新生儿药代动力学特点

新生儿药代动力学特点

新生儿的身体和器官功能在生理、生化和酶的活性等方面，与成年人有明显的差异。新生儿用药后在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学方面也有一定的特点。主要体现在下面几个方面。

胃内pH值影响吸收效果

新生儿胃内pH值较成年人相比略呈碱性，且胃肠排空速度较慢。一些在酸性环境下不稳定的药物如青霉素G、红霉素等，新生儿口服有较好的吸收效果。而在酸性环境下易被吸收或本来具有活性的药物，如胃蛋白酶、乳酶生、铁剂等，新生儿口服药物疗效会下降，需同时服用酸性制剂。

药物的体内分布

药物在新生儿体内受到机体脂肪量和水分、血浆白蛋白及血脑屏障的影响而分布不同。

新生儿机体的脂肪量较少，随月龄增长而增加。新生儿机体内水分含量最高，约为77％，细胞外液为45％。新生儿体内水分和脂肪量的变化将直接影响到水溶性大的药物的分布。无机盐类、青霉素类、头孢类和维生素C等水溶性大的药物，在新生儿体液中分布量相对较多，在器官组织中的分布相对较少。一些脂溶性高的药物如蛋白、脂肪、脂溶性维生素等，因为脂肪量少，其生物半衰期缩短。新生儿细胞外液中水分含量较大，可导致菊淀粉、蔗糖、硫代硫酸盐和溴化物等药物向细胞外液内流动。但当新生儿脱水时，药物分布会过多转向细胞内液。

新生儿血浆中的白蛋白相对低下，血中结合型的药物相对减少，而游离型的药物相对增多。一些药物，如青霉素类、磺胺类、水杨酸类、维生素C等，由于机体提供可结合的白蛋白较少，可相对地增加游离型药物的浓度，容易引起过量药物的反应。

新生儿的血脑屏障还不完善，药物容易通过。成年人的血脑屏障只允许未解离型脂溶性大的药物通过，而新生儿可让一些水溶性大的药物如青霉素类，先锋霉素类、大环内酯类、巴比妥类、水杨酸类等也比较容易通过。

肝脏影响药物代谢

药物代谢功能的强弱由肝脏大小和肝微粒体酶系代谢能力所决定。新生儿的肝脏占体重的比值最大，但新生儿肝内微粒体酶系尚不成熟，药物代谢能力相对较弱。到幼儿期，由于肝内微粒体酶系的迅速成熟，且肝脏占体重的比值仍然较大，药物代谢的功能则较强。

肾脏排泄力弱

新生儿的肾脏处于发育阶段，药物排泄能力较弱，同时由于新生儿药物代谢能力较弱，使大部分药物以原型排出(大多可再吸收)，容易造成蓄积。如不能调整剂量和给药次数，就容易产生毒性反应。有人研究头孢呋辛的药物动力学，给新生儿静脉滴注头孢呋辛，其药物半衰期由成人的1.16～1.50小时延长至(3.70±0.37)小时，有效血药浓度维持时间延长了3倍。如果将给药次数由每天的3～4次，改为每天2次，减少给药次数，则既保证了药效不减，也减少了毒副作用的发生。

新生儿是一组特殊的群体，对药物的反应与年长儿和成年人差异很大，且新生儿之间亦有很大个体差异。对新生儿用药应加强用药监测，有条件的可进行治疗血药浓度和中毒血药浓度的监测。

