伊马替尼为慢性髓性白血病一线用药

伊马替尼为慢性髓性白血病一线用药

传统的治疗慢性髓性白血病（CML）的药物干扰素已不再被推荐作为CML的主要治疗选择，异基因造血干细胞移植也被从一线治疗推荐中删除。7月26日，中华慈善总会和诺华制药在宁夏举办的格列卫全球患者援助项目（GIPAP）新注册医生培训会上，北京大学人民医院血液科江浩教授介绍2008年版美国国家癌症综合网(NCCN)CML治疗指南时指出，伊马替尼（格列卫）已成为这一新版指南推荐用于治疗CML的一线药物。

CML是慢性骨髓增生性疾病中最常见的一种，属于造血干细胞恶性增殖性疾病，可发病于各年龄段。其自然病程分相对良性的慢性期(CML-CP)和较险恶的进展期(加速期和急变期。一旦急变，比急性白血病更为凶险。因此，CML-CP是治疗的关键时期。现代CML治疗的主要目的是追求细胞遗传学缓解和分子生物学缓解，争取患者能获得长期生存。

CML治疗经历了很长时期的发展，在伊马替尼出现之前，干扰素是治疗此病的主要手段。自1980年后它开始用于治疗CML，是1990年后第一个被确定治疗CML-CP有遗传学效应的药物。1999年以前，国际上公认对低危CML-CP患者首选以干扰素为基础的治疗。江浩教授说，在长期观察中，采用干扰素治疗有20%～30%的患者能获得细胞遗传学缓解，生存期有所延长。但干扰素有很多毒性，副作用较者难以接受。异基因造血干细胞移植是现今惟一能治愈CML的方法。但这一方法受很多因素限制，如患者年龄、病期、经济条件等，仅约1/3患者有条件接受。此外，移植相关性疾病仍是威胁患者生命的重大障碍。

20世纪末，靶向治疗药物伊马替尼在CML治疗领域获得的巨大成功，至今已挽救了成千上万名患者的生命。江浩教授介绍了一项著名的伊马替尼与干扰素治疗初治CML研究（IRIS研究）。在这项研究刚开始不久，由于不耐受、治疗效果不满意、副作用、疾病进展等原因，绝大部分干扰素治疗组患者就转入伊马替尼治疗组，仅2%的患者继续干扰素治疗。经过72个月的随访发现，伊马替尼治疗组患者完全细胞遗传学反应的比例和速度显著优于干扰素，伊马替尼组患者6年生存率达88%，因CML本身导致的死亡不足5%；随着治疗时间的推移，疾病进展的风险逐年降低，第五、六年加速急变率为0！

在不良反应方面，伊马替尼治疗组的严重不良反应发生率较少，常见的不良反应是颜面部水肿及皮疹，多发生在治疗早期，随着持续使用，不良反应逐渐减少。江浩教授说，伊马替尼的多数不良反应是自限性的，有一些需要干预，如果患者有顽固性的中性粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联合使用。

基于伊马替尼的良好效果，今年年初出版的NCCNCML治疗指南与2007年版相比发生了明显演变，将伊马替尼作为1类推荐为CML的一线治疗，而干扰素不再推荐作为CML的主要治疗手段，删去关于异基因造血干细胞移植作为CML一线治疗的推荐。

伊马替尼不是传统的细胞毒药物，不能把肿瘤细胞杀灭，也不能逆转致病基因，而是阻断肿瘤细胞增殖，因此需要长期用药。由于其价格较高，普通患者难以承受。GIPAP项目就是向需要援助的CML和胃肠道间质瘤的患者捐赠伊马替尼，至今已有6000多名患者受益，专家希望能结合政府和社会的力量，为更多的贫困患者提供帮助。

