抗癌新药——盐酸吉西他滨

抗癌新药——盐酸吉西他滨

盐酸吉西他滨（gemcitabine hydrochloride）是一种新型的细胞周期特异性抗代谢类抗癌药物，主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞（S期细胞）。在一定条件下，它可以阻止肿瘤细胞从G1期向S期的进展。它对培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，其抗癌活性与投药的方式有关，如每天投药会导致动物死亡，但抗癌活性很小；而当每3～4天给一次药时，药物剂量为非致死量，但对多种肿瘤均有很好的抗癌活性。本品作为一种前药在细胞内是脱氧胸苷激酶磷酸化的良好底物，在酶的作用下可转化成下列代谢物：吉西他滨－磷酸盐（dFdCMP）、吉西他滨二磷酸盐（dFdCDP）和吉西他滨三磷酸盐（dFdCTP），其中后二者为活性产物。

盐酸吉西他滨在静注后很快分布到体内各组织，输注的时间愈长，分布范围就愈广、愈深入，药物半衰期也愈长。短时间输注，药物的t1/2约为32～94分钟。在结束输注后5分钟内，本品的血浆峰浓度为3.2～45.5微克/毫升。本品仅有少数与蛋白质结合，能被胞苷脱氨酶在肝、肾、血液和其他组织中快速、完全的代谢，只有不到10％的原药从尿中排泄。

采用盐酸吉西他滨单一药物或合并其他药物治疗无法手术的非小细胞肺癌时，整体反应率为14～58％。单独使用本品，约18～26％的患者会呈现出客观的疗效反应，反应期为3.3～12.7个月，存活期中位数为6.2～12.3个月；本品并用顺铂的疗效更好，反应率为26～54％，存活期中位数为10.4～15.4个月。某些研究发现，经本品治疗1年后仍有35～61％的非小细胞肺癌患者存活。非小细胞肺癌的主要症状如咳嗽、咯血等的改善率为22～89％。除了非小细胞肺癌以外，本品对胰腺癌等也呈现出客观的疗效。

本品的适应证为非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、乳腺癌及其他实体瘤。成人使用本品的推荐剂量为1000毫克/平方米，静脉滴注30分钟，1次/周，连续3周，随后休息1周，每4周重复1次，依患者的毒性反应相应减少剂量。

本品的不良反应主要有：①骨髓抑制作用，可出现贫血、白细胞减少和血小板减少；②约三分之二的患者出现肝脏转氨酶异常，多为轻度、非进行性损害；③约三分之一的患者出现恶心和呕吐；④约二分之一的患者出现轻度蛋白尿和血尿，有部分病例出现不明原因的肾衰；⑤约25％的患者出现皮疹、10％的患者出现瘙痒；⑥不到1％的患者可发生支气管痉挛等。

抗癌新药来了！涉及11个癌种患者，能否成为抗癌成功的”救命药”

新药新技术，一直是肿瘤患者非常关心的抗癌利器。

2月份，美中嘉和为大家汇总过2020年以来上市的新药《2月份的抗癌新药汇总》，其中在中国上市的药物有2个，先为大家更新一下这2个药物情况：

阿替利珠单抗（Tecentriq） ，用于小细胞肺癌；截止4月底，国内还不能购买到此药。

恩美曲妥珠单抗（赫赛莱，Kadcyla） ，用于HER-2阳性乳腺癌。患者已经可以在上海美中嘉和肿瘤门诊部购买到此药，具体的 药品价格和赠药计划可以拨打电话010-5957 5778 咨询 。

近期又有不少新药上市，文中 汇总了11个癌种的上市新药，其中见证了6个“首个/首次” ，首次，即意味着“划时代”的意义，一起来寻找。 欢迎转发、收藏 。

（如果您有更多关于抗癌药物的信息，欢迎在文末留言分享）

文中缩写对照表

NMPA：国家药品监督管理局

FDA：美国食品和药品管理局

ORR：客观缓解率

DCR：疾病控制率

DOR：反应持续时间

OS：总生存期

PFS：无进展生存期

肺癌

甲磺酸阿美替尼片（阿美乐）

——中国获批

这是继奥希替尼后，国内 首个 自主研发上市、全球第二个上市的第三代EGFR药物。

获批适应症 ：NMPA批准阿美替尼用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性 非小细胞肺癌 成人患者。

