干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

干扰素治疗慢性乙型肝炎专家建议

目前对慢性乙型肝炎的治疗策略是最大限度地长期抑制病毒复制,或通过增强机体免疫反应,使机体能够清除病毒。干扰素治疗慢性乙型肝炎的根据就是基于恢复机体的免疫清除功能,同时又具有直接抑制病毒的作用。

既往研究已经证实,干扰素治疗慢性乙型肝炎在确定疗程内达到治疗终点的患者比例较高、结束治疗后具有较高持续应答率和后续效应。干扰素的治疗应答可提高患者的生存质量,延长患者生存期,改善预后,能减少肝硬化和肝癌的发生。

近年来干扰素治疗慢性乙型肝炎的研究又有了新的进展,聚乙二醇干扰素α-2a的临床研究设计严谨、疗效评价方法敏感、疗程长、样本数大且以亚裔患者为主,提供了更为科学的循证医学证据和临床应用的价值。

建议1:在治疗慢性乙型肝炎时,应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率较高的药物。对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素α-2a。

建议2:在选择干扰素治疗时应当重视个体化治疗,可以根据患者对药物的耐受情况、发生应答与否或发生应答的时间等具体情况,在《指南》基本治疗方案的基础上适当调整药物剂量、疗程、监测和随访时间,必要时可调整治疗方案。

建议3:在有抗病毒指征的患者中,对于年龄较轻的患者(包括青少年患者),对于近年内希望生育的患者,对于期望短时间内完成治疗的患者,对于机体免疫清除反应较强的患者[如病毒载量较低、丙氨酸氨基转移酶(ALT)水平较高、肝脏炎症程度较重],应优先考虑推荐干扰素治疗。

建议4:关于ALT为(1~2)×正常值上限(ULN)或ALT>10×ULN患者考虑干扰素治疗时,建议:① 对于长期轻度ALT水平升高[ALT为(1~2)×ULN]或正常的患者,如果患者年龄较大、有慢性乙型肝炎或肝癌家族史、HBeAg阴性、B型超声或FibroScan检查提示肝脏有慢性病变,建议进行肝组织活检。如果活检显示有明显肝脏病理改变,应及时使用包括干扰素在内的抗病毒治疗。② 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)、考虑选择干扰素治疗的患者,应先密切观察病情变化,特别是ALT和胆红素水平的动态变化,同时可以适当给予护肝药物等对症和支持治疗。一旦ALT水平开始下降,或降低到10×ULN以下,就可以开始启动干扰素治疗。可根据患者情况按推荐剂量或先从小剂量开始。③ 对于ALT水平明显升高(>10×ULN)的患者,如果考虑选择干扰素治疗,必须由具有丰富干扰素临床治疗经验的专家实施或在其指导下实施。治疗过程中应当密切观察病情变化,必要时调整治疗方案。

建议5:关于干扰素的基本剂量和疗程及个体化调整,建议:① 对于治疗中外周血白细胞总数≤1.5×109/L、或中性粒细胞计数≤0.75×109/L、或血小板计数≤50×109/L的患者,应当下调聚乙二醇干扰素剂量至135μg继续治疗,或延长注射间隔时间,并加强监测。对于外周血白细胞总数≤1.0×109/L、或中性粒细胞计数≤0.5×109/L、或血小板计数≤2.5×109/L的患者,应当暂停使用,待以上指标回升后再从小剂量开始治疗。② 对于治疗后达到我国《慢性乙型肝炎防治指南》中定义的“完全应答”标准患者,应维持治疗6个月以上,必要时可适当延长疗程。对于“部分应答”患者应当继续治疗,直至达到“完全应答”,再继续维持治疗,可视具体情况延长疗程。③ 如果治疗6个月仍未出现治疗应答,应当加强与患者的沟通,根据患者意愿和配合程度来决定下一步治疗策略。如果患者的HBV DNA尤其是HBeAg定量呈现逐步和进行性下降时,判断可能出现HBeAg血清转换有较重要的意义,已经有一定程度下降,建议继续观察治疗3个月(总疗程至少12个月),再根据患者应答情况决定是否调整治疗方案。