甲磺酸伊马替尼胶囊作用

在面对疾病的时候，患者首先采取的措施就是服用药物来治疗，因此对于药物的疗效以及副作用这些，是患者在在意的地方。今天小编要介绍的这个药物是生活中不常见的，但是在临床上非常常用的一种药物，叫做甲磺酸伊马替尼胶囊，治疗白血病的药物。
1、功效如何
甲磺酸伊马替尼胶囊是一种胶囊型的化学药剂。主要对慢性粒细胞白血病的急变期加和速期有一定的治疗效果。对于干扰素治疗之后失败，慢性白血病患者和不能切除的，或者已经转移的恶性胃肠间质肿瘤有一定的抑制作用。
有一种疾病是与灰色染色体有关的髓性白血病，因为是与染色体有关，属于遗传因素，因此想要彻底治疗非常困难。而甲磺酸伊马替尼片能够遏制病情的进一步发展。此外，对于一些用手术治疗无法切除，或者肿瘤已经发生转移的恶性肠道疾病，治疗时，也常常用它作为主要药物。同时，它还可以作为辅助药物，治疗其他疾病。
这是一种国外进口化学药品，产于瑞士，甲磺酸伊马替尼胶囊主要化学成分是甲磺酸伊马替尼。一般的药品包装是每粒胶囊是100毫克，一盒装中有120粒。本药品不适宜高温储藏，一般要在30度以下保存，患者朋友们在服用甲磺酸伊马替尼期间一定要注意保存，以免药物性状发生改变。
2、用药注意
在进行服用甲磺酸伊马替尼胶囊的时候，一定要在医生的指导下服用，严格按照说明书的剂量来进行使用。因为服用本品的时候，要求很严格，所以要根据自己的病情需要做相应的调整，所以在剂量的及时改变和调整的时候，要注意不能超剂量，也不能固定一个剂量进行服用。年龄的不同和身体健康状况的不一致，使用甲磺酸伊马替尼胶囊的时候，剂量的选择也不同，一定要注意调整。
3、副作用
甲磺酸伊马替尼胶囊属于抗肿瘤药，在去除了外层的胶囊之后，里面是一些白色或类白色的粉末。虽然在治疗方面，药物有一定的作用，但提到甲磺酸伊马替尼胶囊副作用的时候，从其说明书中可以看出，是会体现在诸多方面的。像全身异常的反应，主要是水潴留、发热、疲劳等，减少用药量后会好转。而在血液与淋巴系统中，药物副作用体现为脱水、高尿酸血症、低钾血症等，患者应及时停药并前往医院治疗。
不仅如此，像抑郁、焦虑、欲望降低等精神上的异常表现也是甲磺酸伊马替尼胶囊的副作用。个别患者在神经系统，也会由于药物受损，发生头晕、味觉障碍、感觉异常等不良反应。这些，只不过是临床观察到的一部分。
4、药物价格
甲磺酸伊马替尼胶囊多少钱？这种药物的价格不是十分固定的，和生产的厂家有关系。一些小厂家因为前期做广告以及宣传的力度不大，知名度也是有一些劣势的，那么这种情况下价格就是比较低的。有名的药厂售卖这种药物可能会达到三百元左右，但是不知名的药厂生产的该药，可能就只有二百六十元。这个药物的厂家不同，价格也是存在很大的差异的，比如说一个大厂家的价格是在368元。小的药厂可能会便宜一些。