药物效果 ：阿美替尼II期研究纳入244例患者，结果显示，阿美替尼二线治疗EGFR T790M阳性晚期非小细胞肺癌的 ORR为68.4%，DCR为93.4%。

durvalumab联合依托泊苷&卡铂或顺铂

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准durvalumab（又称“ I药”）联合依托泊苷&卡铂或顺铂用于广泛期 小细胞肺癌患者 的一线治疗[1]。

药物效果 ：CASPIAN研究（NCT03043872）结果显示，

胃癌

纳武利尤单抗（Nivolumab，Oppo，O药）（新适应症）——中国获批

O药是胃腺癌和胃食道连接部腺患者的 首个 免疫治疗药物。

获批适应症 ：NMPA批准Nivolumab用于接受过两种或两种以上全身治疗方案后的晚期或复发性胃腺癌和胃食道连接部腺癌

肝癌

卡瑞丽珠单抗（新适应症）——中国获批

这是在中国获批的 首个 肝癌免疫疗法！

获批适应症 ：NMPA批准卡瑞丽珠单抗用于治疗接受过索拉非尼治疗和/或含奥沙利铂系统化疗的晚期肝细胞癌患者。

2019年5月该药在中国获批治疗复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。

药物效果 ：迄今为止全球规模最大的用于二线及以上治疗肝细胞癌的PD-1单抗临床研究显示，卡瑞丽珠单抗的 ORR达到14.7% ；DCR为44.2% ；6个月的OS率为74.4%，12个月的OS率为55.9% 。

nivolumab联合ipilimumab ——美国获批

药物适应症 ：FDA批准nivolumab联合ipilimumab用于治疗曾用索拉非尼治疗的肝细胞癌患者。

药物效果 ：CheckMate -040研究显示，接受该组合方案治疗的患者：

（1） ORR为31% ，其中完全缓解率（CR）为8%（4/49）、部分缓解率（PR）为24%（12/49）；

（2） DOR为17.5个月 ；在病情缓解的患者中，88%≥6个月、56%≥12个月、31%≥24个月。

头颈部鳞癌

西妥昔单抗联合化疗——中国获批

药物适应症 ：NMPA批准西妥昔单抗注射液与铂类和氟尿嘧啶化疗联合，用于一线治疗复发和/或转移性头颈部鳞状细胞癌（R/M SCCHN）。

药物效果 ：EXTREME研究纳入442例头颈部癌患者，分为试验组（西妥昔单抗+顺铂或卡铂+氟尿嘧啶）和对照组（顺铂或卡铂+氟尿嘧啶），结果显示

尿路上皮癌

替雷利珠单抗（新适应症）——中国获批

这是尿路上皮癌领域国内上市的 首个 PD-1单抗。

获批适应症 ：NMPA批准替雷利珠单抗用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌。

2019 年 12 月该药获批治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤 (R/R cHL) 。

药物效果 ：BGB-A317-204研究显示，在可评估的101例患者中， 9.9%（10例）达到完全缓解 ，14.9%（15例）达到部分缓解，ORR为24.8%， DCR为38.6% 。且不同基线情况患者均表现出临床缓解。

乳腺癌

sacituzumab govitecan（Trodelvy）

——美国获批

2月份的药物汇总文章中提到过，sacituzumab govitecan（Trodelvy） 被nature子刊预测可能在2020年上市。终于，FDA加速批准其上市。

这是FDA批准的 首个 治疗三阴乳腺癌的抗体偶联药物。

获批适应症 ：用于治疗既往接受过至少2种疗法的转移性 三阴乳腺癌 (TNBC)成人患者。

药物效果 ：II期临床试验显示：108例既往接受过至少两次治疗的三阴乳腺癌患者的ORR为33.3%，中位DOR为7.7个月[2]。

结直肠癌

Encorafenib联合西妥昔单抗

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准encorafenib联合西妥昔单抗治疗BRAF V600E突变的转移性结直肠癌。[3]