建议6:关于干扰素治疗中的监测、随访和处理,建议:① 治疗前应当作基线指标测定,包括HBeAg、HBV DNA定量、ALT/天冬氨酸氨基转移酶(AST)、总胆红素(TBil)/直接胆红素(DBil)、血常规、B超或CT检查等,以及空腹血糖、甲状腺功能(TT3、TT4、TSH)测定。② 开始治疗后每周监测1次血常规,并根据变化适当处理(见专家建议5)。指标稳定或改善后可逐渐延长间隔时间,直至每月监测1次。③ 治疗开始后的前3个月,应每月1次监测ALT和HBV DNA,明显下降后可延长监测间隔时间,直至每3个月1次,同时监测HBeAg和抗-HBe。④ 对于达到治疗终点后结束治疗的患者,应当密切随访,起初每月1次,3个月后逐渐延长随访间隔时间,病情稳定的患者可每3~6个月随访1次。

建议7:在对聚乙二醇干扰素治疗患者作疗效预测时,建议:① 不应根据聚乙二醇干扰素治疗慢性丙型肝炎的疗效预测规律来进行慢性乙型肝炎的疗效预测,也不宜根据核苷类似物治疗慢性乙型肝炎的疗效预测规律来预测聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎的疗效。② 在预测或判断聚乙二醇干扰素治疗慢性乙型肝炎是否出现持续应答时,观察时间不宜过短,应当在治疗后6个月后,根据HBV DNA和HBeAg定量和定性检测的动态变化进行综合判断。

建议8:关于干扰素的不良反应处理,建议:① 对于治疗中发生外周血改变的患者按专家建议5处理。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)治疗。② 对于治疗过程中发生甲状腺功能相关的指标(如TT3、TT4、TSH)升高或下降时,应与内分泌专科医生会同诊治,必要时可暂停干扰素治疗。

结 语

在干扰素治疗慢性乙型肝炎的临床实践中,我们已有许多问题达成共识,也有些问题尚在进一步研究和探讨之中。在第二次《专家建议》研讨会议上,与会专家都提出了许多临床关注的问题,不少意见和看法具有普遍或共性的意义,有的属于个人的见解和认识,是个人经验。本《专家建议》中主要收集的是多数专家认可的意见。另外有些意见在取得了更进一步的研究结果支持后,将会在《专家建议》更新时再作补充。

对有的问题可能还需要进一步深入研究。如干扰素和核苷(酸)类似物的联合治疗,包括同步联合治疗或前后序贯联合治疗。有的研究如聚乙二醇干扰素联合拉米夫定治疗48周显示对HBV DNA有比单药治疗更强的抑制作用,但停药随访24周后的差异不明显。有的初步研究发现聚乙二醇干扰素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎,患者的肝组织中cccDNA水平下降,且与HBsAg滴度下降有关。但因病例样本数较少,还需进一步研究。

许多专家关注聚乙二醇干扰素治疗过程中HBeAg或HBsAg滴度的动态变化,认为这种量的变化往往是抗原消失或血清转换的前提,具有疗效预测作用。对于治疗过程中HBeAg和HBsAg滴度明显下降的患者应鼓励继续治疗,以争取获得更好的疗效。关于这些问题,还需要有进一步研究来加以阐明。

关于乙肝

两种药针对面不一样的。阿德福韦是核苷类抗病毒药物，服用之后最先见效的是DNA转阴，这点和干扰素有所不同。干扰素是使细胞产生抗病毒蛋白，是一种活性蛋白质。但是两种药都具有很不错的抗病毒效果的。

以下为摘录部分：

目的 观察干扰素、阿德福韦酯片治疗慢性乙型肝炎的近期疗效。方法 在同时期内对150例慢性乙型肝炎患者分别以干扰素α-2b、阿德福韦酯片、普通保肝药进行治疗，疗程均为6个月。结果 三组药物均有较好的降ALT、SB和改善白球蛋白比例的作用。同时具有一定的抑制HBV复制的作用。干扰素、阿德福韦酯片、普通保肝药三组的HBVDNA阴转率分别为54.6%、48.6%、12.1%；HBeAg的阴转率分别为57.7%、46.2%、15.2%；三组的HBeAg、HBVDNA、抗HBcIgM的三项全部阴转，分别为17.2%、26.3%、4.2%。结论 三组药物均能达到理想的抑制病毒的效果。

