激素替代治疗3年即增加乳腺小叶癌危险

激素替代治疗3年即增加乳腺小叶癌危险

美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心Li等报告,绝经后采用雌、孕激素联合治疗(CHT),只需3年即可显着增加乳腺小叶癌患病危险。[Cancer Epidemiol Biomarkers Prev2008,17(1):43]

此前有研究称,CHT应用至少5年会导致乳腺癌危险增加,那么缩短应用时间情况又会如何?为此,研究者进行了一项人群病例对照研究。

该研究共纳入于2000-2004年诊断的324例乳腺小叶癌、196例乳腺导管-小叶混合性癌和524例乳腺导管癌患者,同时纳入469例普通人群对照者。由中心实验室检测83%患者的组织标本。采用多分类有序反应变量Logistic回归法,评价激素使用与乳腺癌危险之间的相关性。

结果显示,在CHT≥3年而且目前正在应用的患者中,乳腺小叶癌和乳腺导管小叶癌危险分别增加2.7和3.3倍,并且与肿瘤分期、大小及淋巴结状况无关。

在乳腺导管小叶混合性癌患者中,CHT可引起小叶为主型癌危险增加[比值比(OR)=4.8,95%可信区间(CI)2.1~11.1],但不引起导管为主型癌危险增加(OR=1.9,95%CI0.9~4.1)。目前正应用CHT者乳腺导管癌危险增加1.4倍,但无统计学显著性意义。

研究者认为,上述发现不会根本性改变目前的激素治疗建议,有需要的患者仍可应用,但应用时间应尽可能短,剂量应尽可能小。

绝经期综合征的激素替代疗法有哪些？

绝经期综合征主要是因为卵巢功能衰退，雌激素减少引起，激素替代疗法（HRT） 是为解决这一问题而采取的临床医疗措施，在有适应证（需要用），而无禁忌证（可以用）的情况下应用，科学、合理、规范的用药并定期监测，HRT 的有益作用将超过其潜在的害处。

（1）HRT 临床应用指南

HRT 已在半个世纪的国内外临床应用中获得较大进步。近年来，国际上大规模随机对照的临床研究，从循证医学方面提出了一些结论性意见，丰富了人们对HRT 的认识。2003 年中华医学会妇产科分会绝经学组对围绝经期和绝经后妇女提出以下原则性建议。

①对HRT 的共识。HRT 是针对与绝经相关健康问题的必要医疗措施。绝经及相关症状（如血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩症状、神经精神症状等），是应用HRT 的首要适应证。应用HRT 是预防绝经后骨质疏松的有效方法。HRT 不应该用于心血管疾病的一级和二级预防。

对于有完整子宫的妇女，在应用雌激素时，应同时应用适量的孕激素以保护子宫内膜；对于已切除子宫的妇女，则不必加用孕激素。

应用HRT 时，应在综合考虑治疗目的和风险的前提下，采用最低有效剂量。

在出现绝经及相关症状后，即可应用HRT，根据激素异常的情况选择HRT 方案。

当前的研究表明，应用HRT ＜ 4 年相对安全，风险较低；应用HRT ＞ 4 年，相关风险可能增加。应用HRT 应至少于每年进行1 次个体化评估后，决定是否继续或长期应用；有绝经症状的可采用短疗程，对骨质疏松问题需要长疗程，应根据评估情况决定疗程的长短。

出现绝经相关症状并存在其他疾病时，在排除禁忌证后，可于控制并发疾病的同时应用HRT。

应用HRT 时，应对妇女进行个体化的风险/ 受益评估，并告知在应用过程中应进行年度监控。

性激素补充疗法需要遵循循证医学的方法，不断完善、修订应用方案。

②适应证。绝经相关症状；泌尿生殖道萎缩的问题；低骨量及绝经后骨质疏松症。

③开始应用时机。在卵巢功能开始减退及出现相关症状后即可应用。

④禁忌证。下列情况时禁用：已知或怀疑妊娠；原因不明的阴道出血或子宫内膜增生；已知或怀疑患有乳腺癌；已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；6 个月内患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病；严重肝肾功能障碍；血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮；与孕激素相关的脑膜瘤。

