紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的研究进展

紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的研究进展

在新一代乳腺癌化疗药物中,应用最广的是紫杉类药物,如紫杉醇(Paclitaxel,泰素,P)和多西他赛(Docetaxel,T),它们都是通过与微管蛋白结合来干扰有丝分裂,进而抑制肿瘤增殖的。这两种药物自从上世纪90年代被批准用于治疗转移性乳腺癌以来,凭借多项临床试验对疗效和可耐受性的验证,已被广泛应用于早期乳腺癌的辅助化疗。笔者此番前往瑞士St Gallen参加于2007年3月14日-17日召开的第10届St Gallen乳腺癌会议后,对紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位和作用有了更全面的新认识。

紫杉类药物辅助治疗乳腺癌临床研究进展

1.紫杉类药物辅助治疗乳腺癌是否有效?

将紫杉类药物用于乳腺癌辅助化疗的第一代随机临床试验比较了含紫杉类+蒽环类方案与常规蒽环类方案的疗效和安全性。自20世纪90年代以来,多项随机临床试验均显示,将紫杉类药物加入蒽环类方案后(联合化疗或序贯给药)能使乳腺癌患者获得比接受常规蒽环类方案更长的无病生存期(DFS)和(或)总生存期(OS)。

2006年第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的MA.21研究显示出CEF[环磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、5-氟尿嘧啶(5-FU)]方案辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的疗效优于表阿霉素+环磷酰胺序贯泰素(AC→P)方案,这似乎对于北美(特别是美国)常规应用的标准辅助化疗方案(AC→P)提出了挑战,但目前许多国外学者均对此项研究结果的解释提出了异议。

此MA.21试验中所用的对照方案——CEF方案仅为加拿大常用蒽环类方案,在美国和亚洲,此4周方案并不被常规应用,因为:①环磷酰胺较少被用于口服;②表阿霉素和5-FU 第1天和第8天应用的方案不便于执行;③表阿霉素剂量强度过高(120mg/m2),常规应用很少能达到。

在MA.21试验中CEF方案的3年无复发生存率(RFS)要显著优于较早进行的MA.5试验CEF方案的结果(90.1%对75%),这提示MA.21试验中CEF方案似乎产生了过佳的生存结果。

此试验随访时间尚短,仅为阶段性分析结果,还未能得出最终结论。

Bria等在2006年Cancer上发表的紫杉类药物辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析结果显示,与常规蒽环类方案相比,含紫杉类方案可使患者肿瘤复发和死亡危险分别下降14%和13%,DFS和OS绝对获益为3.3%和2%,差异均具显著统计学意义。

鉴于紫杉类药物辅助治疗乳腺癌多项阳性随机临床试验及最新荟萃分析结果可知,含紫杉类药物特定方案(含泰素方案:AP→CMF、FEC→P,含多西他赛方案:TAC、FEC→T)辅助治疗早期乳腺癌可显著降低疾病复发和(或)死亡危险。

2.我们该如何调整紫杉类药物的剂量和方案?

紫杉类药物每周治疗方案

GEICAM9906研究中位随访46个月的结果显示,FEC序贯泰素周疗方案较单纯FEC方案明显改善了DFS,使疾病复发危险下降17%(P=0.0008)

ECOG1199是第1项直接比较含泰素和多西他赛序贯3周或每周方案辅助治疗乳腺癌的Ⅲ期随机临床试验,中位随访46.5月的结果显示:①AC→P方案与AC→T方案的DFS相当(P=0.83);②AC序贯紫杉类药物3周方案与AC序贯紫杉类药物每周方案的DFS相当(P=0.54);③与AC→P3周方案相比,AC→P每周方案显示出改善DFS的趋势(风险比为1.2,P=0.06):④AC→P每周或3周方案引发的3/4级不良反应的发生率显著低于AC→T每周或3周方案,具有更好疗效—毒性比。

