肿瘤抑素有望成为抗肿瘤药物

肿瘤抑素有望成为抗肿瘤药物

肿瘤抑素（Tumstatin）是一种内源性的血管生成抑制因子与凋亡启动子，可通过选择性地抑制血管内皮细胞中某些蛋白的合成而发挥作用。负责该项研究的、美国马萨诸塞州波士顿Beth Isreal医学中心与哈佛医学院的肿瘤专家RaghuKalluri教授宣称，弄清这一过程背后潜在的作用机制有助于将自然发生的血管生成抑制因子开发成为有效的抗肿瘤药物。

由Kalluri教授指导的研究小组分别对肿瘤抑素[Ⅳ型胶原蛋白的一个片段以及3个活性亚片段（Tum－5，T3，T7）]与其它血管生成抑制因子抑制牛的血管内皮细胞蛋白合成的能力进行了检测。

研究结果显示，T3亚片段为最有效的片段，可抑制45％的蛋白合成；免疫抑制剂雷帕霉素（Rapamycin）可抑制48％的蛋白合成；而另一种血管生成抑制因子内皮抑素（Endostatin）无相似作用效果。肿瘤抑素肽对内皮细胞具有特异性；相比之下，雷帕霉素则可抑制其他类型细胞（如前列腺癌、肾癌和成纤维母细胞瘤）的蛋白合成。

Kalluri教授强调指出，为诱导内皮细胞的凋亡，肿瘤抑素需要与Vβ3整合素结合；而在他指导的实验研究中，肿瘤抑素肽并未能抑制Vβ3整合素缺陷细胞的蛋白合成。研究人员发现，整合素在分裂的内皮细胞中的含量极为丰富，正常情况下，有一种前血管生成效应。

Kalluri教授对该研究结果作出的解释是，在肿瘤抑素存在的条件下，Vβ3整合素分子具有相反的作用效果，并有可能成为阻止肿瘤内皮细胞生长和扩散所必需的调节因子。研究发现，肿瘤抑素肽对表达Vβ3整合素的成纤维母细胞的蛋白合成无任何的不利影响；该结果表明“Vβ3整合素的表达对肿瘤抑素的活性而言是必需的，但并不充分”。Kalluri教授补充指出，需要进行更深入的研究以确定与Vβ3整合素相关的可决定肿瘤抑素功能的内皮细胞特异性因子。

美国马萨诸塞州波士顿儿童医院与哈佛大学医学院的资深研究人员JudahFolkman教授强调指出，目前人们对蛋白家族(更进一步的例子如血管抑素与内皮抑素)的概况已渐渐明晰，它们在癌瘤中的作用主要是防止异常血管的生成，并亦有可能参与正常的血管生成和血管修复。令人颇感兴趣的是，这些蛋白均存在于较大的蛋白中；只有经由特殊的酶将其从母体蛋白中释放出去，它们才有可能成为活性蛋白。从该意义上说，它们似乎是一些储备成分，与许多凝血蛋白并无不同之处。

来自于英国剑桥大学的资深研究人员Robin Carrell教授补充指出，仅有25个氨基酸残基的肿瘤抑素肽仍具有抗血管生成活性，从某种意义上来说，这将极大地增加对其作为颇有前途的抗肿瘤药物应用的关注。

