拉米夫定治疗慢性乙肝研究

拉米夫定治疗慢性乙肝研究

据估计，全球慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者多达3.6亿，我国占1.2亿。慢性感染者中50％～75％有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分可进展为肝硬化、肝衰竭或肝癌。

抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法，其基本治疗目标是清除HBV或永久抑制HBV的复制，降低HBV的致病性和传染性，消除或减轻肝脏的炎症和坏死。目前，公认有效的抗病毒的治疗药物主要是干扰素和拉米夫定等。拉米夫定是第一个获得FDA批准的口服抗病毒药物，它的问世推动了慢性乙型肝炎治疗的进程。现就拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的研究情况简述如下。

拉米夫定（Lamivudine）的成分是硫代脱氧胞嘧啶，为一种核苷类似药。拉米夫定对HBV的抑制作用首先由Benhamou等在1996年治疗伴HBV感染的HIV感染时发现，经过临床试验后引起关注。拉米夫定作用于逆转录酶和HBVDNA聚合酶，干扰HBVDNA的逆转录过程，阻断HBV复制。拉米夫定在肝细胞内磷酸化后，形成拉米夫定三磷酸盐，与三磷酸脱氧胞嘧啶核苷竞争性结合DNA聚合酶，中止DNA链延长，抑制DNA复制。但是，拉米夫定三磷酸盐对宿主细胞的DNA聚合酶没有或很少有抑制作用，并且不使宿主细胞DNA链延长中止。

拉米夫定使DNA合成减少，但它并未阻断3.5kb的mRNA经翻译合成HBeAg的作用。因此，HBVDNA虽很快减少，并早期发生阴转，但HBeAg仍呈阳性。只有在3.5kb的mRNA也明显减少之后，HBeAg才会减少。另外，共价闭合环状DNA（cccDNA）在肝细胞内的储存导致HBV持续感染。拉米夫定可以阻止新生的cccDNA的生成，但对已储存在肝细胞内的cccDNA无作用，储存的cccDNA的清除只能靠自身的耗竭。这些特点决定拉米夫定的疗程要较长。

1997年Nevens报道，将51例慢性乙型肝炎患者随机分为3组，分别接受每日25毫克、100毫克、300毫克拉米夫定共24周的治疗，结果全部病例均有HBVDNA水平下降，HBVDNA阴转率依次为58％、93％、88％。试验中还发现每日100毫克为最佳剂量。姚克弼等采用多中心、随机双盲、安慰剂对照治疗，口服拉米夫定100毫克，每日1次，治疗12周后再开放性治疗40周。结果表明，治疗2～4周时，HBVDNA水平明显下降，12周时治疗组HBVDNA累计阴转率达90％以上。范桂玲等报道，用拉米夫定每日150毫克口服，连续1年，治疗128例慢性乙型肝炎。治疗两个月，外周血HBVDNA有53.3％阴转，4个月阴转率达82％，而12个月时高达96.1%。

关于乙肝的问题

有效治疗的目标是：①抑制病毒复制和清除病毒；②减轻症状；③减轻炎症，改善肝功能；④预防进展为肝硬化和肝细胞癌；⑤提高病人的生存率。目前有很多治疗慢性乙型肝炎的方法，包括抗病毒药、免疫调节、细胞因子、抗纤维化、反义寡核苷酸、核酶等。治疗有效的定义为，用非PCR技术检测，HBV DNA从血中持久清除，HBeAg阴转、出现抗HBe，ALT值降至正常。当感染由复制期转为整合期时，通常的结局是缓解而非治愈。在美国，干扰素和拉米夫定是目前唯一批准用于治疗乙肝的药物。

干扰素 最近一项15个研究的荟萃分析，评价了干扰素的疗效。与未治疗的对照组相比，HBsAg阴转率高6％，HBeAg阴转率高21％。HBV DNA阴转率为20％(检测阈为1.5～30.0pg/ml或50～100万拷贝/ml)。如用PCR检测，则HBV DNA阴转率将降低。干扰素每日5MU或10MU每周3次或隔日1次是较好的治疗方案。治疗有效的预测因子是治疗前病毒负荷量低(HBV DNA<100pg/ml或<3300万拷贝/ml)、ALT高(大于正常上限的3倍)、肝脏有活动性坏死性炎症(包括胞浆HBcAg阳性)和HIV阴性。

