抗HCV新药研究受关注

抗HCV新药研究受关注

长效干扰素

目前,除了将干扰素α聚乙二醇化以外,延长干扰素半衰期的剂型主要有白蛋白干扰素和控释干扰素。在此次美国年会上,相关报告主要集中在对基因1型初治感染者以及既往干扰素治疗失败者的白蛋白干扰素α-2b与PEG-IFN α-2a治疗的比较研究。

一项随机开放多中心研究发现,在安全性方面,白蛋白干扰素α-2b和PEG-IFN α-2a相似,但接受白蛋白干扰素α-2b患者的生活质量更高。另一项开放随机Ⅱ期研究发现,白蛋白干扰素α-2b联合RBV的安全性好,但增加剂量并不能提高SVR。

一项关于控释干扰素α-2b的随机开放研究显示,抗病毒应答呈现剂量依赖性,其不良事件略多于目前已上市的干扰素,但安全性和患者耐受性良好。

HCV蛋白酶抑制剂VS-950

VS-950是一种口服HCV非结构基因(NS)3-4A蛋白酶抑制剂。此次会议上报告了几项相关的临床研究。一项研究是在联合PEG-IFN α-2a、RBV以及VS-950治疗28天后,继续给予PEG-IFN α-2a联合RBV治疗44周,结果显示,12例基因1型感染患者100%出现RVR,67%达到EVR,67%达到SVR,出现的不良事件与PEG-IFN α-2a治疗相似,研究过程中没有出现严重不良事件。

一项随机安慰剂对照Ⅱ期研究发现,260例基因1型感染的初治患者在VS-950750mg联合PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周后,继续给予PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周,患者SVR可达到61%(48/79例),而VS-950750mg联合PEG-IFN α-2a和RBV治疗12周患者的SVR仅为35%(6/17例)。

另一项研究将323例基因1型感染的初治患者随机分为4组,分别给予PEG-IFN α-2a联合RBV和安慰剂治疗48周;PEG-IFN α-2a联合RBV和VS-950750mg,3次/日,治疗12周后给予PEG-IFN α-2a联合RBV继续治疗12周,随访12周;PEG-IFN α-2a联合RBV和VS-950750mg,3次/日,治疗12周,随访24周;PEG-IFN α-2a联合VS-950750mg,3次/日,治疗12周,随访24周。目前已完成后3组的随访,结果显示,SVR率分别为65%、59%和29%。在获得RVR的患者中,24周疗程和12周疗程患者的病毒学复发率分别为11%和22%,在未获得RVR的患者中,24周疗程和12周疗程患者的病毒学复发率分别为30%和75%。

既往对VS-950的研究发现,HCV NS3区V36、T54、R155和A156几个位点的突变最为常见。单个位点的突变即可逆转病毒的敏感性,如联合出现,将导致更高的耐药率,并使病毒复制得到补偿。此次AALSD会议上,有研究报告,16例患者在接受VS-950联合PEG-IFN α-2a或者单剂治疗后再给与PEG-IFN α-2a联合RBV,结果显示,在PEG-IFN α-2a治疗后,即可出现上述耐药突变所导致的病毒学突破。

RNA聚合酶抑制剂R1626

R1626是一个正在研究中的核苷类RNA聚合酶抑制剂。一项多中心随机双盲Ⅱ a 期研究目前仅完成4周,阶段性总结发现,大剂量R1626组伴有严重白细胞减少和消化道不良事件,但未发现对R1626耐药突变的发生,即使在出现病毒学反弹的8例患者中,也未检测到突变。

还有一项报告将上述研究与另一研究综合起来,重点关注体外发现的R1626耐药突变位点S96T或S96T/N142T,该突变可导致HCV复制子对药物的敏感性大幅降低,但是体内研究并未发现耐药突变,研究者认为,R1626具有较强的基因屏障作用。

免疫细胞“捕猎”机制被揭示 有助研发抗癌新药

人体白细胞会循着细菌分泌出的某种化学物质的气息，找到并且摧毁细菌。那么，这些免疫细胞是如何快速发现细菌进而找到伤口和感染的位置的呢？美国研究人员表示，在一种蛋白复合物的引导下，变形虫和哺乳动物的免疫细胞就会朝着其“猎物”进发。

