制剂、酶抑制剂或保护剂、吸收促进剂、微球与毫微囊、脂质体、微乳等。其方法繁复、手段各异，但至今尚未见到真正用于临床的上市产品。“其主要原因是胰岛素生物利用度低的问题无法解决。”申竹芳教授一语道破缘由。另外，制剂的质量标准及稳定性问题也尚待解决。

业内人士认为，要提高胰岛素口服给药的体内吸收，需加入吸收促进剂、蛋白酶抑制剂以及选择适当的载体材料。而且，如能解决口服胰岛素制剂在胃肠道的活性、稳定性问题，将是胰岛素非注射给药剂型研究的重大突破，并会产生巨大的理论和商业价值。

另外，胰岛素经皮、颊黏膜、鼻腔等给药途径也是非注射用药研发的重点，药学工作者对此进行过多种尝试，但是，如何提高吸收率、给药剂量如何精确控制的问题也尚未完全得以解决。

虽然如此，大多数专家仍然认为，在不远的将来，形形色色的非注射型精确释药的胰岛素制剂将成为糖尿病治疗领域的宠儿，而传统的注射剂胰岛素将逐渐淡出舞台。

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速效胰岛素：诺和诺德公司的速效胰岛素制剂（Insulin Aspart，NovoLog）于2000年上市。Aspart是利用蛋白质工程技术，将人胰岛素B链28位的脯氨酸突变成天冬氨酸，与邻近另一胰岛素分子B链上的阴性氨基酸负电荷产生“负－负"排斥作用，阻碍胰岛素互聚而不易形成多聚体，而主要以单体形式存在，使其在体内转运的过程加快，达峰时间较常规人胰岛素明显缩短，峰浓度也明显高于常规人胰岛素。

Lispro由礼来公司生产，1996年6月在美国批准上市。Lispro是将人胰岛素B链28位脯氨酸与B链29位赖氨酸互换而成的类似物，使胰岛素分子形成多聚体的特性改变，从而加速皮下注射后的吸收，达峰时间缩短，峰值锐利。

长效胰岛素：Glargine（HOE901）是2000年6月在德国上市的一种基础胰岛素的新产品，它是第一个用于临床的长效胰岛素类似物。其与人胰岛素结构的不同在于将A链21位的天冬酞胺换成了甘氨酸，并在B链的C末端附加了2个精氨酸，这样的结构使之在pH4.0的微酸环境中可溶，而注射后在皮下中性pH的条件下可形成沉淀，使其吸收延迟。临床研究表明，Glargine可降低空腹血糖和低血糖的风险，尤其是夜间低血糖风险更加有效。

Detmir又称NN304，是诺和诺德公司研制的一种可溶的长效人胰岛素类似物，于2004年上市。其结构是在人胰岛素B链29位赖氨酸上结合了一个N16-烷酸基的14-碳游离脂肪酸。临床研究发现，Detmir可控制基础血糖，同时不易引起低血糖的发生。

吸入型胰岛素：2006年，由辉瑞公司与安万特公司共同开发的经肺吸入给药的胰岛素雾化吸入剂Exubera获得美国FDA批准上市，这是胰岛素在给药途径方面的重要进展。Exubera的吸收较皮下注射为快，生物利用度为9％，降血糖的生物效率为10%～11％。

胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮药物是近年来新开发的一种很有前途的胰岛素增敏剂，这类药物在结构上属于噻唑烷-2,4-二酮衍生物。由于具有不同的亚基，其一系列化合物的药理特点各不相同，但都能改善胰岛素抵抗状态，纠正糖及脂质代谢异常。其中，罗格列酮于1999年7月获得美国FDA批准进入市场；我国自主研发的罗格列酮钠已于2005年底在国内上市。