求论文.论述中国肿瘤的临床用药发展趋势,并对地区性用药的特点做分析

1.传统抗肿瘤药物[2]
根据目前临床上使用的抗肿瘤药物的作用机理，可以大致将其分
为四类：直接作用于 DNA，破坏其结构和功能的药物；干扰 DNA 合成
的药物；抗有丝分裂的药物；基于肿瘤生物学机制的药物。
1.1 直接作用于 DNA 的药物
1.1.1 烷化剂类
作用机制。 从有机化学的角度看，烷化剂和 DNA 之间的反应，实
质是亲核取代反应。 烷化剂上有较好的离去集团，能在体内形成缺电
子的活泼中间体或其他具有活泼亲电性集团的化合物 ，DNA 中含有
富电子的集团(如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等)，在和 DNA 反 应
时，烷化剂或通过生成正碳离子的途径与 DNA 发生 SN2 反应，或直接
和 DNA 按 SN1 的方式进行烷基化，从而影响或破坏 DNA 的结构和功
能，使 DNA 在细胞增殖过程中不能发挥作用。
1.1.2 金属铂络合物
作用机制。 顺铂络合物进入肿瘤细胞后水解成水合物，该水合物
在体内与 DNA 的两个鸟嘌呤碱基 N7 位络合成一个封闭的五元螯合
环， 从而破坏了两条多聚核苷酸链上嘌呤基和胞嘧啶之间的氢键，扰
乱了 DNA 的正常双螺旋结构，使其局部变性失活而丧失复制能力。 反
式铂络合物则无此作用。
1.1.3 博来霉素类
作用机制。 博来霉素类抗肿瘤药物是一种天然存在的糖肽类抗肿
瘤抗生素，它直接作用于肿瘤细胞的 DNA，使 DNA 链断裂和裂解，最
终导致肿瘤细胞死亡。
1.2 干扰 DNA 合成的药物
1.2.1 作用机制
干扰 DNA 合成的药物又称为抗代谢抗肿瘤药物，通过抑制 DNA
合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷代谢途径，从而抑制肿瘤细
胞的生存和复制，导致肿瘤细胞死亡。
1.2.2 药物分类
叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物、嘌呤拮抗物
1.3 抗有丝分裂的药物
作用机制：
药物干扰细胞周期的有丝分裂阶段 （M 期）， 抑制细胞分裂和增
殖。 在有丝分裂的中期细胞质中形成纺锤体，复制后的染色体排列在
中间的赤道板上，到有丝分裂的后期，这两套染色体靠纺锤体中的微
管及马达蛋白的相互作用向两极的中心体移动。 抗有丝分裂药物作用
于细胞中的微管，从而阻止了染色体向两极中心体的移动，抑制肿瘤
细胞的分裂和增殖[3]。
有丝分裂抑制剂与微管蛋白有很强的亲和力，这些抑制剂大多数
是从高等植物提取的天然产物及衍生物。
2.新型抗肿瘤药物
传统抗肿瘤药物都是通过影响 DNA 合成和细胞有丝分裂而发挥
作用的，这些肿瘤药物的作用比较强，但缺乏选择性，毒副作用也比较
大。 人们希望能提高抗肿瘤药物的靶向性，高度选择地打击肿瘤细胞
而不伤害正常组织。
随着生命科学学科的发展，有关肿瘤发生和发展的生物学机制逐
渐被人们所认识，抗肿瘤药物的研究开始走向靶向合理药物设计的研
究途径，产生了一些新的高选择性药物。
药物分类及作用机制：
靶向药物。 从抗肿瘤药物靶向治疗的角度看，可将其分为三个层
次：
第一层次：把药物定向地输入到肿瘤发生的部位，如临床上已采
用的介入治疗，这是器官水平的靶向治疗，亦称为被动靶向治疗。
第二个层次：利用肿瘤细胞摄取或代谢等生物学上的特点，将药
物定位到要杀伤的肿瘤细胞上，即细胞靶向，它带有主动定向的性质。
如利用瘤细胞抗原性质的差异，制备单克隆抗体(单抗[4])与毒素、核素
或抗癌物的偶联物，定向地积聚在肿瘤细胞上，进行杀伤，效果较好[6]。
第三个层次：分子靶向，利用瘤细胞与正常细胞之间分子生物学
上的差异，包括基因、酶、信号传导、细胞周期、细胞融合、吞饮及代谢
上的不同特性， 将抗癌药定位到靶细胞的生物大分子或小分子上，抑
制肿瘤细胞的生长增殖，最后使其死亡。
血管抑制剂药物的发展。 肿瘤生长必须有足够的血液供应，在癌
发展和转移的过程中新的血管生长是必要的条件[3]。 新的血管生成涉
及到多种环节， 例如在血管内皮基底膜降解时金属蛋白酶活性增加。
血管内皮细胞增殖、重建新生血管及形成新的基底膜时有许多生长调
节 因 子 参 与 ， 包 括 纤 维 生 成 因 子 (FGF)、 血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子
(VEGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、血管生成素(Angiogenin)及转化
生长因子(TGF)。 它们能促进新生血管的生成，使 DNA 合成增加。 另有
一些调节因子能抑制血管内皮的生长，如血管抑素、 内皮抑素、干扰
素 α 和干扰素 γ 等。 针对上述不同的环节及有关靶点，已研发出多种
血管生成抑制剂，例如对金属蛋白酶有抑制作用的 Marimastat，抑制血
管内皮生长的内皮抑素 Endostatin，抑制整合蛋白识别的 Vitaxin 抗体
及非特异性抑制剂反应停等。 此类新药进入临床试用的已有数十种，
对多种肿瘤及肿瘤转移显示出治疗效果，它们与常用抗癌药合用时能
提高疗效，但其确切疗效仍需临床验证的最后报告。
3.抗肿瘤药物的发展前景
3.1 靶向抗肿瘤药物将继续不断发展
3.2MDR（多药耐药）逆转剂
MDR（耐药性）是导致肿瘤化疗失败的最重要的原因，是肿瘤化疗
的一大难点，因此寻找发展 MDR（多药耐药）逆转剂是非常必要的，或
者加用两种或更多种抗肿瘤靶向药物可能会进一步提高传统细胞毒
化疗方案的抗肿瘤效果[4]。
3.3 抗肿瘤转移药物
临床诊断的肿瘤患者大约有 50%以上的已经发生了转移，而大部
分癌症患者最后都死于转移，因此研究开发抗肿瘤转移药，如肿瘤转
移多肽抑制剂、肿瘤细胞水解酶抑制剂也是必须的。 吕彦恩等人通过
对 IL-2 基因修饰的细胞毒 T 淋巴细胞抗肿瘤效应的研究得出如下结
论：IL-2 基因转染的 CTL 过继回输，可直接杀伤和诱导激活机体特异
性抗肿瘤免疫反应，使体内抗肿瘤效果显著增强，有效抑制实验性肺
转移瘤的生长[5]。
3.4 基因治疗
2002 年 10 月 7 日诺贝尔生理、医学奖授予的发现项目是：“细胞
程序性死亡”是由基因控制的。 这项发现使得人们认识到，随着基因导
入系统、基因表达的可控性的深入研究以及更好更多的治疗基因的发
现，人们可以通过导入野生型抑癌基因、自杀基因、抗耐药基因及反义
寡核苷酸、肿瘤基因工程瘤菌等来治疗癌症[3]。 基因治疗将会成为综合
治疗恶性肿瘤一种极为有效的方法。
4.总结
传统抗肿瘤药物虽然作用比较强，但是特异性较差，毒副作用较
大， 因此， 它在今后的抗肿瘤药物市场中所占比列将会日益下降；同
时，具有靶向功能的抗肿瘤药物在今后很长一段时间内将占据市场很
大的份额；而基因治疗手段还需要进一步研究。