抗菌类药物应用中存在的问题及合理使用的原则

抗菌药物临床应用指导原则

第一部分抗菌药物临床应用的基本原则
抗菌药物的应用涉及临床各科，正确合理应用抗菌药物是提高疗效、降低不良反应发生率以及减少或减缓细菌耐药性发生的关键。抗菌药物临床应用是否正确、合理，基于以下两方面：(1)有无指征应用抗菌药物；(2)选用的品种及给药方案是否正确、合理。
抗菌药物治疗性应用的基本原则
一、诊断为细菌性感染者，方有指征应用抗菌药物
根据患者的症状、体征及血、尿常规等实验室检查结果，初步诊断为细菌性感染者以及经病原检查确诊为细菌性感染者方有指征应用抗菌药物；由真菌、结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体、立克次体及部分原虫等病原微生物所致的感染亦有指征应用抗菌药物。缺乏细菌及上述病原微生物感染的证据，诊断不能成立者，以及病毒性感染者，均无指征应用抗菌药物。
二、尽早查明感染病原，根据病原种类及细菌药物敏感试验结果选用抗菌药物
抗菌药物品种的选用原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗菌药物敏感或耐药，即细菌药物敏感试验 (以下简称药敏)的结果而定。因此有条件的医疗机构，住院病人必须在开始抗菌治疗前，先留取相应标本，立即送细菌培养，以尽早明确病原菌和药敏结果；门诊病人可以根据病情需要开展药敏工作。
危重患者在未获知病原菌及药敏结果前，可根据患者的发病情况、发病场所、原发病灶、基础疾病等推断最可能的病原菌，并结合当地细菌耐药状况先给予抗菌药物经验治疗，获知细菌培养及药敏结果后，对疗效不佳的患者调整给药方案。
三、按照药物的抗菌作用特点及其体内过程特点选择用药
各种抗菌药物的药效学(抗菌谱和抗菌活性)和人体药代动力学(吸收、分布、代谢和排出过程)特点不同，因此各有不同的临床适应证。临床医师应根据各种抗菌药物的上述特点，按临床适应证(参见“各类抗菌药物适应证和注意事项”)正确选用抗菌药物。
四、抗菌药物治疗方案应综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订
根据病原菌、感染部位、感染严重程度和患者的生理、病理情况制订抗菌药物治疗方案，包括抗菌药物的选用品种、剂量、给药次数、给药途径、疗程及联合用药等。在制订治疗方案时应遵循下列原则。
（一）品种选择：根据病原菌种类及药敏结果选用抗菌药物。
（二）给药剂量：按各种抗菌药物的治疗剂量范围给药。治疗重症感染（如败血症、感染性心内膜炎等）和抗菌药物不易达到的部位的感染（如中枢神经系统感染等），抗菌药物剂量宜较大（治疗剂量范围高限）；而治疗单纯性下尿路感染时，由于多数药物尿药浓度远高于血药浓度，则可应用较小剂量（治疗剂量范围低限）。
（三）给药途径：
1.轻症感染可接受口服给药者，应选用口服吸收完全的抗菌药物，不必采用静脉或肌内注射给药。重症感染、全身性感染患者初始治疗应予静脉给药，以确保药效；病情好转能口服时应及早转为口服给药。
2. 抗菌药物的局部应用宜尽量避免：皮肤黏膜局部应用抗菌药物后，很少被吸收，在感染部位不能达到有效浓度，反易引起过敏反应或导致耐药菌产生，因此治疗全身性感染或脏器感染时应避免局部应用抗菌药物。抗菌药物的局部应用只限于少数情况，例如全身给药后在感染部位难以达到治疗浓度时可加用局部给药作为辅助治疗。此情况见于治疗中枢神经系统感染时某些药物可同时鞘内给药；包裹性厚壁脓肿脓腔内注入抗菌药物以及眼科感染的局部用药等。某些皮肤表层及口腔、阴道等黏膜表面的感染可采用抗菌药物局部应用或外用，但应避免将主要供全身应用的品种作局部用药。局部用药宜采用刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂，青霉素类、头孢菌素类等易产生过敏反应的药物不可局部应用。氨基糖苷类等耳毒性药不可局部滴耳。
（四）给药次数：为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。
（五）疗程：抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96小时，特殊情况，妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、溶血性链球菌咽炎和扁桃体炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并防止复发。
（六）抗菌药物的联合应用要有明确指征：单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药。
1. 原菌尚未查明的严重感染，包括免疫缺陷者的严重感染。
2. 单一抗菌药物不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染，2种或2种以上病原菌感染。
3. 单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染。
4. 需长程治疗，但病原菌易对某些抗菌药物产生耐药性的感染，如结核病、深部真菌病。
5. 由于药物协同抗菌作用，联合用药时应将毒性大的抗菌药物剂量减少，如两性霉素B与氟胞嘧啶联合治疗隐球菌脑膜炎时，前者的剂量可适当减少，从而减少其毒性反应。联合用药时宜选用具有协同或相加抗菌作用的药物联合，如青霉素类、头孢菌素类等其他β内酰胺类与氨基糖苷类联合，两性霉素B与氟胞嘧啶联合。联合用药通常采用2种药物联合，3种及3种以上药物联合仅适用于个别情况，如结核病的治疗。此外必须注意联合用药后药物不良反应将增多。
抗菌药物预防性应用的基本原则
一、内科及儿科预防用药
