骨质疏松的基础研究进展

骨质疏松的基础研究进展

Wnt信号通路

有关成骨细胞(OB)的研究,侧重于Wnt信号通路及相关节点的特征及功能。Wnt是一组可分泌的蛋白家族,体内许多器官和组织都能分泌Wnt。成骨细胞分泌的Wnt通过自分泌和旁分泌对骨发育和骨量维持起重要作用。因而,通过Wnt信号通路研究,可能找到而且已经找到新的促成骨药物(如Sclerostin抗体)。

Wnt分子迄今被发现有多种形式(Wnt-1到Wnt5a),其受体为1个7次跨膜大分子(发卷样蛋白),低密度脂蛋白受体相关蛋白5和6(LRP5/6)是Wnt共同受体。Wnt与受体/共同受体结合后的信号通路极其复杂,可分为经典途径[通过Wnt/β-catenin(β-连环蛋白)]和非经典胞内途径(Wnt/Ca2+和Wnt/平面细胞极化PCP)。

基因对骨代谢的影响

有学者报告,将LRP6基因在成骨细胞中条件性敲除,小鼠骨量明显减少,伴成骨功能降低和骨吸收增加,首次证明了LRP6对骨代谢的调节作用。

LRP5突变依突变位点位置不同,既可以减少骨量又可以增加骨量,库伊(Cui)等将G171V和A214V突变引入小鼠体内成骨细胞,观察到小鼠皮质骨和松质骨骨量增加,证明人体的LRP5之G171V突变伴随的高骨量是由成骨细胞自身造成,不一定是全身系统性作用。

跨膜蛋白Kremen可与LRP5/6结合,其在骨中的功能尚不清楚。Saito等将 Kremen1或Kremen2基因分别敲除未见到小鼠骨量变化,这两种基因同时被敲除才显示骨量增加,说明这两个亚单位功能基本上可以互相代偿,该复合体的生理功能是抑制Wnt/β-catenin信号通路。舒尔策(Schulze)等建立的成骨细胞过度表达Kremen2小鼠模型显示骨量极度减少,骨形成速度极度减慢伴破骨细胞数目显著增加,进一步肯定了该复合体的功能。

重组人甲状旁腺激素(PTH)已用于临床治疗骨质疏松,但其机制尚不清楚。旺(Wan)等报告,PTH促成骨的机制之一,是促进体内OB中β-连环蛋白的表达,但该作用不是通过Wnt,而是通过PTH1R与LRP5/6结合,促进LRP5/6磷酸化而导致的。PTH还抑制骨陷窝细胞(Ocy)中Sclerostin表达,这也有助于OB中经典Wnt信号通路的活动增强,因为Sclerostin抑制成骨细胞Wnt通路。

细胞因子及蛋白质调节骨吸收

破骨与继发的成骨活动如何偶联一直令人费解,麦格雷戈(McGregor)等发现破骨细胞分泌的细胞因子Cardiotrophin-1(CT-1)在体内既促进破骨也促进成骨活动,被认为是偶联因子,它通过gp130和白血病抑制因子(LIF)发挥作用。已公认破骨细胞通过溶酶体的胞吐作用将酸性水解酶释放到骨表面而吸收骨基质,实际情况相当复杂。赵(Zhao)等通过质谱分析发现,溶酶体中包含许多蛋白,这些蛋白都可能调节骨吸收活动,为进一步开发破骨细胞抑制剂奠定了基础。

有学者在体外研究中发现,人体来源的破骨细胞能分泌许多促血管生成因子,并观察到能促进微血管形成,该结果带来一个假说:关节炎区和肿瘤骨转移区的破骨细胞增多可能有助于血管形成。

骨质疏松和骨质软化的病理基础及X线表现如何?

(1)骨质疏松：是指单位体积内骨结构减少，但骨的有机成分和钙盐比例仍保持正常，X线上表现为骨质密度减低，骨小梁纤细、稀疏，骨皮质变薄。(2)骨质软化：是指单位体积内骨的有机成分正常，钙盐含量不足，致使钙化不全的骨样组织堆积而导致骨质软化，X线上表现骨质密度减低，骨小梁稀疏、模糊，可伴有骨骼弯曲变形。

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