甲磺酸伊马替尼片的临床试验

以下均为国外研究报道。慢性髓性白血病临床研究 对Ph+慢性髓性白血病急变期、加速期和经α-干扰素(INF)治疗失败的慢性期患者进行了三项开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，患者为新诊断的费城染色体阳性的慢性髓性白血病患者(Ph+CML)。对儿童和青少年的治疗在两项I期研究中进行。临床研究病例中，38-40％患者的年龄为≥60岁，10-12％患者的年龄为≥70岁。新诊断的慢性期：一项Ⅲ期临床试验比较了甲磺酸伊马替尼单药治疗与干扰素α(IFN)和阿糖胞苷(Ara-C)联合治疗的疗效。治疗无效（6个月时未达到完全血液学缓解（CHR）,白细胞计数增加，24个月时未达到主要细胞遗传学缓解（MCyR))，疗效丧失(完全细胞遗传学缓解或主要细胞遗传学缓解丧失)或对治疗严重不能耐受的患者可以由一个治疗组交叉至另一个治疗组。甲磺酸伊马替尼治疗组的患者接受甲磺酸伊马替尼每天400㎎剂量。干扰素治疗组的患者接受干扰素5MlU／m[sup]2[/sup]／天皮下注射；向时合用Ara-C 20㎎／m[sup]2[/sup]天皮下注射，每月1 0天。新诊断CML实验研究中的缓解结果如下表(60个月时的数据)。 *p[0.001，Fisher’s exact test**数据不全,样本中仅2例患者60个月，甲磺酸伊马替尼组无进展生存率为83.2％,95％置信区间为(79,87)；对照组为64.1％(59.69)(P[0.001)。甲磺酸伊马替尼组第一年疾病进展率为3.3％,第二年为7.5％,第3、4、5年分别为4.8％、1.5％和0.9％。细胞遗传学的缓解程度对甲磺酸伊马替尼组患者的长期预后有重要影响。治疗1 2个月时达完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解患者中，分别有97％和93％的患者在第60个月时仍未进展到加速期或急变期；而治疗12个月时未达到主要细胞遗传学缓解的患者中．只有81％在第60个月时没有进展到晚期CML(总体比较p[0.001；完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解之间的p=0.20)。以1 8个月的缓解情况为评估时间点，达完全细胞遗传学缓解、部分细胞遗传学缓解和未达主要细胞遗传学缓解的患者在60个月时的未进展率分别为99％、90％．和83％，完全细胞遗传学缓解和部分细胞遗传学缓解在长期预后上显示出统计学差异(p[0.001)。分子学监测可以提供更多的预后信息。治疗12个月时达完全细胞遗传学缓解且Bcr-Ab1转录水平下降至少31og的患者在60个月时保持无进展生存的可能性明显高于只达到完全细胞遗传学缓解而Bcr-Ab1转录水平下降程度小于3 109者(95％ vs 89％，p=0.068)，更高于12个月时未达到莞全细胞遗传学缓解者(70％，p[0.001)。如果只考虑进展到加速期／急变期的可能性，则上述三类患者的无进展生存率分别为100％、95％和88％（(总体比较，p[0.001；CCyR伴MM与CCyR不伴MMR比较，p=0.007)。以18个月时的缓解情况为评估时间点,达完全细胞遗传学缓解伴主要分子学缓解的患者，60个月时未进展到加速期／急变期的几率为100％，达完全细胞遗传学缓解不伴分子学缓解者为98％，而未达完全细胞遗传学缓解者只为87％(总体比较p[0.001；CCyR伴MMR与CCyR不伴MMR比较，p=0.105)。采用经验证的FACT-BRM问卷评价生活质量,甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN-Ara-C组，生活质量数据表明，接受甲磺酸伊马替尼治疗的患者能够保持心情愉快。α-干扰素治疗失败的慢性期患者：(532例，起始剂量400㎎，每日一次)65％的患者获得了主要细胞遗传学反应，53％获得了完全缓解，95％获得了完全血液学反应。加速期：(235例，其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受伊马替尼400㎎，每日一次； 158例接受600㎎，每日一次)。结果71.5％患者获得确切的血液学反应，42％患者获得完全血液学反应，28％患者获得主要细胞遗传学反应(即分裂中费城染色体阳性细胞减少到[35％)，20％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析，发现400㎎和600㎎剂量组之间无明显差异，但600㎎剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600㎎剂量组的至疾病进展时间明显不同。