1. 用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染，可能有效；如目的在于防止任何细菌入侵，则往往无效。
2. 预防在一段时间内发生的感染可能有效；长期预防用药，常不能达到目的。
3. 患者原发疾病可以治愈或缓解者，预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者)，预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者，宜严密观察其病情，一旦出现感染征兆时，在送检有关标本作培养同时，首先给予经验治疗。
4. 通常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤、应用肾上腺皮质激素等患者。
二、外科手术预防用药
（一）外科手术预防用药目的：预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。
（二）外科手术预防用药基本原则：根据手术野有否污染或污染可能，决定是否预防用抗菌药物。
1. 清洁手术：手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。手术野无污染，通常不需预防用抗菌药物，仅在下列情况时可考虑预防用药：（1）手术范围大、时间长、污染机会增加；（2）手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者，如头颅手术、心脏手术、眼内手术等；（3）异物植入手术，如人工心瓣膜植入、永久性心脏起博器放置、人工关节置换等；（4）高龄或免疫缺陷者等高危人群。
2. 清洁-污染手术：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，如经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术，以及开放性骨折或创伤手术。由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野引致感染，故此类手术需预防用抗菌药物。
3. 污染手术：由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药物。
术前已存在细菌性感染的手术，如腹腔脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等，属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。
4. 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法：抗菌药物的选择视预防目的而定。为预防术后切口感染，应针对金黄色葡萄球菌（以下简称金葡菌）选用药物。预防手术部位感染或全身性感染，则需依据手术野污染或可能的污染菌种类选用，如结肠或直肠手术前应选用对大肠埃希菌和脆弱拟杆菌有效的抗菌药物。选用的抗菌药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对较低的品种。
给药方法：接受清洁手术者，在术前0.5～2小时内给药，或麻醉开始时给药，使手术切口暴露时局部组织中已达到足以杀灭手术过程中入侵切口细菌的药物浓度。如果手术时间超过3小时，或失血量大(>1500 ml)，可手术中给予第2剂。抗菌药物的有效覆盖时间应包括整个手术过程和手术结束后4小时，总的预防用药时间不超过24小时，个别情况可延长至48小时。手术时间较短(<2小时)的清洁手术，术前用药一次即可。接受清洁-污染手术者的手术时预防用药时间亦为24小时，必要时延长至48小时。污染手术可依据患者情况酌量延长。对手术前已形成感染者，抗菌药物使用时间应按治疗性应用而定。
抗菌药物在特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则
一、肾功能减退患者抗菌药物的应用（参见表1.1）
（一）基本原则：许多抗菌药物在人体内主要经肾排出，而某些抗菌药物具有肾毒性，肾功能减退的感染患者应用抗菌药物的原则如下。
1. 尽量避免使用肾毒性抗菌药物，确有应用指征时，必须调整给药方案。
2. 根据感染的严重程度、病原菌种类及药敏试验结果等选用无肾毒性或肾毒性低的抗菌药物。
3. 根据患者肾功能减退程度以及抗菌药物在人体内排出途径调整给药剂量及方法。
（二）抗菌药物的选用及给药方案调整：根据抗菌药物体内过程特点及其肾毒性，肾功能减退时抗菌药物的选用有以下几种情况。
1. 主要由肝胆系统排泄或由肝脏代谢，或经肾脏和肝胆系统同时排出的抗菌药物用于肾功能减退者，维持原治疗量或剂量略减。
2. 主要经肾排泄，药物本身并无肾毒性，或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，肾功能减退者可应用，但剂量需适当调整。
3. 肾毒性抗菌药物避免用于肾功能减退者，如确有指征使用该类药物时，需进行血药浓度监测，据以调整给药方案，达到个体化给药；也可按照肾功能减退程度(以内生肌酐清除率为准)减量给药，疗程中需严密监测患者肾功能。
二、 肝功能减退患者抗菌药物的应用（参见表1.2）
肝功能减退时抗菌药物的选用及剂量调整需要考虑肝功能减退对该类药物体内过程的影响程度以及肝功能减退时该类药物及其代谢物发生毒性反应的可能性。由于药物在肝脏代谢过程复杂，不少药物的体内代谢过程尚未完全阐明，根据现有资料，肝功能减退时抗菌药物的应用有以下几种情况。
1. 主要由肝脏清除的药物，肝功能减退时清除明显减少，但并无明显毒性反应发生，肝病时仍可正常应用，但需谨慎，必要时减量给药，治疗过程中需严密监测肝功能。红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素、克林霉素属此类。