大剂量干扰素比小剂量更有效，但副作用也增加。治疗6个月不比3个月更有效，尽管干扰素治疗4或6个月，HBsAg阴转率显著增高。女性疗效比男性好，中国病人有效率较低。在肝硬化病人中，病情较严重者(Child－Pugh B或C级者)疗效差。

核苷与核苷酸类似物 包括拉米夫定、泛昔洛韦、阿地福韦、dipivoxil和洛布卡韦。它们可抑制HBV DNA的复制。在大规模、随机、对照临床试验中，病人口服拉米夫定100mg/日，共12个月，有16％～32％的患者HBeAg阴转，HBV DNA减少至<1.5pg/ml或<50万拷贝/ml，而对照组的有效率仅为6％。大多数病人的肝组织学有改善。6～18个月的持久有效率>80％。如延长拉米夫定治疗时间(>6个月)，有15％～30％的病人HBV YMDD位点出现突变，这导致拉米夫定疗效下降。对拉米夫定有效的最好预测因子是基线ALT水平高于正常值上限两倍，而ALT正常患者的疗效并不比对照组好。HBV DNA水平不是HBeAg阴转的预测因子，治疗20周内病人HBV DNA降至1万拷贝/ml以下者，有效的可能性较大。最佳剂量为100mg/日，尽管较大剂量(300mg/日)可使HBV DNA下降更快，但是治疗3～6个月后，HBV DNA清除率和HBeAg阴转率相似。一项亚洲的研究显示，延长拉米夫定的疗程至3年，可使HBeAg阴转率升至65％。

联合治疗 在近期的一些研究中，干扰素(10MU)每周3次，共16周，加拉米夫定每日100mg，24周，有效率达29％；与之相比，单用一种药的有效率为18％～19％，但差异无统计学显著性。

反义寡脱氧核苷酸和核酶 反义寡脱氧核苷酸通过在HBV DNA的正反义两链之间形成杂交，而阻断基因的表达。在最近一项研究中，反义寡脱氧核苷酸使Pekin鸭DHBV的复制与基因表达受到长期抑制。核酶代表抑制病毒复制的另一种分子机制，它们是反义寡脱氧核苷酸催化剂，后者能在特定位点切割RNA。

免疫调节 急性HBV感染的临床转归依赖于宿主抗病毒反应的质量和强度，确切地说，感染肝细胞内的HBV可能是被细胞毒性T淋巴细胞(CTL)清除的，其可能机制为：①抗原活化CTL直接杀死HBV，并导致感染肝细胞破坏；②CTL分泌细胞因子(IFN－γ和TNF－α)通过非细胞溶解方式清除HBV导致病毒破坏(不破坏肝细胞)，通过抑制病毒复制和基因表达清除大量肝细胞内的HBV。耐受是病毒特异性的而非普遍的免疫抑制。许多实验研究提示CD8＋、MHC Ⅰ型CTL能从感染的细胞中清除病毒。因此，可用T细胞HBeAg抗原决定簇疫苗治疗慢性HBV感染者。

胸腺素α－1可增加内源性IFN－α和γ水平，同时也增高IL－2，它还可增加IL－2受体的表达，增强CD3、CD4、CD8和NK细胞的增殖与活性。在感染HBV的鸭肝细胞，胸腺素α－1似乎可减少病毒的复制，特别在病毒蛋白表达水平。其安全性很好，但需皮下注射。综合4项研究结果表明，183例患者治疗6个月(1.6mg每周2次)后36％的病人HBeAg和HBV DNA转阴，ALT降至正常。相比之下，111例未治疗对照组病人仅19％的病人有效。