紫杉类剂量密集方案

目前剂量密集化疗已成为乳腺癌化疗的新选择,INT9741试验中位随访6.5年的结果已证实,与常规3周方案相比,含泰素的剂量密集方案可明显改善患者的DFS和OS。在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的AGO试验是在腋淋巴结阳性的高危乳腺癌患者中比较传统化疗方案和密集化疗方案所进行的第2项多中心Ⅲ期随机临床试验(见表)。该试验将有≥4个阳性腋淋巴结(N+)的1284例早期乳腺癌患者随机分组。在剂量密集(dose dense,dd)方案组,患者序贯接受每2周一次的单药化疗表阿霉素(150mg/m2)、泰素(225mg/m2)和环磷酰胺(2500mg/m2)各3个疗程,同时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗[(5μg/(kg·d),d3-10)]。传统化疗组则接受标准EC方案(E:90mg/m2+C:600mg/m2,每3周1次,共4个疗程)序贯泰素(175mg/m2,共4个疗程)治疗。中位随访62个月的结果显示,剂量密集方案组5年RFS和OS均明显优于常规3周方案治疗组,使得疾病复发和死亡风险分别下降了28%和24%,且差异有统计学意义。

我们该如何预测紫杉类药物辅助治疗乳腺癌的疗效?

虽然紫杉类药物对乳腺癌患者疗效显著,但仅少数患者(4%~7%)能最终从该类药物治疗中获益,故探讨紫杉类辅助治疗乳腺癌的疗效预测指标就显得尤为重要。

1.激素受体状态

CALGB9344、GEICAM9906和CALGB9741研究发现,泰素序贯方案和泰素剂量密集方案辅助化疗无论在雌激素受体(ER)-或是ER+患者中均可使疾病复发和死亡危险降低,但在ER-患者中的效益更明显。尽管BCIRG001研究显示出TAC方案辅助化疗的无病生存效益不依赖于激素受体状态,但ECOG2197研究证实,与AC方案相比,AT方案并不能使ER+/PR+患者的疾病复发和死亡危险降低,该辅助化疗方案仅在PR-患者中显示出潜在效益。由此认为,两个紫杉类药物方案辅助治疗乳腺癌的疗效均在一定程度上受到激素受体状态的影响,即在ER-/PR-患者中产生了更佳的效益。

2.淋巴结状态

ECTO和GEICAM9906研究发现,泰素联合或序贯方案辅助化疗使患者获得的生存效益(DFS)不受淋巴结状态的影响。且AGO研究进一步证实,在≥4N+患者中,含泰素的剂量密集方案辅助化疗方案的疗效明显优于常规3周方案。而BCIRG001和PACS01研究显示,在1~3N+的早期乳腺癌患者中,多西他赛联合或序贯方案辅助化疗较蒽环类方案使患者获得了更多生存效益,但不会给≥4N+患者带来生存效益。

3.Tau蛋白

泰素能与微管结合并形成一种稳定结构,这种结构最终将导致细胞死亡。2004年圣安东尼奥乳腺癌会议上有学者报告,Tau蛋白能促进微管的装配,如果Tau蛋白缺乏,泰素便更易与微管结合,从而提高疗效。因此,若对Tau表达水平进行评估,就有可能筛选出一组对泰素治疗更为敏感的患者,但此结论尚需大规模的随机临床试验证实。

紫杉类药物辅助治疗乳腺癌的未来发展方向——联合靶向治疗药物

2005年ASCO会议上Romond报道的NSABP B-31和NCCTG N9831临床研究结果表明,对于HER-2过度表达的乳腺癌患者,术后在AC→P方案基础上加用曲妥珠单抗1年,可明显延长患者DFS(85%对66%,P

拉帕替尼(Lapatinib)是一种酪氨酸激酶可逆性抑制剂,能有效抑制表皮生长因子受体(EGFR)和HER-2酪氨酸激酶活性。今年的St Gallen会议发布了ALTTO Ⅲ期随机临床试验的研究流程,后者包括两个设计方案。方案一为患者在完成含蒽环类方案的(新)辅助化疗后开始接受靶向治疗。入组患者将被随机分为4组:第1组,曲妥珠单抗单药3周方案治疗52周;第2组,口服拉帕替尼1500mg/d,维持52周;第3组,曲妥珠单抗每周方案治疗12周后,经过6周洗脱期,序贯拉帕替尼1500mg/d,维持34周;第4组,拉帕替尼(1000mg/d)联合曲妥珠单抗3周方案,维持52周。方案二即在方案一的基础上,给患者于治疗最初12周联合使用泰素[80mg/(m2·w)],另外,当曲妥珠单抗与泰素联用时,均采用每周方案,12周以后再改用3周方案。在不久的将来,该试验结果将会回答全新靶向治疗药物联合泰素是否将进一步提高疗效的问题。