2. 药物主要经肝脏或有相当量经肝脏清除或代谢，肝功能减退时清除减少，并可导致毒性反应的发生，肝功能减退患者应避免使用此类药物，氯霉素、利福平、红霉素酯化物等属此类。
3. 药物经肝、肾两途径清除，肝功能减退者药物清除减少，血药浓度升高，同时有肾功能减退的患者血药浓度升高尤为明显，但药物本身的毒性不大。严重肝病患者，尤其肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。经肾、肝两途径排出的青霉素类、头孢菌素类均属此种情况。
4. 药物主要由肾排泄，肝功能减退者不需调整剂量。氨基糖苷类抗生素属此类。
三、老年患者抗菌药物的应用
由于老年人组织器官呈生理性退行性变，免疫功能也见减退，一旦罹患感染，在应用抗菌药物时需注意以下事项。
1. 老年人肾功能呈生理性减退，按一般常用量接受主要经肾排出的抗菌药物时，由于药物自肾排出减少，导致在体内积蓄，血药浓度增高，容易有药物不良反应的发生。因此老年患者，尤其是高龄患者接受主要自肾排出的抗菌药物时，应按轻度肾功能减退情况减量给药，可用正常治疗量的2/3～1/2。青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类的大多数品种即属此类情况。
2. 老年患者宜选用毒性低并具杀菌作用的抗菌药物，青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类为常用药物，毒性大的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等药物应尽可能避免应用，有明确应用指征时在严密观察下慎用，同时应进行血药浓度监测，据此调整剂量，使给药方案个体化，以达到用药安全、有效的目的。
四、 新生儿患者抗菌药物的应用
新生儿期一些重要器官尚未完全发育成熟，在此期间其生长发育随日龄增加而迅速变化，因此新生儿感染使用抗菌药物时需注意以下事项。
1. 新生儿期肝、肾均未发育成熟，肝酶的分泌不足或缺乏，肾清除功能较差，因此新生儿感染时应避免应用毒性大的抗菌药物，包括主要经肾排泄的氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，以及主要经肝代谢的氯霉素。确有应用指征时，必须进行血药浓度监测，据此调整给药方案，个体化给药，以确保治疗安全有效。不能进行血药浓度监测者，不可选用上述药物。
2. 新生儿期避免应用或禁用可能发生严重不良反应的抗菌药物（参见表1.3）。可影响新生儿生长发育的四环素类、喹诺酮类禁用，可导致脑性核黄疸及溶血性贫血的磺胺类药和呋喃类药避免应用。
3. 新生儿期由于肾功能尚不完善，主要经肾排出的青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类药物需减量应用，以防止药物在体内蓄积导致严重中枢神经系统毒性反应的发生。
4. 新生儿的体重和组织器官日益成熟，抗菌药物在新生儿的药代动力学亦随日龄增长而变化，因此使用抗菌药物时应按日龄调整给药方案。
五、小儿患者抗菌药物的应用
小儿患者在应用抗菌药物时应注意以下几点：
1. 氨基糖苷类抗生素：该类药物有明显耳、肾毒性，小儿患者应尽量避免应用。临床有明确应用指征且又无其他毒性低的抗菌药物可供选用时，方可选用该类药物，并在治疗过程中严密观察不良反应。有条件者应进行血药浓度监测，根据其结果个体化给药。
2. 万古霉素和去甲万古霉素：该类药也有一定肾、耳毒性，小儿患者仅在有明确指征时方可选用。在治疗过程中应严密观察不良反应，并应进行血药浓度监测，个体化给药。
3. 四环素类抗生素：可导致牙齿黄染及牙釉质发育不良。不可用于8岁以下小儿。
4. 喹诺酮类抗菌药：由于对骨骼发育可能产生的不良影响，该类药物避免用于18岁以下未成年人。
六、妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用
（一）妊娠期患者抗菌药物的应用（参见表1.4）：妊娠期抗菌药物的应用需考虑药物对母体和胎儿两方面的影响。
1. 对胎儿有致畸或明显毒性作用者，如四环素类、喹诺酮类等，妊娠期避免应用。
2. 对母体和胎儿均有毒性作用者，如氨基糖苷类、万古霉素、去甲万古霉素等，妊娠期避免应用；确有应用指征时，须在血药浓度监测下使用，以保证用药安全有效。
3. 药毒性低，对胎儿及母体均无明显影响，也无致畸作用者，妊娠期感染时可选用。青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和磷霉素等均属此种情况。
美国食品药品管理局(FDA)按照药物在妊娠期应用时的危险性分为A、B、C、D及X类，可供药物选用时参考（参见表1.4）。
（二）哺乳期患者抗菌药物的应用：哺乳期患者接受抗菌药物后，药物可自乳汁分泌，通常母乳中药物含量不高，不超过哺乳期患者每日用药量的1％；少数药物乳汁中分泌量较高，如氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲恶唑、甲氧苄啶、甲硝唑等。青霉素类、头孢菌素类等β内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。然而无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应，如氨基糖苷类抗生素可导致乳儿听力减退，氯霉素可致乳儿骨髓抑制，磺胺甲恶唑等可致核黄疸、溶血性贫血，四环素类可致乳齿黄染，青霉素类可致过敏反应等。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。