药物效果 ：BEACON CRC研究（NCT02928224）将220例患者随机分配至encorafenib与西妥昔单抗联合治疗的试验组，221例患者被随机分配至依立替康或FOLFIRI与西妥昔单抗联合治疗的对照组：

胆管癌

Pemazyre（pemigatinib）——美国获批

这是FDA批准的 首个 胆管癌靶向疗法。

获批适应症 ：FDA 批准Pemazyre（pemigatinib）用于治疗先前已接受过治疗、存在FGFR2融合或重排、不能手术切除的局部晚期或转移性胆管癌患者[4]。

药物效果 ：FIGHT-202试验（NCT02924376）显示，在107例患者中， ORR为36％， 包括3个完全缓解。 中位DOR为9.1个月 ，其中38例患者（63％）的反应持续≥6个月，7例患者（18％）的反应持续12个月以上。

淋巴瘤

Ibrutinib（新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准ibrutinib与利妥昔单抗联合用于慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞性淋巴瘤(SLL)的初始治疗[5]。

药物效果 ：E1912试验（NCT02048813）显示。试验组（Ibrutinib联合利妥昔单抗）相比 对照组（氟达拉滨，环磷酰胺联合利妥昔单抗）， PFS有显著改善（HR=0.34， p <0.0001） ，中位随访时间为37个月后，两组均未达到中位PFS。

骨髓瘤

isatuximab-irfc（SARCLISA）

联合泊马多胺和地塞米松

——美国获批

获批适应症 ：FDA批准isatuximab-irfc与泊马多胺和地塞米松联合用于患有多发性骨髓瘤的成年患者，这些患者之前至少接受过两种治疗，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。

药物效果 ：ICARIA-MM研究（NCT02990338）显示，isatuximab-irfc联合泊马利度和低剂量地塞米松（简称Isa-Pd）治疗的 患者疾病进展或死亡的风险降低了40％ （HR =0.596；p = 0.0010）。接受Isa-Pd的患者的中位PFS为11.53个月，而接受泊马利度和低剂量地塞米松的患者中位PFS为6.47个月[6]。

卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌

niraparib (新适应症）——美国获批

获批适应症 ：FDA批准niraparib （ZEJULA）用于对一线铂类化疗有完全或部分反应的晚期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌成人患者的维持治疗[7]。

2017年3月，该药获FDA批准用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗；2019年10月，该药获FDA批准用于治疗接受过3种以上化疗的晚期卵巢癌患者。

药物效果 ：PRIMA研究（NCT02655016）显示，在同源重组缺陷人群和所有人群中，niraparib组均有PFS获益。

写在最后

希望新药的上市能给患者们带来更多的治疗选择，让抗癌能够更加顺利。开篇提到的6个“首个/首次”你都找到了吗？

参考文献

[1]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-durvalumab-extensive-stage-small-cell-lung-cancer

[2]https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-therapy-triple-negative-breast-cancer-has-spread-not-responded-other-treatments

[3]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-approves-encorafenib-combination-cetuximab-metastatic-colorectal-cancer-braf-v600e-mutation

[4]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-pemigatinib-cholangiocarcinoma-fgfr2-rearrangement-or-fusion

[5]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-ibrutinib-plus-rituximab-chronic-lymphocytic-leukemia

[6]http://www.hoparx.org/drug-updates-from-the-fda/isatuximab-irfc-sarclisa-sanofi-aventis-u-s-llc

[7]https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-niraparib-first-line-maintenance-advanced-ovarian-cancer