加州大学圣迭戈分校的理查德·弗特尔领导的研究团队基于对盘基网柄菌的观察和分析得出了该结论。盘基网柄菌是一种简单的变形虫，由于拥有人类白细胞的很多特征，可作为模型基因系统进行研究。这种变形虫找到“猎物”的方式同哺乳动物的免疫细胞找到“猎物”的方式一样，但其基因系统更简单、并且很容易在实验室中培育。

研究人员指出，他们发现了一个之前未曾了解的多蛋白复合物——脊髓小脑共济失调I型（Sca1）复合物，并且Sca1复合物控制了另一个在引导细胞的运动方面起重要作用的Ras蛋白。

Ras蛋白将细胞的方向感应指针同其分子马达连接在一起，让细胞中的肌动蛋白最接近“猎物”，然后再让肌动蛋白远离细胞的另一端，通过这种方式，细胞就能向其目标“猎物”移动。而Sca1复合物就像定位仪一样，只在沿着细胞表面正确的位置激活Ras，由此便可确定细胞运动的方向。

研究人员发现，细胞内这种持续大约2分钟的扩张和收缩运动就是由Ras和Sca1复合物以及雷帕霉素靶蛋白复合物2（TORC2）共同控制的。TORC2在为变形虫的免疫细胞“导航”上也发挥了作用。对于Ras和Sca1复合物来说，TORC2就如同调节器，它可以通过让细胞自我调节分子马达，来抑制Sca1复合物和Ras的“行动”。

参与此项研究的帕斯卡尔·彻瑞斯特表示：“现在我们知道了白细胞如何找到细菌感染，并且知道这些细胞的运动受到了严格的控制。新的发现不仅让我们可以更好地理解哺乳动物和变形虫的细胞如何运动，也有助于我们研发出新的药物来控制炎症，限制肿瘤在转移过程中的运动速度。”