表 AGO研究结果表明,含紫杉类药物剂量密集化疗方案对乳腺癌患者疗效优于常规方案

5年RFS HR95%CI P值

ddE→C→T70%0.720.59~0.870.0016

EC→T62%

5年OS HR95%CI P值

ddE→C→T82%0.760.59~0.970.0285

EC→T77%

注:中位随访62个月

乳腺癌的晚期治疗

乳腺癌是一种全身性疾病,在出现临床症状之前就可能已经发生了癌细胞的全身微转移,因此对于乳腺癌应该全身系统治疗,而绝非手术切除局部病灶那样简单。概括地说,乳腺癌的治疗手段主要包括对局部病灶进行手术切除、放射治疗、化疗、内分泌治疗、生物治疗或以上手段的联合应用。具体采用哪些治疗手段?需由肿瘤科医师根据患者的肿瘤学组织特征、腋窝淋巴结状况、肿瘤激素受体水平和HER-2基因状态、有无可检测到的转移病灶、合并症情况、患者年龄及绝经状态及患者的意愿进行综合分析后,才能制定适合患者个体的系统的治疗方案。

晚期乳癌治疗

由于晚期乳腺癌已有明确的远处转移灶,如转移到肺、骨、脑等,失去了手术的机会,因此以化疗、内分泌治疗、靶向治疗为代表的综合治疗就成为晚期乳腺癌主要的挽救性治疗措施。

1.化疗 近年来,化疗联合生物治疗已使晚期乳腺癌的有效率从20%-40%提高到60%-80%。联合化疗优于单药化疗,多周期化疗优于单周期化疗,含蒽环类药物、紫杉类药物的辅助化疗显示出更大的优越性。对于已接受过蒽环类药物或对蒽环类药物耐药的乳腺癌,多西紫杉醇+卡培他滨(希罗达)是一个有效的治疗方案。如果患者一般情况不佳,不能耐受多药联合的化疗方案,单用蒽环类、紫杉类、希罗达、长春瑞滨、吉西他滨等,都可作为晚期乳腺癌的挽救性化疗药物。2007年10月16日,乳腺癌治疗新药Ixabepilone(伊沙匹隆)获得美国FDA批准上市,适用于对希罗达和多西紫杉醇耐药的晚期乳腺癌患者,伊沙匹隆是第一个埃博霉素类抗肿瘤药物,具有全新的化学结构,因此具有更强的抗肿瘤活性。目前,该药已积极筹备在中国上市。

2.内分泌治疗 对于激素受体阳性的病人,可采用内分泌治疗,但一般不与化疗同时应用。他莫昔芬(tamoxifen,TAM)是目前广泛应用的拮抗雌激素的内分泌治疗药,可用于绝经前和绝经后患者,需连续服药5年,超过5年弊大于利。近年来新一代的芳香化酶抑制剂阿那曲唑(anastro zole,瑞宁得)、来曲唑、依西美坦也进入临床,适用于绝经后病人,其效果优于他莫昔芬。对于芳香化酶抑制剂治疗失败的患者也可选用孕激素类药,如醋酸甲地孕酮、甲羟孕酮,或氟维司群(目前中国未上市)。

3.靶向治疗 乳腺癌的靶向治疗是近年来最为活跃的研究领域之一,曲妥珠单抗Herceptin(赫赛汀)是被美国FDA批准的第一个适用于治疗HER2过度表达的转移性乳腺癌靶向治疗药物,对于已接受过1个或多个化疗方案的转移性乳腺癌,或与紫杉类药物合用治疗未接受过化疗的转移性乳腺癌.具有较好的作用。拉帕替尼(Lapatinib)是葛兰素史克公司正在研发的一种可逆的酪氨酸激酶抑制剂,作为一个新的靶向HER2的药物,可以在HER2治疗失败后的患者中起到效果,并且对于脑转移的患者有一定的治疗作用。相信随着新的分子靶向药物的不断上市,能为众多乳腺癌晚期患者带来更多生命的希望。