⑤慎用情况。伴有下列疾病时慎用：子宫肌瘤；子宫内膜异位症；尚未控制的糖尿病及严重高血压；有血栓栓塞性疾病史或血栓形成倾向；胆囊疾病、癫痫、偏头痛、哮喘、高泌乳素血症；乳腺良性疾病；乳腺癌家族史。

⑥应用流程。应用HRT 前评估：评估是否有应用HRT 的适应证；是否有应用HRT 的禁忌证；是否存在慎用情况。

评估项目：病史；检查为常规妇科检查，其余检查项目可根据需要选择，其中乳腺和子宫内膜厚度应为必查项目。

权衡利弊：应用HRT 的必要性。年龄；卵巢功能衰退情况（绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期）；应用HRT 前的评估结果。

结果判断：无适应证或存在禁忌证时，不应用HRT；有适应证同时合并其他疾病时，在排除禁忌证后，可于控制其他疾病的同时，应用HRT；有适应证，无禁忌证时，建议应用HRT；症状的发生可能与绝经有关，也可能与绝经无关，难以即刻辨明，并且无禁忌证时，可行短期试验性应用。患者知情同意。

个体化用药方案：考虑因素有是否有子宫；年龄；卵巢功能衰退情况（绝经过渡期、绝经早期或绝经晚期）；风险因素。根据每个妇女的不同情况，制定个体化用药方案。序贯方案中，孕激素应用时间达到10 ～ 14 天。

应用HRT 过程中的监测及注意事项：监测目的为判断应用目的是否达到；个体风险/ 受益比是否发生改变；评价是否需要继续应用HRT 或调整方案。根据妇女的具体情况，确定监测的指标和频度。

注意事项：为预防血栓形成，因疾病或手术需要长期卧床者酌情停用。

（2）药物种类和制剂

①雌激素。种类有天然甾体类雌激素制剂如雌二醇、戊酸雌二醇、结合雌激素、雌三醇、雌酮；部分合成雌激素如炔雌醇、炔雌醇三甲醚；合成雌激素如尼尔雌醇。

口服制剂有：结合雌激素（CE），为从孕马尿中提取出来的天然雌激素，成分有雌酮、马烯雌酮、17α - 雌二醇、17β - 雌二醇等10 余种。每片0.3mg 或0.625mg，每日1 次。戊酸雌二醇（E2V，商品名补佳乐），每片1mg，1 ～ 2mg，每日1 次，每月连用21 天，停7 天。尼尔雌醇（CEE），每2 周1 ～ 2mg 或每月5mg。

经皮肤给药：雌二醇，含天然雌二醇0.6mg/g，2.5g，每日1 次，涂抹于皮肤。雌二醇，含17β - 雌二醇，每天释放50μg，每周1 次，每次1 片。

皮下埋植剂：雌二醇25 ～ 50μg，可维持5 ～ 12 个月。

阴道给药：结合雌激素（倍美力）软膏，含雌激素0.625mg/g，0.5 ～ 2g，每日1 次。

②孕激素。对抗雌激素促进子宫内膜生长的作用。有以下3 类：

19- 去甲基睾酮衍生物：如炔诺酮，具有一定的雄激素活性；17- 羟孕酮衍生物，如甲羟孕酮，有弱的雄激素活性；天然孕酮，如微粉化黄体酮。我国最常用制剂为甲羟孕酮。

③雌、孕、雄激素复方药物。替勃龙，含7- 甲基异炔诺酮每片2.5mg，每日1.25 ～ 2.5mg。

口服后进入体内的分解产物具有孕激素、雄激素和弱的雌激素活性，不刺激子宫内膜增生，是欧洲最常用的HRT 药物。

（3）用药途径

有经肠道和非肠道两种，各有优缺点，可依据病情及患者意愿选用。

口服用药：是首选途径。用法简便，价格相对便宜，有肝脏首过效应，血脂改善明显，有利于保护心血管。大剂量用药增加肝脏负担，影响凝血系统。

阴道给药：可减轻肝脏负担，用药剂量小，阴道黏膜容易吸收，治疗老年性阴道炎、尿道炎为首选途径。

皮肤给药：避免肝脏首过效应，减轻肝脏负担，使用方便，用药剂量小，对不能耐受口服用药的患者提供了安全途径。缺点是个体差异大，不易精确控制每天释放量。皮下埋植有效期长，但也存在以上缺点。