慎重就医选药

目前国内外治疗肝炎，在药物的选择方面，大全上包括三个方面，：（1）抗病毒方面的药物；（2）免疫调节剂：（3）促进肝细胞修复再生的药物。

治疗病毒性肝炎的药物种类品种繁多，估计全国用于治疗肝炎的药物（包括护肝药、抗病毒药和调节免疫功能的药物）可达七百余种。在保护肝功能，阻止肝细胞进一步坏死的治疗药物，进展还是比较显著的。如重症肝炎的病死率，在60-70年代高达80%，而在80-90年代的病死率已降至40%左右，说明在阻止肝细胞坏死，促进肝细胞再生的措施大大向前迈进了一步，但至今尚无一种能根治病毒性肝炎的特效药物。然而各种媒体对肝炎治疗的宣传言过其实，说什么"肝炎可以根治"，"**药物对肝炎疗效最佳"等违反科学规律，语言荒诞离奇的广告宣传屡见不鲜，诸如自称是"转阴王"，"肝炎克星"，"乙肝难关已被突破"，"大三阳全部转阴"，"解决了我国亿万肝炎患者的燃眉之急"等。

近来，有不少的肝炎专家呼吁，要有正确的媒体宣传，不要误导病人上当受骗。并指出，乙肝的治疗目的不是各种病毒标志物阴转，而是阻止肝炎向慢性化及纤维化发展。目前还没有一种"神药"消灭乙肝病毒传播，也没有规定将乙肝病毒标记转阴作为疗效标准。上面讲过，病毒肝炎，特别是慢性肝炎的治疗药物虽然很多，但至今尚无一种药物能根治乙肝病毒。基于这一原因，笔者认为，凡乙肝"大三阳"、"小三阳"、"1.5阳"者或有的伴有轻度转氨酶升高，以及丙肝转氨酶轻度升高患者，不要到处求那些"转阴王"之类的人物。我们的对策是：要把着眼点放在基础治疗上，即适当的休息，保持乐观的情绪，合理的饮食，补充足够的营养，选择适当的保健食品，对保护肝功能，阻止肝炎的慢性化及纤维化上有非常良好的作用。对于那些较重的肝炎患者，最好能住院进行系统治疗
参考资料： 2000-8-20 作者：小山 搜… 来源：中国医学论坛报