重视姑息治疗

尽管目前有众多抗癌新药不断上市,但是仍有一些患者在经过积极治疗后依然无法根治肿瘤,面对这种情况家属和患者往往会走两个极端,要么是不惜一切代价要求医生积极治疗,要么则格外认命,认为既然无法根治那么任何治疗都是徒劳。其实,人们都忽略了晚期肿瘤的一个重要治疗手段——姑息治疗。

1.姑息治疗的概念和目的 姑息治疗的基本概念是对生命受到威胁的癌症患者进行积极全面的医疗照顾；承认生命是一个过程,死亡是生命的终点；主张既不加速死亡也不延缓死亡。癌症姑息治疗反对放弃治疗；反对过度治疗；反对安乐死；反对任何不尊重生命的做法。癌症姑息治疗的目的就是减轻病人痛苦,提高生存质量,延长病人生命,因此姑息治疗是一种人性化的治疗。

2.晚期乳腺癌骨转移的治疗 晚期乳腺癌易发生骨转移,可产生剧烈的疼痛,有的甚至发生病理性骨折,严重影响患者的生活质量,因此,骨转移的疼痛和修复治疗是非常必要的。以往的三阶梯疼痛药物疗法、单纯化疗、局部放疗等,虽能在一定程度上缓解骨痛,但都存在一定的片面性和局限性,有的副作用较大,部分患者的身体难以承受。而双膦酸盐类药物(如帕米膦酸、唑来膦酸)是破骨细胞的强效抑制剂,能够紧密吸附在骨的羟磷灰石表面,抑制破骨细胞的活性,有效阻止肿瘤引起的溶骨性破坏及恶化,可以使恶性肿瘤导致低钙血症患者的血钙恢复正常,减少骨转移患者的骨并发症,缓解疼痛。接受双膦酸盐治疗的患者时应当同时补充维生素D和枸橼酸钙。

3.晚期乳腺癌疼痛的治疗 除了标准的“三阶梯”镇痛方法外,目前还有很多有效的手段可以解决癌痛,如放射疗法治疗转移性骨痛、手法镇痛、神经毁损疗法、射频热疗、高能聚焦超声、周围神经毁损性阻滞、蛛网膜下腔神经毁损性阻滞、硬膜外腔神经毁损性阻滞、腹腔神经丛阻滞以及中药外敷止痛等。至于具体采取哪种止痛方式,需有专业的肿瘤医师制定治疗方案,患者应该积极配合治疗。

加强饮食调理

晚期乳腺癌患者也应注意日常饮食调理,身体机能好,免疫力强,才能抵抗癌肿的发展,耐受各种药物治疗。因此,提高免疫机能,增强对肿瘤的抵抗力对晚期乳腺癌患者极为重要。在日常饮食上,宜食海带、紫菜等具有化痰软坚散结功能的食物；晚期乳腺癌化疗时易出现消化道反应和骨髓抑制现象,可食用甘蔗汁、佛手、鲜果汁等；应减少脂肪类食物,少食肥肉,少吃辛辣食物。另外,也可依靠服用有抗肿瘤及健脾益肾作用的中药。

防止过度治疗

让晚期癌症患者活得更长、活得更好,是医患的共同心愿。但是,现代医疗技术并不能满足所有晚期癌症患者的愿望。对于病情严重的晚期癌症,积极抗癌治疗并非都能延长患者的生存,有时可能适得其反。过度抗癌治疗,尤其是创伤性或毒性治疗,不仅不能延长患者的生存时间,相反可能缩短生存期,同时进一步降低患者的生活质量。因此,对于现实与理想存在较大差距的晚期癌症患者,临床治疗决策无论是对医方还是对患方都是极大的挑战。