急变期：(260例患者，其中95例[37％]在进入加速期或急变期前均已接受过化疗，另165例[63％]此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600㎎，每日一次)。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％的患者获得了肯定的血液学反应(未接受过治疗的患者为36％，接受过治疗的患者为22％)，15％的患者观察到主要细胞遗传学反应。在600㎎／天患者的血液学反应比400㎎／天的患者高(分别为33％和16％，p=0.0220)。未接受和接受过治疗的患者的中位生存时间分别为7.7和4.7个月。儿科患者：一个开放、多中心、单药治疗的Ⅱ期临床试验中,51例新诊断的未经治疗的儿科慢性期CML患者入组。甲磺酸伊马替尼治疗剂量为340mg／m[sup]2[/sup]／天，未出现剂量限制性毒性反应，无患者中断治疗。甲磺酸伊马替尼治疗后患者病情迅速缓解，8周后78％的患者获得了CHR，其中65％的患者获得完全细胞遗传学缓解（CCyR），比例高于成人患者。81％的患者获得MCy-R,其中16％获得部分细胞遗传学缓解(PCyR)。大部分获得CCyR的患者是在第3个月到第10个月之间获得CCyR的，Kaplan- Meier分析显示这些患者获得缓解的中位时问为5.6个月。有8名患儿 (3名CML，4名急性白血病)进行另一项I期试验，3人接受的剂量为173-200㎎／m[sup]2[/sup]／天，4人接受剂量约为260㎎／m[sup]2[/sup]／天,1人接受360㎎／m[sup]2[/sup]／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。CML慢性期(15人)或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病(16人)共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的I期试验，这些患者既往曾接受过多次治疗，其中45％接受过骨髓移植，68％接受过多种药物化疗。患者按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中260㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)、340㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=11)、440㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=8)和570㎎／m[sup]2[/sup]／天(n=6)。在获得了细胞遗传学资料的13例CML患者中，7人(54％)获得完全细胞遗传学缓解，4人(31％)获得部分细胞遗传学缓解，相当于85％获得了主要细胞遗传学缓解。 胃肠道间质瘤(GIST)的临床研究对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤(GIST)患者进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，入选的147例患者随机接受口服伊马替尼400㎎或600mg治疗，每日一次，最长治疗36个月。平均治疗6—12个月(不长于36个月)。这些患者的年龄在18-83岁之间，病理诊断为C-Kit-阳性的恶性胃肠道间质肿瘤(GIST)，且不能手术切除和／或为转移性。两个剂量组人群的缓解率没有明显不同，随着治疗时间延长，很多在中期分析时疾病稳定的患者获得了部分缓解(中位随访时间31个月)。缓解的中位时间为13周(95％ C.I:12-23)，至缓解失败的中间时间为122周(95％ C.1.:106-147),整体研究是84周(95％ C.I.:71-109)。总体中位生存率数据还未完成；随访36个月时,Kaplan-Meier生存分析估计生存率为68％。达到疾病稳定和部分缓解的患者，其生存时间无统计学差异。两个临床试验(B2222和S0033研究)中，患者接受400㎎／天或600㎎／天的起始剂量治疗，疾病进展时，剂量增加至800㎎／天。总共有103例患者的剂量增加到800㎎／天，增加剂量后，6例患者出现了部分缓解，21例患者出现了疾病稳定，总的临床获益率为26％。从目前已知的安全性资料，增加剂量到800㎎／天似乎并没有影响到甲磺酸伊马替尼的治疗安全性。