阿德福韦酯的最新研究

阿德福韦酯（Hepsera&reg；，贺维力&reg；）是一种新的抗乙型肝炎病毒（HBV）药物，也是继拉米夫定后的另一种口服抗HBV药。阿德福韦酯属单磷酸腺苷磷酸核苷酸类似物，是阿德福韦的前药，可竞争性抑制HBV多聚酶，并中止HBV DNA链的延长。该药已于2002年9月由美国食品与药物管理局?FDA　批准在美国上市，中国Ⅱ、Ⅲ期临床注册试验也于2002年12月启动。阿德福韦酯治疗HBeAg阳性及阴性代偿期慢性乙肝初治患者的国际注册临床研究共为期5年，目前已完成3年，同时也对阿德福韦酯治疗YMDD变异的代偿、失代偿慢性乙肝患者以及肝移植、HⅣ/HBV合并感染等特殊患者进行了临床研究，截至2004年9月，共累计8135例患者入选阿德福韦酯临床研究。目前，这些大规模临床研究已经为阿德福韦酯的临床应用提供了大量的关键性数据，并陆续在国际肝病学术会议及《新英格兰医学杂志》等学术刊物上发表。以下就阿德福韦酯临床应用的疗效、耐药、安全性等问题作一综述。
关于临床疗效， HBeAg阳性的慢性乙肝初治患者， Marcellin等分别给予515例HBeAg阳性的慢性乙肝患者每日阿德福韦酯10 mg、30 mg和安慰剂治疗48周。结果显示，10 mg、30 mg组和安慰剂组肝组织学的改善率分别为53%、59%和25%；血清HBV DNA水平的中位值由基线值分别下降了3.52、4.76和0.55log10拷贝/ml；HBeAg的阴转率分别达24%、27%和11%；ALT的复常率分别为48%、55%和16%；与安慰剂相比P均<0.001。HBeAg的血清转换率，10 mg组为12%，30 mg组为14%，安慰剂组为6%(P=0.049和P=0.011）。阿德福韦酯10 mg组与安慰剂组的安全性相似，30 mg组有8%的患者出现血清肌酐较基线水平升高0.5 mg/dl（44 mmol/L），P<0.001。72周评估时发现，继续服用阿德福韦酯10 mg治疗的患者中，46%血清HBV DNA阴转（<400拷贝/ml），75%的患者ALT复常，44%的患者HBeAg消失，23%出现HBeAg的血清转换，且其安全性与前48周相似。以上结果表明，阿德福韦酯10 mg/日或30 mg/日均可明显改善HBeAg阳性的慢性乙肝患者的肝脏组织学、病毒学和生化学等各项指标；随着治疗时间的延长，阿德福韦酯的疗效可逐步增加。HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯10 mg治疗48、96、144周后，HBV DNA低于可检出水平（<3log10 拷贝/ml）的患者分别为28%、45%和56%；ALT复常率分别为58%、74%和81%；HBeAg阴转率分别为24%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为14%、29%和43%。
国内阿德福韦酯Ⅲ期临床试验共入组480例HBeAg阳性患者，年龄18～65岁，ALT在筛选前6个月内曾经≥2×ULN， 筛选时>1×ULN，HBV DNA≥106拷贝/ml。治疗12周时，发现阿德福韦酯组血清HBV DNA水平降低的中位数为3.4log10拷贝/ml，安慰剂组为0.1log10拷贝/ml (p<0.001），阿德福韦酯组ALT复常率为42.4%，安慰剂组为13.9%(p<0.001）。继续治疗52周时，HBV DNA降低的中位数为4.5log10拷贝/ml，ALT复常率增加到78.6%，HBeAg消失率为13%，HBeAg血清转换比率为8%。上述结果与国际Ⅲ期临床研究结果相似，提示阿德福韦酯起效时间较快
关于HBeAg阴性的慢性乙肝初治患者，. Hadziyannis等给予185例HBeAg 阴性慢性乙肝患者阿德福韦酯10 mg/日或安慰剂治疗48周。结果发现，治疗组基线肝组织学异常患者64%的组织学有明显改善，而安慰剂组仅有33%(P<0.01）；治疗组51%患者的血清HBV DNA水平降至<400 拷贝/ml，而安慰剂组无1例达此水平（P<0.001）；治疗组患者HBV DNA水平降幅也显著大于安慰剂组（P<0.001）；治疗组72%患者治疗48周时ALT复常，但安慰剂组ALT复常率仅为29%(P<0.01）。该研究同样显示阿德福韦酯10 mg长期治疗可持续显著改善肝脏组织学，提高HBV DNA阴转率（PCR检测不出的水平），ALT水平持续改善和ALT复常率也逐年升高。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗48、96、144周后，发现HBV DNA低于可检出率分别为64%、71%和79%；ALT复常率分别为73%、83%和88%；纤维化得到改善的患者比例分别为34%、53%和63%，这体现了较为理想的长期治疗效应。目前该研究仍在继续中。