紫杉醇有几种有啥区别

紫杉是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物，临床广泛用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈部肿瘤、食管癌、胃癌及软组织肉瘤等。近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了多西紫杉醇(多西他赛)、紫杉醇脂质体及白蛋白结合型紫杉醇。四种紫杉醇都有各自的特点。
药物安全性有差别。
紫杉醇：具有高度亲脂性，不溶于水，因而紫杉醇注射液须加入聚氧乙基代蓖麻油及无水乙醇助溶。聚氧乙基代蓖麻油可引起不同程度的过敏反应，也可加重紫杉醇的外周神经毒性，还影响药物分子向组织间扩散，影响抗肿瘤效应。有研究发现，聚氧乙基代蓖麻油可溶解 PVC 输液器中的二乙烯乙基邻苯二甲酸盐，引起严重的不良反应。
多西紫杉醇：水溶性较低，须加入聚山梨酯 80 及无水乙醇助溶，两者均能增加不良反应的发生。乙醇可抑制中枢神经系统，透过人红细胞膜致红细胞变性或溶血；聚山梨酯 80 为非离子表面活性剂，可致过敏反应，也可引起溶血反应。
白蛋白结合型紫杉醇：无须加入助溶剂聚氧乙基代蓖麻油，能安全提高紫杉醇的剂量，缩短滴注时间，无需预处理。
紫杉醇脂质体：改变了紫杉醇的溶媒，避免了聚氧乙基代蓖麻油带来的毒副作用。据报道，紫杉醇脂质体静脉给药最大耐受量可达 200 mg/kg，而紫杉醇注射液最大耐受量仅 30 mg/kg，紫杉醇脂质体在动物体内毒性明显小于紫杉醇注射液。
预处理有差别。
紫杉醇：为了预防过敏反应的发生，在紫杉醇治疗前 12 小时及 6 小时左右给予地塞米松 20 mg 口服，治疗前 30～60 分钟给予苯海拉明 50 mg 肌注，西咪替丁 300 mg 或雷尼替丁 50 mg 静注。
多西紫杉醇：为减少体液潴留的发生和严重性，减轻过敏反应的严重性，所有患者在接受多西他赛治疗前均须预服糖皮质激素。通常在多西紫杉醇给药前一天服用地塞米松，每天 2 次，每次 8 mg，持续 3 天。
白蛋白结合型紫杉醇用药前不需要预防过敏反应的预处理。
紫杉醇脂质体：为预防紫杉醇可能发生的过敏反应，在紫杉醇脂质体治疗前 30 分钟给予预处理，静脉注射地塞米松 5～10 mg;肌肉注射苯海拉明 50 mg;静脉注射西米替丁 300 mg。
不良反应有差别。
紫杉类药物的不良反应大致相似，通常包括过敏反应、骨髓抑制、神经毒性、心血管毒性、关节及肌肉痛、胃肠道反应、肝脏毒性、脱发等。
紫杉醇注射液：独有的不良反应是对辅料聚氧乙基代蓖麻油的过敏反应。
多西紫杉醇：独有的不良反应是体液潴留。此外，多西紫杉醇所致的中性粒细胞减少与紫杉醇不同，白细胞减少呈剂量依赖性而非时间依赖性。
白蛋白结合型紫杉醇与紫杉醇脂质体：因制剂工艺的改进，无需添加聚氧乙基代蓖麻油、聚山梨酯 80、无水乙醇等辅料，药物安全性方面有较大幅度提升。
适应证有差别。
紫杉醇：适用于进展期卵巢癌的一线和后继治疗、淋巴结阳性的乳腺癌在含阿霉素标准方案联合化疗后的辅助治疗、转移性乳腺癌联合化疗失败或者辅助化疗六个月内复发的乳腺癌、非小细胞肺癌的一线治疗、AIDS 相关性卡氏肉瘤的二线治疗。
多西紫杉醇：适用于局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌、激素难治性转移性前列腺癌、既往未接受过化疗的晚期胃腺癌(包括胃食管结合部腺癌)。
白蛋白结合型紫杉醇：相关文献报道，其单药及联合方案是进展迅速或多线治疗失败的难治性晚期乳腺癌的一种治疗选择，对既往接受过紫杉类药物治疗和晚期三阴性乳腺癌也显示出一定疗效，且毒副作用可耐受。
紫杉醇脂质体：有文献报道，用于乳腺癌、非小细胞肺癌及卵巢癌的疗效与紫杉醇疗效相当，且安全性相对更高，对于紫杉醇注射液不能耐受的患者，可考虑换用紫杉醇脂质体继续治疗。

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