罗格列酮增加心血管不良事件?《新英格兰医学杂志》文章引争议

罗格列酮增加心血管不良事件?《新英格兰医学杂志》文章引争议

2007年5月21日《新英格兰医学杂志》在线发表的一项荟萃分析显示,口服降糖药罗格列酮可能升高患者心肌梗死和心源性死亡危险。

美国克利夫兰医学中心Nissen等进行的该荟萃分析,共纳入42项随访时间至少24周的随机对照临床研究,其中约15560例患者服用罗格列酮,12283例患者接受安慰剂或其他活性降糖药物治疗。

罗格列酮组共发生86例心肌梗死和39例心源性死亡,相应地,对照组分别为72例和22例。与对照组相比,罗格列酮组患者发生心肌梗死的比值比(OR)为1.43(95%CI:1.03~1.98,P=0.03),心源性死亡的OR值为1.64(95%CI:0.98~2.74,P=0.06)。研究者指出,当与安慰剂或活性药物相比时,罗格列酮的心血管事件OR值相似,提示罗格列酮组心梗和死亡危险的升高,并非因与活性对照药物的心血管保护作用对比所致。

同时,研究者在文中列举了此项荟萃分析的一些不足之处,如缺乏患者的原始资料,只能采用文献发表的数据,因此无法进行时间事件分析(time to event analysis)。而且由于事件数较少,事件分类的微小变化很可能导致OR值的改变。另外,纳入分析的很多研究最初也不是为了观察心血管转归而设计。

尽管存在不足,主要研究者Nissen仍表示,“结果令人担忧,因为糖尿病患者本身就是心血管事件的高危人群,而罗格列酮正在这些患者中被广泛使用。我个人认为,我们所发现的危险是存在的。”他同时敦促美国FDA尽快采取措施,评估所有已获得的数据。

罗格列酮升高心血管事件危险的原因目前尚不清楚,研究者认为,可能是多种原因综合作用。首先,罗格列酮可对血脂产生不良影响,FDA批准的罗格列酮产品标签上标明,与安慰剂相比,患者每天服用8mg罗格列酮26周后,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)升高18.6%。而且,罗格列酮还可能导致充血性心力衰竭,并轻度降低血红蛋白水平。

罗格列酮片的不良反应

据国外研究资料报道：在临床试验中，约4600名2型糖尿病患者接受马来酸罗格列酮治疗，其中3300人治疗达6个月以上，2000人治疗达12个月以上。由于马来酸罗格列酮与本品具有相同的活性成份，国内临床研究表明两者具有相似的安全性，因此，本品的不良反应可参照马来酸罗格列酮的资料。罗格列酮单用和与其它口服降糖药合并用药的研究单用罗格列酮治疗，不良反应的发生率及类型见表2。 少数患者服用罗格列酮后可出现轻-中度的贫血和水肿，但毋需中断罗格列酮的治疗。双盲试验中，贫血的发生率分别为：罗格列酮组1.9%，安慰剂组0.7%，磺酰脲类组0.6%，二甲双胍组2.2%；水肿的发生率分别为：罗格列酮4.8%，安慰剂组1.3%，磺酰脲类组1.0%，二甲双胍组2.2%。罗格列酮与磺酰脲类药物或二甲双胍合用时，所发生的不良反应类型与单用罗格列酮相似。罗格列酮与二甲双胍合用，贫血的发生率为7.1%，明显高于单用罗格列酮或与磺酰脲类药物合用，这可能与该组病人基线血红蛋白/血球压积水平较低有关（参见实验室结果异常-血液学部分）。实验室结果异常血液学：罗格列酮可致患者的平均血红蛋白和红细胞压积下降，且与剂量相关（个别试验中，平均血红蛋白和血球压积的减少可分别达1g/dL和3.3%）。单用罗格列酮或与二甲双胍/磺酰脲类药物合用时，血液学指标改变的时间和程度是相似的。罗格列酮与二甲双胍合用组患者贫血的发生率较高，可能与罗格列酮治疗前患者血红蛋白和血球压积水平较低有关。罗格列酮亦可致白细胞计数轻度下降。血液学指标降低可能与罗格列酮可增加血容量有关。血脂：罗格列酮可使患者血脂指标发生改变（见临床作用部分）。血清转氨酶：在多项临床试验中，共有4598例患者接受本品治疗，服用时间约为3600病人年，无证据表明有药物所致的肝毒性反应或谷丙转氨酶水平升高发生。在安慰剂或阳性药物对照试验中，谷丙转氨酶水平超过正常上限3倍的可逆性升高的发生率分别为：罗格列酮组0.2%，安慰剂组0.2%，阳性对照组0.5%。高胆红素血症的发生率分别为：罗格列酮组0.3%，安慰剂组0.9%，阳性对照组1%。在长期开放的临床试验中，谷丙转氨酶的升高超过正常上限3倍的发生率分别为：罗格列酮组0.35/100病人年，安慰剂组0.59/100病人年，阳性对照组0.78/100病人年。本品上市前的临床实验中，无一例特发性药物反应性肝功能衰竭（详见注意事项章节）。

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