胃肠道间质瘤(GIST)辅助治疗的临床研究(Z9001)在一项有713名患者参加的多中心、双盲、安慰剂对照、随机研究中对格列卫的辅助治疗进行了研究。患者年龄范围18-91岁。原发性GIST完全切除术后，患者随机至下列两组之一：甲磺酸伊马替尼400㎎／天或者相应的安慰剂对照组治疗1年。入组患者包括组织学诊断为经过免疫化学证实的表达KIT蛋白的原发性GIST，肿瘤最长径≥3cm，入组前14至70天行全切术的患者。研究的有效性终点为无复发生存期(RFS)，为随机日至复发日或任何原因死亡日期之间的时间。伊马替尼显著延长了RFS，伊马替尼组患者中75％在第38个月时未发生复发，而安慰剂组为20个月(95％ CIs，[30-不可估计]；[14-不可估计]：(HR=0.398[0.259-0.610],p[0.0001))。伊马替尼组12个月的RFS明显优于安慰剂组，其RFS分别为97.7％和82.3％(P[0.0001)。与安慰剂组相比．在前12个月期间GIST复发的相对风险降低89％(HR=0.113；95％ C1：0.049—0.264)。根据肿瘤大小,有丝分裂数、原发肿瘤部位等对不同复发风险的原发性切除术后的GIST患者进行了回顾性分析。Z9001试验中，713例患者人群中，556名患者有有丝分裂数据。根据NIH及AFIP风险分类所进行的亚组分析如下表述。低复发风险的患者不能从该辅助治疗中得到临床获益。按NIH和AFIP风险分类标准的Z9001试验RFS分析总结 *整个随访阶段N.E.=不可估计HES／CEL的临床研究在一项开放的、多中心Ⅱ期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括14例嗜酸细胞过多综合征／慢性嗜酸粒细胞白血病(HES／CEL)患者，这些患者的年龄范围是16至64岁，接受甲磺酸伊马替尼每日100mg至1000mg治疗。另外在35篇已发表的病例报告中,报道了162例年龄为11至78岁的HES／CEL患者，按每日75㎎至800㎎的剂量接受甲磺酸伊马替尼治疗,血液学缓解率见下表。文献报道中患者的缓解持续时间范围是6+周至44个月。HES／CEL的缓解率 MDS／MPD的临床研究在一项开放的、多中心Ⅱ期临床研究中(B2225),考察甲磺酸伊马替尼治疗与Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括了7例骨髓增生异常综合征／骨髓增生性疾病(MDS／MPD)患者。这些患者接受甲磺酸伊马替尼每日400mg治疗,患者的年龄范围是20至86岁。另外在12篇已发表的病例报告和一项临床研究中报道了24例MDS／MPD患者,这些患者的年龄范围为2至79岁，除3例患者接受较低剂量(100㎎／200㎎／300mg)外，其余患者接受甲磺酸伊马替尼剂量为每日400㎎。在总共31例接受治疗的MDS／MPD患者中，14例患者(45％)达到完全血液学缓解，12例患者(39％)达到主要细胞遗传学缓解(包括10例完全细胞遗传学缓解)。16例患者有染色体易位，包括染色体5q33或4q12，引起PDGFR基因重排，所有这些患者都达到血液学缓解(13例是完全缓解)。14例患者中有12例出现了细胞遗传学缓解(10患者完全缓解)。没有与PDGFR基因重排相关的易位的14例患者中，只有1(7％)例患者达到完全血液学缓解，没有1例达到主要细胞遗传学缓解。1例有PDGFR基因重排，在骨髓抑制后，分子复发的患者出现分子缓解。在Ⅱ期研究中接受治疗的7例患者的中位治疗时间是12.9个月(0.8-26.7)在已发表的文献中，有缓解的患者的中位治疗时间范围在1周至1 8个月以上，结果见下表。在Ⅱ期研究中缓解的持续时间是141+天至457+天。MDS／MPD的缓解率 ASM的临床研究在一项开放的、多中心Ⅱ期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与Ab1、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究包括5例侵袭性系统性肥大细胞增生症(ASM-)患者，这些患者接受甲磺酸伊马替尼的剂量为每日100 ㎎至400㎎，年龄范围是49至74岁。另外10篇已经发表的病例报告报道了23例年龄为26岁至85岁的ASM患者，接受甲磺酸伊马替尼每日100㎎至400㎎的治疗。在已经发表的病例报告和在Ⅱ期研究中，对28例ASM患者中的20例进行了细胞遗传学异常的评估。20例患者中的7例有FIPlLl-PDGFRα融合激酶(或CHIC2缺失)。有这种细胞遗传学异常的患者主要是男性，并且有与系统性肥大细胞病相关的嗜酸粒细胞增多。