二肽基酶IV（DDP-4）抑制剂：此类药物通过提高糖尿病患者自身胰岛β细胞产生胰岛素的能力，在血糖升高时增加胰岛素的分泌。2006年10月，美国FDA宣布批准默克公司的糖尿病治疗药物Sitagliptin Phosphate(Januvia)上市。Januvia为新一代DDP-4抑制剂，也是首个得到FDA批准的该类药物。目前我国正在进行DPP-4抑制剂类药物的临床试验。

糖尿病药物有哪些？糖尿病药物分类

糖尿病是代谢失调类疾病，目前我国糖尿病患者的人数也是非常多的，糖尿病是难以治愈的，对于糖尿病患者来说，需要从饮食，运动，药物这三方面上来调理。临床上常用的治疗糖尿病的药物就是胰岛素了，那么糖尿病药物有哪些呢？一起来看看吧。
1、药物分类
一、双胍类药
双胍类药主要是利用肌肉来促进周围的组织吸收葡萄糖，有效的抑制异常产生的葡萄糖，让肠胃道吸收葡萄糖的速度变得比较缓慢，正常人服用后，起不到任何的作用效果，对于二型糖尿病患者用来治疗降低血糖的效果非常的显著。这个药品对胰岛素分泌不会造成影响，服用后不会引起低血糖的发生。这个药物是儿童患者和特别肥胖患者的最佳选择治疗糖尿病药物。
二、非磺脲类苯茴酸类衍生物促泌剂
这个糖尿病药物可以直接有效改善胰岛素的分泌缺陷，用来降低饭后的血糖，功效非常的明显。实验后表明，瑞格列奈对胰岛素脉冲式分泌恢复效果非常的好，还可以让I相胰岛素分泌恢复到健康的水平，并且能够改善胰岛素的敏感性，这类药物不会导致严重的低血糖，相对来说副作用还是比较小的。
2、治疗建议
目前没有哪种方法能够治愈糖尿病，只有通过注射胰岛素针的方法控制病情。按照人体对胰岛素知否依赖，可以分为胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿，不同类型的糖尿病在用药上也是存在区别的。
对于胰岛素依赖这种类型的糖尿病，主要是因为患者身体内的胰岛素量严重不足，所以只有相应补充胰岛素才能让病情稳定住，医学上称之为"替代疗法"。对于胰岛素不是很依赖的糖尿病患者，如果发现自己明显变瘦或者有感染、发热、酮症酸中毒的话，就要早点去接受手术治疗了。这就是不同类型的糖尿病怎么治的讲解。
糖尿病怎么治需要注意以下几点：
1、糖尿病患者在选用哪种药物的时候，一方面是需要根据病情决定，另外就是遵循医嘱，不能自己随便吃药。
2、糖尿病患者在正式服药以后不可以中途停药，不然是会让病情恶化的，到最后甚至会出现酮症酸中毒，危机性命。
3、服用类似甲磺丁胺这样的降糖药物期间是不能饮酒的，否则又会患上乙醛蓄积综合症。
4、糖尿病怎么治要完全遵照医嘱，不能私自增加或者减少药量，这是非常危险的。

胰岛素是治疗糖尿病的重要药物．如图是利用基因工程技术生产人胰岛素的操作过程示意图，请据图作答．分析

（1）基因工程的操作步骤：目的基因的获取→基因表达载体的构建→将目的基因导入受体细胞→目的基因的检测和鉴定．
（2）⑦是基因表达载体的构建过程，该过程首先需用限制酶切割含有目的基因的外源DNA分子和运载体，还需要用DNA连接酶将目的基因与运载体连接形成重组质粒．基因表达载体的组成包括启动子、目的基因、终止子和标记基因．
（3）由于皮肤细胞中的胰岛素基因未表达，不能形成胰岛素mRNA，因此不能利用人的皮肤细胞来完成①过程．
故答案为：
（1）目的基因的检测和鉴定
（2）限制性内切酶、DNA连接酶? 终止子标记基因
（3）不能皮肤细胞中的胰岛素基因未表达，不能形成胰岛素mRNA．