（4）常用方案

①连续序贯法。以28 天为一个疗程周期，雌激素不间断应用，孕激素于周期第15 ～ 28 天应用。周期之间不间断。本方案适用于绝经3 ～ 5 年内的妇女。

②周期序贯法。以28 天为一个治疗周期，第1 ～ 21 天每天给予雌激素，第11 ～ 21 天内给予孕激素，第22 ～ 28 天停药。孕激素用药结束后，可发生撤药性出血。本方案适用于围绝经期及卵巢早衰的妇女。

③连续联合治疗。雌激素和孕激素均每天给予，发生撤药性出血的概率低。

适用于绝经多年的妇女。

④单一雌激素治疗。适用于子宫切除术后或先天性无子宫的卵巢功能低下妇女。

⑤单一孕激素治疗。适用于绝经过渡期或绝经后围绝经期症状严重且有雌激素禁忌证的妇女。

⑥加用雄激素治疗。HRT 中加入少量雄激素，可以起到改善情绪和性欲的作用。

（5）HRT 的最佳剂量

为临床效应的最低有效量，治疗达到的目标应为：能达到治疗目的，并阻止子宫内膜增生，血中E2 含量为绝经前卵泡早期水平（40 ～ 50pg/ml），E2/E1 ＞ 1。

（6）用药时间

①短期用药。持续HRT5 年以内，称为短期用药。HRT 短期用药的主要目的是缓解围绝经期症状，通常1 个月内起效，4 个月达到稳定缓解。

②长期用药。用于防治骨质疏松，至少持续3 ～ 5 年以上。

（7）副作用及危险性

①子宫出血。用药期间的异常出血，多为突破性出血，应了解有无服药错误，B 型超声检查内膜，必要时做诊刮排除子宫内膜病变。

②性激素副作用。雌激素剂量过大时可引起乳房胀、白带多、头痛、水肿、色素沉着等，酌情减量可减少其副作用。

③孕激素的副作用。包括抑郁、易怒、乳房痛和水肿，极少数患者甚至不耐受孕激素。改变孕激素种类可能减少其副作用。少数妇女接受HRT 后，可因为水钠潴留造成短期内体重增加明显。

④子宫内膜癌。长期单独应用雌激素使子宫内膜癌和子宫内膜增生的危险增加6 ～ 12 倍。雌激素替代治疗时，有子宫的妇女，必须加用孕激素，可以阻止子宫内膜单纯性和复杂性增生，内膜癌的相对危险性降至0.2 ～ 0.4。

⑤乳腺癌。美国国立卫生研究院的“妇女健康倡议研究（WHI）”

大型随机对照试验结果显示对有子宫的妇女随机给予雌孕激素联合治疗，平均随访5.2 年，浸润性乳腺癌的相对风险增加26%。

乳腺癌产生的原因 导致乳腺癌的因素

1 导致乳腺癌的因素

1年龄因素。

与多数的癌症一样，乳腺癌的发生与年龄密切相关。乳腺癌在20岁以前比较少见（但不是绝对，但仍要注意），25-30岁以后乳腺癌得病的可能性逐渐升高，到40-50岁以后得乳腺癌的可能性明显升高，绝经后则继续进一步升高，大约80%女性乳腺癌患者年龄超过50岁。但乳腺癌的发病年龄越来越趋向年轻化，要提高警惕。

2身高、体重和饮食营养因素。

癌症与身高有什么关系？

研究确实提示身高与乳腺癌发生的危险度相关，北欧的一项研究结论认为身高每增加5CM或8CM，危险度增加1.1或2.0倍。为什么身高与乳腺癌发生会有关系？主要是如果儿童和青少年时期摄入热量和蛋白质不足，由此会导致发育迟缓和成年后身高减低，而高热量摄入与乳腺癌的发生相关。肥胖和超重与乳腺癌相关，特别是绝经后50岁左右的女性。不同的是，肥胖是一个可以部分改变的因素，而身高是无法改变的因素，理性看待，高者不必恐慌，矮者不必窃喜。