拉米夫定耐药的代偿期及失代偿期慢性乙肝患者， Peters等将拉米夫定耐药的59例HBeAg阳性代偿期慢性乙肝患者随机分成三组：继续给予拉米夫定组、加用阿德福韦酯10 mg/日组和停拉米夫定改用阿德福韦酯10 mg/日组。在48周时，ALT复常率分别为5.3%、52.6%和50.0%，血清HBV DNA水平在拉米夫定组无明显变化，而加用和单用阿德福韦酯组则较基线值分别下降了3.59和4.04log10拷贝/ml(P<0.001）；拉米夫定组未出现HBeAg消失和血清转换，而加用和单用阿德福韦酯组HBeAg的阴转率分别为17%和16%；HBeAg的血清转换率分别为6%和11%。这表明，阿德福韦酯可明显抑制对拉米夫定耐药的慢性乙肝患者的HBV DNA复制；继续拉米夫定同时加用阿德福韦酯较单用阿德福韦酯疗效无明显提高。
David等给予40例拉米夫定耐药的慢性乙肝失代偿期肝硬化患者拉米夫定加阿德福韦酯，在完成52周治疗的患者中，90%HBV DNA≤105拷贝/ml，比基线值下降2log10拷贝/ml，53%ALT复常，30% HBeAg阴转，4%出现HBeAb阳转。
对于终末期慢性乙肝肝移植患者， 拉米夫定在预防终末期慢性乙肝肝移植后HBV再感染起重要作用，但肝移植前对拉米夫定已耐药的HBV感染患者，肝移植后可再感染并导致疾病的迅速进展；肝移植前血清HBV DNA高者，肝移植后对拉米夫定易产生耐药从而导致乙肝迅速复发，预后差。Schiff等应用阿德福韦酯治疗324例拉米夫定耐药终末期慢性乙肝的研究结果显示，肝移植前后拉米夫定耐药变异者，阿德福韦酯能显著改善临床和生化学指标，降低血清HBV DNA水平，提高生存率；使患者得以进行肝移植或部分患者避免进行肝移植，或延缓移植时间；使患者1年生存率在移植前达84%、移植后达93%。
关于 疗效持久性， 核苷类似物符合长期抑制病毒，阻止病情进展的治疗需求，但停药后病情反复或突破感染仍是此类药物的最大限制因素。对全球核心Ⅲ期临床试验中65例出现血清转换的患者在停药后的疗效持久性进行了研究。入选患者均为代偿性慢性乙肝，在阿德福韦酯开始治疗前为HBeAg阳性，在临床研究中出现了HBeAg血清转换。结果显示：停用阿德福韦酯55周后，91%的患者保持了HBeAg血清转换；持续保持血清转换的患者在发生血清转换后的继续治疗中位疗程为48周，而发生HBeAb丢失的患者在血清转换后的继续治疗中位疗程仅为23周（p=0.0216），提示在实现HBeAg血清转换后，继续治疗较长时间有助于停药后持久保持疗效。在停止治疗后的随访期间无严重不良事件发生，阿德福韦酯停止治疗后，仅3例患者（4%）出现ALT反跳（≥10×ULN），但仍可保持持续的血清转换，且ALT升高不伴其他肝功能恶化征象。
关于耐 药， 初步研究显示，阿德福韦酯长期应用后，HBV的相关耐药变异少见，48周时未发现，96周时有1.6%～3%的患者在保守的HBV逆转录酶D区发现了一种新的rtN（门冬酰胺）236T（苏氨酸）替代耐药变异。在HBeAg阳性慢性乙肝患者中阿德福韦酯治疗144周发生耐药变异的累计概率为3.1%；在HBeAg阴性慢性乙肝患者中为5.9%。荟萃分析6项临床研究发现，阿德福韦酯治疗3年发生耐药变异的累计概率为3.9%。目前发现变异类型中rtN236T与rtA181V变异与阿德福韦酯耐药相关，rtN236T突变株在体外对阿德福韦酯的敏感性下降6～14倍，rtA181V对敏感性的影响目前尚无统一意见，需进一步验证。体外与初步临床数据显示，rtN236T与rtA181V突变株仍对拉米夫定保持敏感。
关于 安全性与耐受性， 临床试验安全性资料显示，患者对阿德福韦酯10 mg/日的耐受性较好，与安慰剂组在不良事件、实验室检测值异常种类、发生率、严重程度等方面均相似，但较安慰剂组ALT升高的发生率更低。不良反应中常见乏力、咽痛、头痛、腹痛、恶心、腹胀、腹泻等。
从贺维力在中国领到第一张阿德福韦酯类产品的生产批文开始，阿德福韦酯类产品就如雨后春笋般涌现，短短的三年时间，代丁、名正、阿迪仙、阿甘定、久乐、优贺丁等产品在国内先后上市，而丁贺、亿来芬等多个后来产品也都卯足了劲，欲在乙肝药物市场中抢占一席之地。面对如此众多阿德福韦酯，乙肝患者或许都有这样疑问：我该如何选择呢？

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