闷头发财的隐形冠军——甘李药业

甘李药业从事重组胰岛素类似物原料药及注射剂的研发、生产和销售。公司主要产品包括重组甘精胰岛素注射液（商品名“长秀霖”）、重组赖脯胰岛素注射液（商品名“速秀霖”）、精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）、门冬胰岛素注射液（商品名“锐秀霖”）。公司为首家掌握产业化生产重组胰岛素类似物技术的中国企业，使得我国成为世界上少数能进行重组胰岛素类似物产业化生产的国家之一。

公司实际控制人为甘忠如先生，上市前通过直接、间接持股控制本公司44.46%股权，为本公司控股股东、实际控制人，其中本人直接持股 35.06%。上市后公司股份约按 90%稀释，截至上市日，甘忠如先生本人持股为 31.54%，公司流通股占比极低，不到总市值的 10%。公司目前除母公司和子公司甘甘科技外，其他子公司和孙公司均尚无实际经营。

公司生产的药品包括原料药及注射剂，有以下 6个规格：

糖尿病是由胰岛分泌功能减退或胰岛素作用缺陷引起，临床上以血糖升高为特征的内分泌、代谢性疾病。糖尿病属于慢性疾病，需要长期用药，而胰岛素是糖尿病患者中后期必须用药。

糖尿病已成为 21 世纪人类健康最大的威胁之一。2015 年全球糖尿病用药市场规模约为 600 亿美元，为世界第二大用药。根据国际糖尿病联盟（IDF）估计，2019 年，全球糖尿病患者共 4.63 亿人，平均每 11 位成年人中，就有 1 位是糖尿病患者。预计至 2030 年，全球糖尿病患者共 5.78 亿人。全球范围内糖尿病的流行，特别是 2 型糖尿病的高发推动了糖尿病治疗药物的市场需求以及胰岛素产业的爆发式增长。

根据 IDF 统计，目前 50%糖尿病患者，约 2 亿人，因医疗水平及经济状况等原因未得到合理的诊治或未诊断。未来随着经济水平及医疗水平提升，潜在糖尿病患者需求将逐步释放。2019 年，全球胰岛素市场规模约为 400 亿美元。

根据 IDF 公布的数据，2019 年中国糖尿病患病人数约为 1.16 亿人，中国已成为全球糖尿病患病人数最多的国家；与此同时，糖尿病患者数量仍在持续快速增长，IDF 预测 2040 年中国糖尿病患病人群数量将达到 1.51 亿人。

在我国糖尿病治疗用药市场中，口服降糖药仍占据较大市场份额，胰岛素制剂产品市场份额不高。2019 年，我国胰岛素市场规模约为 200 亿人民币，我国胰岛素市场已实现了高速增长，但参照发达国家的市场发展历程，我国胰岛素市场具有很大发展潜力，一是糖尿病患者整体治疗率偏低，大量糖尿病患者尚未接受有效的治疗。

其次是胰岛素治疗普及率低，据 IDF 统计，国内仅有 2%的糖尿病患者使用胰岛素类药物控制血糖，而这一比例在美国约为 30%。再次，国内糖尿病患者人均医疗费用和胰岛素使用量远低于发达国家水平。IDF 研究统计，2019 年中国糖尿病患者年人均医疗费用约为 936.2 美元；而以美国为例，糖尿病患者人均年医疗支出高达 9,505.6 美元。

公司加大研发投入，持续大力发展糖尿病相关新产品管线，若干新型降糖产品的研发如期推进。同时在其他领域，如肿瘤、免疫疗法、细胞疗法的药品开发也正常推进 。

2020 年上半年，公司研发项目累计投入 23,778.66 万元，较上年同期增长 18.03%。其中，费用化研发投入 18,734.18 万元，较上年同期增长 105.68%，占销售收入比重从去年同期的 9.50%升至本期 15.52%；资本化研发投入 5,044.48 万元。