饮食因素是影响乳腺癌发病的重要因素，但最终研究结果似乎并不完全一致，不过这丝毫不影响饮食因素是乳腺癌发病密切相关的因素。主要表现在以下方面：

关于热量和碳水化合物，多数研究并不支持其是危险因素，但不可否认，热量摄入过多脂肪沉积和体重相关，因此可能起间接或协同的作用。

高脂肪摄入与乳腺癌的关系基本可以肯定，但多数认为脂肪的类型比总脂肪量更要重要，也就是说，单不饱和脂肪酸的危险度较低，比如橄榄油，甚至还有保护作用，而动物脂肪的摄入则增加危险度。因此，保持合理体重、限制脂肪摄入很有必要。谷物纤维蔬菜水果摄入太少可能增加患乳腺癌概率，原因可能是当肠道中纤维素较少时，内源性的雌激素从胆汁中分泌后易于从肠道中再吸收，从而增加血中的雌激素水平，低纤维素饮食的女性要比高纤维素饮食的女性更易暴露于更高的内源性雌激素水平之中。

植物蛋白（比如大豆蛋白）的摄入似乎能降低乳腺癌危险度，但结论尚不明确。维生素C和胡萝卜素有抗氧化作用，对乳腺癌发生有一定的保护作用，但仍需深入研究。饮酒可增加乳腺癌发生的危险，且与饮酒量有一定相关性，国外有报道，每日饮酒3次以上的人患乳腺癌的危险度增加，所以如果不能戒酒，那就限制酒精饮用量。

3吸烟。

吸烟与乳腺癌有弱的相关性，且与吸烟量与吸烟时间有关，被动吸烟（被动吸周围环境中的烟，比如丈夫吸烟）也与乳腺癌之间有弱的关系。

4运动。

研究显示年轻时经常参加较剧烈运动可以起到终身预防乳腺癌作用（降低得癌概率，不是一定不得癌），也有报道表明，成年人轻微运动也能一定程度上降低得乳腺癌的风险。但总体上，青少年时期的动运量与将来发生乳腺癌的危险度有更强的相关性。

5受教育程度。

有研究显示，高学历人群，教育程度较高的人群患乳腺癌危险性增高。

6职业因素。

一般说来，容易接触有害物质的职业（比如木才加工行业、化学工业、纺织行业等、白领脑力劳动者（比如文教卫生从业人员、政府工作人员等）得乳腺癌的可能性相对增加。

7环境因素。

既往胸部过多的放射线暴露，比如幼时或年轻时因为其他肿瘤接受过胸部放疗的人，其成年后得乳腺癌的可能性增加；环境中的污染物也可能与乳腺癌相关，但不尚十分明确。

8生殖相关因素。

月经初潮年龄早、停经年龄晚、月经周期短、从未生育、未育不育或第一胎足月生育年龄晚（初产年龄晚）、生育次数少、不哺乳或哺乳月数少等，增加女性得乳腺癌的可能性。这些因素主要是因为导致女性更多地暴露于高雌激素中，雌激素在乳腺癌发病中起着非常重要的作用，以上是导致内源性雌激素暴露，外源性的雌激素比如长期使用雌激素替代治疗同样可增加患乳腺癌的风险，但仅为轻微。

9既往乳腺疾病史。

如果女性既往有其他良性乳腺疾病史，则可能会增加得乳腺癌的可能性，比如诊断为非典型乳腺增生；另外，一侧乳腺得过癌，另一侧乳腺得癌的可能性明显增加。

10家族史和遗传因素。

研究均证实乳腺癌家族史是乳腺癌的重要危险因素，有一级亲属（父母姐妹女儿）得乳腺癌的家族史的女性得乳腺癌的风险更高，且血缘亲属得乳腺癌的人数越多、年龄越小，你得乳腺癌的风险也会越高。这其中的原因既可能是共同生活在相同的环境中有关，更可能是与遗传有关。BRCA1和BRCA2基因突变增加乳腺癌危险。

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