苦参碱的苦参的用途和功能

苦参的西方用途：苦豆子sophora植物的原植物和热水粗提物在西方应用历史已经有25年了。最初含有20%氧化苦参碱和苦参碱的苦豆子生物碱提取物由窗同药物研究所引进西方市场，形式为氧化苦参碱片in tablet form under the name Oxymatrine，1998年上市。其使用并无任何副作用。在中国，苦参生物碱通常采用注射形式，但在西方不接受该方法，而是采用口服形式。口服后，大部分的氧化苦参碱被转化成了苦参碱；而如果需要氧化苦参碱的高血液浓度，则必须依靠注射。但是临床试验中氧化苦参碱的疗效是否好于苦参碱不得而知。中国的研究者们也使用片剂的苦参生物碱，效果似乎和注射差不多。苦参也可以作为中药煎服。
苦参中含有大量的生物碱，其中含量最高的是苦参碱和氧化苦参碱，加总占苦参药材根干总重的2%(其中大部分以氧化苦参碱的形式存在)，同时还有其他的相近的生物碱：其中主要是槐果碱(Sophocarpine,C15H22N2O)，还含有少量的槐醇sophoranol,槐胺sophoramine,槐啶碱(Sophoridine)allomatrine, 异苦参碱(Iosmatrine)等其他生物碱成分。(see Figure 2).这些成分最初在1958~1978年间从苦参中发现。
1.利尿作用: 苦参煎剂:含之苦参碱给兔口服注射，皆可产生利尿作用，尿量增加前既有盐分排出之增多。但实验中所用家兔之数目较少，又未叙述饮水控制之情况，因而有人认为需进一步研究.
2.抗病原体作用:
煎剂在试管中，高浓度(1：100)对结核杆菌有抑制作用。煎剂(8%)，水煎剂在体外对某些常见的皮肤真菌有不同程度的抑制作用。
3.其他作用:
苦参碱注射于家兔，发现中枢神经麻痹现象，同生痉挛，终由呼吸停止而死。注射于青蛙，初呈兴奋，继则麻痹，呼吸变为缓慢而不规则，最后发生痉挛，以致呼吸停止而死；其痉挛的发作，恐系起因于脊髓反射。对家兔的最小致死量为0.4克/公斤.
4.氧化苦参素碱的抗乙型和丙型肝炎病毒效应.
氧化苦参素碱在体外和在动物模型中显示对HBV有强有力的抗病毒活性，在人体内同样具有抗HBV作用，已有不少的报道用于治疗慢性病毒性肝炎。
中国的临床医学研究报道:苦参素注射液治疗了64例慢性乙型肝炎患者并与a-干扰素进行了比较，苦参素治疗3个月(600mg次/日×45日，然后400mg次/日×45日)后，慢性肝炎的一般羡如乏力、纳差和腹胀消失比例均在90%左右，部分患者肝、脾肿大亦有不同程度回缩(分别是非曲直2.63%和38.1%)。另外对外周血白细胞减少和血小板减少尚有一定的升高作用。对肝功能的改善作用良好，而丙氨酸转氨酶(ALT)和血清总胆红素(SB)的复常率达81.6%和69.9%，HBeAg和HBV DNA阴转率(Negative Change Rate)分别为44.4%和45.3%，而干扰素治疗后HBeAg和HBV DN A阴转率分别为46.0%和48.0%，苦参素与a-干扰素相比并无差异，表明苦参素注射液治疗慢性乙型病毒性肝炎的疗效比较理想。本研究中，整个疗程中除少数患者肌注局部有轻度疼痛外，未见其它不良反应，表明苦参素注射液有安全性，此研究仅是近期疗效，究竟其远期疗效如何，尚待作进一步研究。
中国的临床医学研究显示:苦参素每日一次，每次肌注600mg39例乙型肝炎患者治疗12周后，HBeAg和HBV DN A阴转率分别为44.4%和50.0%，肝功能ALT和AST治疗后有明显改善，其总有效率为70.0%，结果显示苦参素有抗HBV及降酶作用。同时有良好的安全性和耐受性，无毒副反应。
Another Case:传染病医院报道:苦参素治疗42例慢性乙型肝炎患者，结果显示，苦参素治疗后一般症状如纳减、乏力的复常率为94.4%，肝区痛及腹胀的复常率为100%。部分患者肝、脾肿大亦有不同程度回缩(分别为30.0%和30. 3%)，对外周血红蛋白、白细胞及血小板的减少，有一定的升高作用。苦参素对ALT、AST、SB的复常率为71.4%、61.9%、和100% HBeAg和HBV DN A阴转率分别为50%和30.8%，与对照组相比具有显著性差异.
苦参素各种制剂均可以改善慢性乙型肝炎病人的肝功能，提高HBeAg和HBV DNA阴转率，停药后仍有持久疗效。
苦参素除了有抗HBV作用外，近来初步研究亦显示其对HCV亦有抑制作用。
中国的临床实验结果：用苦参素每日一次，每次600mg肌注治疗17例慢性HCV感染患者，经治疗后血清HBV DN A转阴8例47.1%。对照组18例患者血清HBV DN A转阴1例(5.6%)。两组比较有显著性差异，苦参素治疗组治疗后第1、2个月末血清ALT复常率均高于对照组，结果表明苦参素有抑制HCV增殖的作用，其HBV DN A转阴率接近国外重组成a-2b干扰素.因此，苦参素有望成为抗HCV的有效手段之一。