2例患者在近膜区有Kit突变(1例Phe522Cys和1例K5091)，4例患者有D816V c-Kit突变(被认为对甲磺酸伊马替尼不敏感)，1例患者同时患有CML。28例接受治疗的ASM患者中，8例患者(29％)达到完全血液学缓解，9例患者(32％)达到部分血液学缓解(61％的总缓解率)。在Ⅱ期研究中，5例ASM患者接受甲磺酸伊马替尼治疗的中位时间是13个月(范围是1.4-22.3个月)，在已发表的医学文献中所报道的出现缓解的患者，这个中位时间在1个月至30个月以上。ASM患者对甲磺酸伊马替尼的反应率见下表。文献中患者的缓解持续时间范围是1+个月至30+个月。ASM的缓解率 对于侵袭性小的系统性肥大细胞增多症(SM)，甲磺酸伊马替尼未显示有效。所以，不建议将甲磺酸伊马替尼用于皮肤肥大细胞增生病、静止性系统性肥大细胞增多症(隐袭性SM或单纯性骨髓肥大细胞增生症)，伴有相关的克隆性血液的非肥大细胞系疾病的SM、肥大细胞白血病、肥大细胞肉瘤或皮肤外肥大细胞瘤。有D816V c-Kit突变的患者对甲磺酸伊马替尼不敏感，不应该接受甲磺酸伊马替尼治疗。DFSP的临床研究隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)是一种皮肤软组织肉瘤。它的特征是染色体17和22易位，引起α1 1型胶原基因和PDGF B基因融合。在一项开放的、多中心Ⅱ期临床研究中(B2225)，考察甲磺酸伊马替尼治疗与Abl、Kit或PDGFR蛋白酪氨酸激酶相关的、威胁生命的疾病的疗效和安全性。这项研究入组了12例初始手术切除之后局部复发且进一步手术不能带来临床收益的转移性DFSP患者。他们接受甲磺酸伊马替尼每日800mg治疗(年龄范围23至75岁)。另外在5篇已发表的病例报告中，报道了6例接受甲磺酸伊马替尼治疗的DFSP患者，年龄范围是18个月至49岁。因此．共有18例DFSP患者接受甲磺酸伊马替尼治疗，其中8例是转移性疾病。在已发表的文献中，成年患者接受甲磺酸伊马替尼治疗剂量是400㎎／日(4个病例)或是800㎎／日(1个病例)。一个儿科患者接受400㎎／m[sup]2[/sup]／日，随后增加至520㎎／m[sup]2[/sup]／日。10例患者有PDGF B基因重排，5例患者没有可获取的细胞遗传学数据，3例患者有复杂的细胞遗传学异常。对治疗的反应见下表。DFSP的缓解率 这18例患者中的12例或者达到完全缓解(7例患者)或者在部分缓解之后通过手术达到无疾病生存(5例患者，包括1例儿童)，使得总的完全缓解率达到67％。还有3例患者达到部分缓解，使得总缓解率达到83％。在有转移性疾病的8例患者中，5例患者出现缓解(62％)，其中3例患者为完全缓解(37％)。在10例有PDGF B基因重排的患者中，4例完全缓解，6例部分缓解。在Ⅱ期研究中缓解的中位持续时间是6.2个月，最大持续时间是24.3个月,而在已发表的文献中，这种持续时间范围是4周至20月以上．肝功能不全患者的临床研究一项以不同程度肝功能不全患者(轻度、中度和重度)为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量(标准剂量AUC)与肝功能正常的患者相比无增加。该研究中,500㎎每天一次可安全用于轻度肝功能不全患者，300㎎每天一次对其它肝功能不全患者亦是安全的。尽管在中重度肝功能不全患者中仅采用了300mg每天一次的剂量，但是药代动力学分析表明400㎎这一剂量水平同样是安全的(见【用法用量】，【注意事项】，【不良反应】，【药代动力学】)。肾功能不全患者的临床研究一项以不同程度肾功能不全患者(轻度、中度和重度)为研究对象的试验中，平均伊马替尼暴露量(标准剂量AUC)与肾功能正常的患者相比增加了1.5—2倍，与血浆AGP-一种与伊马替尼牢固结合的蛋白-水平的升高相符。尚未发现伊马替尼暴露量与肾功能不全的严重程度存在相关性。在本研究中，800mg每日一次可安全用于轻度肾功能不全患者，而600㎎每日一次对中度肾功能不全患者亦是安全的。由于纳入试验的患者例数有限,目前尚未在中度肾功能不全患者中进行800㎎剂量水平的研究。仅有2例严重肾功能不全的患者纳入研究并接受低剂量(100mg)治疗,未进行较高剂量的评价。研究中未纳入正在进行血液透析的患者。文献资料表明一例正接受血液透析治疗的晚期肾病患者对400㎎这一剂量的耐受性很好。该患者的PK血浆暴露量落在肾功能正常的伊马替尼及其代谢产物CGP74588的范围内，尚未发现透析影响伊马替尼的血浆动力学。由于伊马替尼几乎不经肾脏排泄，故严重肾功能不全及正接受透析治疗的患者可接受起始剂量为400 ㎎的治疗。然而，对于这些患者，仍需慎重。如果不能耐受，可减量；疗效欠佳，可增加剂量(见【用法用量】，【注意事项】，【药代动力学】)。