公司已拥有了长效甘精胰岛素、速效赖脯胰岛素、门冬胰岛素及精蛋白锌重组赖脯胰岛素混合注射液（25R）四个重组胰岛素类似物品种，覆盖长效、速效、中效三个胰岛素功能细分市场。公司目前在研项目达 30 余项，包括一类新药 5 个，化学仿制药品 6 个，一类生物细胞治疗技术药品 3 个，生物类似药 10 多个。主要产品集中于糖尿病领域，除门冬胰岛素已于今年国内首家获批外，门冬胰岛素 30 注射液和精蛋白重组人胰岛素注射液（预混 30R）已经申报生产，有望陆续获批，公司已上市三代胰岛素产品布局全面，第四代胰岛素德谷胰岛素也进入了临床前研究阶段。公司胰岛素管线产品储备丰富，未来有望成为胰岛素类似物全产品线的生产企业。

1、诺和诺德

全球胰岛素行业领导企业，拥有“口服降糖药物+重组人胰岛素+重组胰岛素类似物”的产品线组合，是最早进入中国市场的跨国胰岛素生产企业。主要胰岛素产品包括重组人胰岛素“诺和灵”、门冬胰岛素类似物“诺和锐”、门冬胰岛素类似物混合制剂“诺和锐 30”、“诺和锐 50”及促胰岛素分泌口服降糖药“诺和龙”。

2、礼来

首个推出动物源胰岛素及重组人胰岛素的跨国制药企业，继诺和诺德之后进入中国胰岛素市场，同样拥有“重组人胰岛素+重组胰岛素类似物”的产品线组合，主要胰岛素产品包括重组人胰岛素“优泌林”及赖脯胰岛素类似物“优泌乐”、赖脯胰岛素类似物混合制剂“优泌乐 25”、“优泌乐 50”。

3、赛诺菲

多元化医药健康企业，在糖尿病治疗领域拥有甘精胰岛素类似物“来得时”和磺脲类口服降糖药“亚莫利”（格列美脲）。

4、通化东宝

通化东宝是第一家生产上市重组人胰岛素的国内公司，公司长久以来深耕二代胰岛素市场，同时布局三、四代胰岛素。2019 年 12 月，通化东宝甘精胰岛素注射液药品注册批件，为第三家获得重组胰岛素类似物药品注册批件的中国企业。

5、珠海联邦

珠海联邦于 2016 年 12 月获得甘精胰岛素注射液药品注册批件，为第二家获得重组胰岛素类似物药品注册批件的中国企业。

国内生物制品行业历史市盈率均值为 55.10，2019 年末行业市盈率为 62.86，截至 9月16日收盘价行业市盈率为 105。结合行业最接近的通化东宝上市以来的历史市盈率，给于甘李药业 PE 为30-55（低估-高估）。

按照机构测算平均值来看，2020/2021/2022 年净利润大约为 13.34/15.33/18.27亿元。目前甘李药业市值约 675亿元，相对 2020/2021/2022 年净利润 PE 为分别为51/44/37倍，这个估值水平是低于行业平均估值的，基本上处于合理中枢区间。目前医药板块普遍回调比较深，如果甘李动态市盈率能调整到45倍左右，将是不错的入场时机。

加强研发能力，改善科研条件，不断引进研发、生产、营销、品牌运作和综合管理等方面的人才。同时搭建科技创新平台，与外部的科研机构和科研人员进行广泛的新产品研发合作，计划在未来 5-10 年内开发出拥有完全自主知识产权的创新药物，并进入发达国家的市场。目前公司在胰岛素市场已占据了一定份额，并保持了高速的增长。

公司计划在未来几年继续扩大公司现有产品的销售，扩大产能，推动胰岛素产业化项目。同时，不断推出新产品开拓国内和海外市场。公司对口服降糖药和医疗器械的开发力度也在加大，预计未来公司将会形成口服降糖药和糖尿病相关医疗器械的产品生产能力，实现在糖尿病诊断和治疗领域三大产品线的产品全面投放市场，进一步提升公司在糖尿病治疗领域的盈利能力和市场竞争力。

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