从目前的研究推测苦参素抗HBV和HCV作用机理可能为：
1）氧化苦参碱诱导细胞内某种物质(如干扰素等细胞因子)的产生，从而加强了HBV和HCV基因产物的降解；
2）氧化苦参碱的化学结构与嘌呤的结构类似，它在细胞或体内可干扰HBV和HCV机理还有待于深入讨研究。
6. 抗肝纤维作用 Against Liver Fibrosis
氧化苦参碱能抑制胶原活动度和防治肝纤维化
中国的临床实验结果：采用四氯化碳(CCL4)造成大鼠慢性肝损伤纤维化模型，同时采用Oxy防治，并动态观察血清丙氨酸转移酶(ALT)、IV型胶原(IV-C)、透明质酸(HA)、肿瘤坏死因子(TNF-α)的水平以及肝脏组织病理变化，通过计算机图象分析系统，分析肝内纤维组织增生情况，结果表明，Oxy治疗组血清 ALT、IV-C、HA、TNF-α水平和肝组织内炎症活动度以及纤维组织增生程度均低于模型组，且大剂量治疗组又低于小剂量治疗组，表明Oxy有减轻肝脏炎症活动度，抑制肝内胶原合成及抗肝纤维化作用。
中国的临床实验结果：以NIH3T3成纤维细胞为靶细胞，应用MTT法、Northern blot杂交及免疫细胞化学技术，研究发现当Oxy浓度大于62.5 ug/ml时，成纤维细胞增殖活性受到明显抑制，并呈剂量依赖性，受抑制的细胞体积小、细胞质少，多呈梭状或圆形，细胞核小，处于核分裂期细胞少。Oxy并能明显抑制成纤维细胞III型前胶原mRNA及转化生长因子 (TGF-β1)的表达，提示以上发现可能是Oxy抑制肝纤维化的机理之一。
7. 对免疫系统的调节作用
关于氧化苦参碱对免疫功能的影响，有不同的报道。一般认为，它是一种双向免疫调节剂，在其低浓度时可刺激淋巴细胞增殖，高浓度时则抑制之。但总的来说，以免疫抑制作用为主。
临床实验表明：有研究发现氧化苦参碱对肺癌、胃癌细胞诱导的血管内皮细胞增殖具有抑制作用，表明氧化苦参碱有可能成为防治肿瘤转移的治疗药物。
8、其它方面:
氧化苦参碱抗过敏、抗炎作用：
氧化苦参碱具有抗过敏、抗炎作用：能调节免疫和升高白细胞。近年有研究发现Oxy和苦参碱Mat有抗过敏作用，可抑制炎症介质的释放，可调节小鼠和大鼠腹腔肥大细胞组织胺释放，可有效抑制IgE交联及组胺、白三烯等介质释放，并具有稳定细胞膜作用。另有报道Oxy 100 mg·；kg-1可提高肝微粒体细胞色素P450含量，可激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，从而提高细胞内cAMP水平，Oxy 100 mg/kg时对大鼠产生强烈的利胆作用，这种作用可能同升高细胞内钙水平有关。Oxy对免疫系统细胞增殖的影响同细胞状态密切相关，升高白细胞作用及抑制自身免疫可应用于自身免疫性肝炎及白细胞及血小板减少的治疗。
9、苦参碱在农业上的应用：
苦参碱是由中草药苦参的根、茎、叶果实经乙醇等有机溶剂提取制成的，是生物碱，一般为苦参总碱，成分主要有苦参碱，氧化苦参碱、槐果碱，氧化槐果碱、槐定碱等，以苦参碱、氧化苦参碱的含量最高。 苦参碱是天然植物农药，害虫一旦触及本药，即麻痹神经中枢，继而使虫体蛋白质凝固，堵死虫体气孔，使害虫窒息而死，本品对人畜低毒，是广谱杀虫剂，具有胃毒和触杀作用。符合农业可持续发展方向，目前国内苦参碱制剂有0.3%苦参碱水剂、0.8%苦参碱内酯水剂、1%苦参碱溶液、1.1%苦参碱溶液、1.1%苦参碱粉剂等，这些植物源药剂已应用在防治蔬菜、果树、茶叶、烟草等作物一些害虫取得良好防效。
对蔬菜刺吸式口器昆虫蚜虫、鳞翅目昆虫菜青虫、茶毛虫、小菜蛾，以及茶小绿叶蝉、白粉虱等都具有理想的防效。另外对蔬菜霜霉、疫病、炭疽病也有很好的防效。值得关注开发。
1.各种松毛虫、杨树舟娥、美国白娥等森林食叶害虫在 2-3 龄幼虫发生期，用 1%苦参碱可溶性液剂1000-1500倍液均匀喷雾。
2.茶毛虫、枣尺蝶、金纹细蛾等果树食叶类害虫用1%苦参碱可溶性液剂 800-1200倍液均匀喷雾。
3.菜青虫：在成虫产卵高峰后7天左右, 幼虫处于2-3龄时施药防治, 每亩用0.3%苦参碱水剂500-700 毫升，加水40-50千克进行喷雾。本品对低龄幼虫效果好，对4-5龄幼虫敏感性差。
注意事项 严禁与碱性药混用，本品速效性差，应搞好虫子情预测预报，在害虫低龄期施药防治。

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