慢性乙型肝炎防治指南的抗病毒治疗的推荐意见

(一) 慢性HBV 携带者和非活动性HBsAg 携带者对慢性HBV 携带者，应动员其做肝组织学检查，如肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，需进行抗病毒治疗。如肝炎病变不明显或未做肝组织学检查者，建议暂不进行治疗。非活动性HBsAg 携带者一般不需治疗。上述两类携带者均应每3~6 个月进行生化学、病毒学、甲胎蛋白和影像学检查，一旦出现ALT ≥2×ULN，且同时HBV DNA 阳性，可用IFN α 或核苷 (酸) 类似物治疗 (Ⅱ-2)。
(二) HBeAg 阳性慢性乙型肝炎患者
对于HBV DNA 定量≥ 1×105 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2×ULN 但肝组织学显示Knodell HAI ≥4，或≥G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。可根据具体情况和患者的意愿，选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或核苷 (酸) 类似物治疗。对HBV DNA 阳性但低于1×105 拷贝/ml 者，经监测病情3 个月，HBV DNA 仍未转阴，且ALT 异常，则应抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFNα 5 MU( 可根据患者的耐受情况适当调整剂量)，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，一般疗程为6 个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1 年或更长[52] (II)。应注意剂量及疗程的个体化。如治疗6 个月无应答者，可改用其他抗病毒药物。
2．PegIFN α-2a 180 μg，每周1 次，皮下注射，疗程1 年 (I)。剂量应根据患者耐受性等因素决定。
3．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。治疗1 年时，如HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限，ALT 复常，HBeAg 转阴但未出现抗-HBe 者，建议继续用药，直至HBeAg 血清学转换，经监测2 次 (每次至少间隔6 个月)，仍保持不变者可以停药[85] (II)，但停药后需密切监测肝脏生化学和病毒学指标。
4．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定 [85](II)。
5．恩替卡韦 0.5mg ( 对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照拉米夫定。
(三) HBeAg 阴性慢性乙型肝炎患者
HBV DNA 定量≥1×104 拷贝/ml，ALT 水平≥2×ULN 者，或ALT<2ULN ，但肝组织学检查显示Knodell HAI ≥4，或G2 炎症坏死者，应进行抗病毒治疗。由于难以确定治疗终点，因此，应治疗至检测不出HBV DNA (PCR 法)，ALT 复常。此类患者复发率高，疗程宜长，至少为1 年 (I)。
因需要较长期治疗，最好选用IFN α (ALT 水平应<10×ULN) 或阿德福韦酯或恩替卡韦等耐药发生
率低的核苷 (酸) 类似物治疗。对达不到上述推荐治疗标准者，则应监测病情变化，如持续HBVDNA 阳性，且ALT 异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。
1．普通IFN
α 5MU ，每周3 次或隔日1 次，皮下或肌肉内注射，疗程至少1 年 (I)。
2．PegIFN α-2a 180μg，每周1 次，皮下注射，疗程至少1 年 (I)。
3．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。当监测3 次 (每次至少间隔6 个月)HBV DNA 检测不到 (PCR 法) 或低于检测下限和ALT 正常时可以停药[87]（II）。
4．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服，疗程至少1 年。治疗终点同阿德福韦酯[87] (II)。
5．恩替卡韦 0.5mg (对拉米夫定耐药患者为1mg) ，每日1 次口服。疗程可参照阿德福韦酯。
(四) 代偿期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg 阳性者的治疗指征为HBV DNA ≥105 拷贝/ml，HBeAg 阴性者为HBV DNA ≥104 拷贝/ml，ALT 正常或升高。治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC 的发生。
1．拉米夫定 100 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
2．阿德福韦酯 10 mg ，每日1 次口服。无固定疗程，需长期应用。
3．干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。
(五) 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者
治疗指征为HBV DNA 阳性，ALT 正常或升高。治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，以延缓或减少肝移植的需求，抗病毒治疗只能延缓疾病进展，但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，属禁忌证 (Ⅱ)。
对于病毒复制活跃和炎症活动的失代偿期肝硬化患者，在其知情同意的基础上，可给予拉米夫定治疗，以改善肝功能，但不可随意停药。一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (II－2)。
(六) 应用化疗和免疫抑制剂治疗的患者
对于因其他疾病而接受化疗、免疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素) 治疗的HBsAg 阳性者，即使HBV DNA 阴性和ALT 正常，也应在治疗前1 周开始服用拉米夫定，每日100 mg ，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应根据患者病情决定拉米夫定停药时间 (II-1, II-3)。对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。核苷 (酸) 类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。
(七) 肝移植患者
对于拟接受肝移植手术的HBV 感染相关疾病患者，应于肝移植术前1~3 个月开始服用拉米夫定，每日 100 mg 口服，术中无肝期加用HBIG，术后长期使用拉米夫定和小剂量HBIG (第1 周每日800 IU ，以后每周800 IU) ，并根据抗-HBs 水平调整HBIG 剂量和用药间隔 (一般抗-HBs 谷值浓度至少大于100~150 mIU/ml ，术后半年内最好大于500 mIU/ml) ，但理想的疗程有待进一步确定(II-1)。对于发生拉米夫定耐药者可选用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物。
(八) 其他特殊情况的处理
1．普通IFNα治疗无应答患者经过规范的普通IFNα治疗无应答患者，再次应用普通IFN α治疗的疗效很低 (Ⅱ)。可试用PegIFNα-2a 或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。
2．强化治疗指在治疗初始阶段每日应用普通IFN α，连续2~3 周后改为隔日或每周3 次的治疗。目前对此疗法意见不一，因此不予推荐 (Ⅲ)。
3. 应用核苷 (酸) 类似物发生耐药突变后的治疗拉米夫定治疗期间可发生耐药突变，出现
“反弹”， 建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 (I) 并重叠1~3 个月或根据HBV DNA 检测阴性后撤换拉米夫定；也可使用IFN-α (建议重叠用药1~3 个月)。
4．停用核苷 (酸) 类似物后复发者的治疗如停药前无拉米夫定耐药，可再用拉米夫定治疗，
或其他核苷 (酸) 类似物治疗。如无禁忌证，亦可用IFNα治疗 (III)。
(九) 儿童患者
12 岁以上慢性乙型肝炎患儿，其普通IFNα 治疗的适应证、疗效及安全性与成人相似[53]，剂量为3~6 MU/m2，最大剂量不超过10 MU/m2 (Ⅱ)。在知情同意的基础上，也可按成人的剂量和疗程用拉米夫定治疗 (I)。