抗癌药的治疗手段

抗癌药物肿瘤分型综合治疗体系一直是与手术、放疗并驾齐驱的治疗肿瘤的三大手段之一。大量国外文献报告，许多化疗药物抑制肿瘤细胞生长、促进其死亡的主要机制之一是诱导肿瘤细胞凋亡。这一理论与以往化疗芗 多以致细胞毒性而导致肿瘤细胞坏死的机制又有新的突破，并指导产生了一些很有应用价值的新药，促进了有关化疗药物临床试验研究的进展。
联合化疗药物研究：据美国Rizivi报告，用多烯紫极醇和吉西他滨联合化疗有可能替代以顺铂为主的非小细胞肺癌（NSCLC）化疗方案。在I期临床研究中，使用多烯紫杉醇剂量范围是30—40毫克/平方米，吉西他滨的剂量范围是800—1000毫克/平方米，两药均在第1天和第8天给药，21天为一个周期。在26例患者中，27%的病人出现Ⅲ/Ⅳ度中性粒细胞减少，其发生率与曾应用过的联合化疗次数相关。随后的研究提示，初治病人或既往只接受一次化疗的患者可耐受40毫克/平方米的多烯紫杉醇和1250毫克/平方米的吉西他滨，而不发生明显的非血液学或血液学毒性。研究还发现每3周给予多烯紫杉醇80毫克/平方米和吉西他滨2500毫克/平方米不会出现明显的毒副反应。正在进行的临床研究有，多烯紫杉醇和吉西他滨联合化疗与多烯紫杉醇和吉西他滨联合化疗比较试验，多烯紫杉醇、吉西他滨和顺铂三药联合化疗试验。
我国吉西他滨临床验证协作组验证结果也显示：在NSCLC治疗中，单药治疗总缓解率为31.5%患者中位生存期为四个半月；吉西他滨合并顺铂治疗，总缓解率为56.1%，中位生存期约九个月。而美国Langer等报告，NSCLC是行之有效的，有效率为30%—50%，不良反应较吉西他滨与顺铂联合化疗明显减少。
单一化疗药物研究：托泊替康为喜树碱的水溶性合成类似物，是一种拓扑酶I抑制剂，具有独特的作用机制。临床前期试验证实，它具有广谱抗肿瘤活性，某些对其它细胞毒性芗 （如阿霉素、依托泊苷、环磷酰胺和氟脲嘧啶）产生抵抗的肿瘤，对它却比较敏感。欧洲的一项研究表明，92例用其它化疗药物治疗失败的卵巢癌患者接受托泊替康治疗后，缓解率为16.3%，平均缓解期为22周。那些采用多烯紫杉醇、顺铂或碳铂联合化疗无效者，用托泊替康后，其缓解率可达12.9%。另外，托泊替康对小细胞肺癌、中枢神经系统肿瘤、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、胰腺癌等均有较好的治疗缓解作用，且与现有的抗肿瘤药只存在较低的交叉反应性，为复发性或难治性肿瘤患者提供了一个新的治疗选择。
伊立替康（CPT—11）是另种拓扑异构酶I抑制剂，对于替代氟脲嘧啶（5-FU）治疗失败的转称大肠癌很有应用价值。荷兰Cutsem等对伊立替康与大剂量5-FU灌注治疗进行了比较试验，267例5-FU治疗失败的转移大肠癌病人被随机分为二组，分别接受伊立替康或5-FU灌注治疗。结果显示，伊立替康组病人生存期显著高于5-FU组，前者病人一年生存率为45%，后者为32%。
另外，第四军医大学唐都医院郝晓柯教授等合成的前体药物甲氨蝶呤-а-肽衍生物，可对前列腺癌细胞进行专一性攻击杀灭，抑瘤率高达89.5%，从而避免了传统化疗药物对全身组织和细胞的伤害。奖这种前体药物的专一性活化酶有选择地投放于肿瘤所在部位，前体药物进入体内后可以区域特异性地在肿瘤组织部位被活化酶转化为高浓度的活性药物，其细胞毒活性大于前体药物1000倍以上。
科学界研究发现，植物活性硒可以通过抑杀癌细胞 ，消除体内有害自由基，拮抗和降低许多有害元素和物质的毒性，促进抗体形成，增强机体免疫力，维持酶和某些维生素的活性和参与激素的生理作用等众多生物学功能，从而有效地防病抗衰老。

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