抗肿瘤药：抗生素类抗肿瘤药-阿霉素

【 摘 要 】阿霉素属于抗生素类抗肿瘤药栏目，主要讲述了 药物名称 阿霉素 药物别名 adriamycin，adriblastin，adm 英文名称 doxorubicin 说明 注射用阿霉素：每瓶10mg，50mg。 功用作用 阿霉素为广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。目前认为总量不宜超过450mg/m2，以免发生心脏毒性。本品可引起...。本文重点关注阿霉素 发生 心脏 毒性 等内容，您可以在本页对阿霉素进行讨论 【关键字】抗生素类抗肿瘤药;阿霉素;发生;心脏;毒性;阿霉素【 全 文 】
药物名称阿霉素药物别名adriamycin，adriblastin，adm英文名称doxorubicin说明 注射用阿霉素：每瓶10mg，50mg。功用作用阿霉素为广谱抗肿瘤抗生素，对急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肺癌及多种其他实体肿瘤均有效。 用法用量 一般主张间断给药，40～60mg/m2，每3周1次；也有人给予20～30mg/m2，每周1次，静脉注射。目前认为总量不宜超过450mg/m2，以免发生心脏毒性。注意事项 骨髓抑制、脱发、消化道反应均较常见；本品可引起心脏毒性，轻的表现为心电图室上性心动过速、室性期外收缩及st-t改变，重者可出现心肌炎而发生心力衰竭与所用总剂量相关，大多发生于总量超过400mg/m2的病人。与原先存在的心脏疾病无关。辅酶q10、维生素c、e等由于可清除自由基，可降低心脏毒性。

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