优贺丁的优贺丁联合干扰素α-2b治疗慢性乙肝疗效

福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科 主任医师 江家骥教授
为评估优贺丁联合干扰素治疗慢性乙型肝炎的近期疗效与安全性，福建医科大学附属第一医院肝病中心肝内科江家骥、郑琦等选取150例慢性乙型肝炎患者，其中男90例，女60例，年龄2O～61岁，平均38岁，病史1～9年，平均3.5年，临床诊断慢性乙肝轻型96例，中型4例，重型12例。随机分成干扰素α-2b组(A组)52例、优贺丁组(B组)49例、普通保肝药组(C组)49例。3组病例在年龄、性别、分型、病程等方面，经统计学分析，差异无显著性(P>0.05)，具有可比性。
其中，A组给予干扰素α-2b(预充式水针剂)，每支500万IU(上海罗氏制药有限公司生产)治疗，第1个月500万IU，1 次/d，肌肉注射；第2～6个月改为隔日500万IU；B组用优贺丁，每片10mg(由上海益生源药业有限公司生产提供)治疗，1～6个月均为10 mg，1次/d，口服。C组只用普通护肝药物( 如强力宁、护肝片、维生素B、C等)。治疗过程中观察临床症状、体征及肝功能的变化、血常规、肾功能等。乙肝病毒血清学标志(HBVM)、采用酶联免疫吸附试验(ELISA)、HBV DNA定性用斑点杂交法，试剂由上海医科大学预防医学研究所生产。
试验结果详细报道如下： A组在注射干扰素α-2b后1-4d内，均有发热、畏寒反应，体温在37.5℃～39.1℃，2周～6个月均有不同程度的白细胞降低，3组大部分患者感到乏力，全身不适，轻度鼻塞、头晕等，7-15d后症状自行消失，未发现过敏反应，肾功能未见异常。
优贺丁、干扰素均具有抗病毒作用，经临床实践证明，这两种药物对HBeAg阴转是较为有效的药物，并对 HBV-DNA阴转有一定的作用。结果显示，干扰素α-2b、优贺丁抗病毒治疗12周时，血清HBV-DNA阴转率、ALT复常率、HBeAg 和抗HBe血清转换率等各项指标与普通保肝药对照有显著改善，这两种药物通过有效抑制病毒复制，改善肝功能，进而延缓，控制疾病的进展。

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