格列卫的应用

简单介绍
本文来自北京华瑞康泰药店有限公司
作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（imatinib
mes
ylate）的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径
开发历史
甲磺酸伊马替尼由Novartis
公司开发，其化学名为4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。
甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于治疗α-干扰素（interfer
on－alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请，在国内则于2001年4月4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。
适应症
慢性粒细胞白血病：急变期、加速期和慢性粒细胞白血病用于干扰失败的慢性期。FDA于2001年12月20日宣布，将格列卫作为治疗慢性髓样白血病病人的一线用药；
恶性胃肠道间质瘤：不能手术切除的恶性胃肠道间质瘤，手术失败的恶性胃肠道间质瘤或转移的恶性胃肠道间质瘤。
2002年2月1日，FDA批准了格列卫的第二个适应症，即用于治疗不能进行手术切除的胃肠道间质肿瘤，
无法切除的、转移性和或复发性的隆凸性皮肤纤维瘤
顽固性Ph染色体阳性的急性淋巴细胞性白血病
与血小板源性生长因子受体（PDGFR）基因排列相关的骨髓异常增生性疾病
FIP1L1/PDGFR-a融和基因阳性或隐性嗜酸性粒细胞过多综合症或慢性嗜酸性粒细胞白血病
无D816V基因突变或不明基因突变的系统性肥大细胞增多症
CML
慢性粒细胞白血病（Chronic
Myelogenous－Leukemia
，CML）是一种以贫血、外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞、嗜碱粒细胞增高、常有血小板增多和脾肿大为特征的起源于多能造血干细胞的克隆性疾病。本病有从慢性期(Chronic
PHase，CP）演变为加速期（AcceleratePHase，AP）最终进入急变期（Blastic
PHase，BP）
白血病细胞有特征性t（9；22）(q34;q11）染色体易位（Ph染色体）及由该染色体易位导致形成的B
C
R
/
A
B
L
融合基因异常
作用机制
慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常[9,22，后者会产生一种被称之为
Bcr－Ab1的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与
Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，进而抑制Bcr－Ab1阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。
靶向治疗
酪氨酸激酶抑制剂。主要有格列卫（伊马替尼）、dasatinib、AMN107、ONO12380、Abl
蛋白抑制剂和Src
酪氨酸激酶抑制剂dasatinib于2006
年6
月28
日获FDA
批准上市.AMN107
已完成Ⅰ、Ⅱ期临床试验，即将获FDA批准上市，其余尚未进入临床试验
针对Bcr/Abl
蛋白下游信号传导的阻断剂。主要有法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制剂。法尼基转移酶抑制剂SCH66336、R115777、活化Ras
蛋白PI-3
激酶及MEPK
抑制剂。
北京华瑞康泰

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