齐多拉米双夫定片的药代动力学

吸收 ：拉米夫定和齐多夫定从胃肠道内吸收良好，成人口服拉米夫定和齐多夫定的生物利用度正常情况下分别为80-85%，60-70%。比较本品与同时服用拉米夫定片150 mg和齐多夫定胶囊300 mg进行生物等效性研究，同时还研究了食物对药物的吸收速度和吸收程度的影响。结果表明，空腹服用时，本品与同时服用拉米夫定片150 mg和齐多夫定胶囊300 mg的单制剂具有生物等效性。服用本品后，拉米夫定和齐多夫定的Cmax（95%可信限）分别为1.5（1.3-1.8）mg/mL和1.8 (1.5-2.2) mg/mL，Tmax的中位数分别为0.75（0.50-2.00）小时和0.50（0.25-2.00）小时。与空腹服用相比，本品与食物同服时吸收速度慢（Cmax， Tmax），但是拉米夫定和齐多夫定的吸收程度（AUC）及服用后的半衰期相似，因此，本品可与或不与食物同服。分布 ：静脉注射研究表明，拉米夫定和齐多夫定的平均分布容积分别为1.3和1.6 L/kg。在大于治疗剂量范围时，拉米夫定的药代动力学呈线性，其主要血浆蛋白的结合率有限（体外试验中，拉米夫定与血清蛋白的结合率[36%）。而齐多夫定与血浆蛋白的结合率为34-38%。未发现使用本品时，药物相互作用影响了药物结合位点的转换。资料表明，拉米夫定和齐多夫定能透过中枢神经系统而进入脑脊液。口服2-4小时后，脑脊液和血清中拉米夫定和齐多夫定的浓度平均比例约分别为0.12和0.50。拉米夫定透过的实际量及其与临床疗效的关系尚不清楚。代谢 ：拉米夫定的代谢是其清除的次要途径，其原型主要通过肾脏排泄。由于拉米夫定肝脏的代谢少（5-10%），和血浆蛋白的结合低，因而发生较少的药物相互作用。血浆和尿液中齐多夫定的主要代谢物为5'- 葡萄糖醛酸，使用剂量中约50-80%由肾排出。已证实齐多夫定在静脉注射后的一个代谢物为3' - 氨基-3'脱氧嘧啶（AMT）。清除 ：拉米夫定的清除半衰期为5-7小时，平均全身清除率为0.32 L/h/kg。主要通过有机阳离子转运系统经肾清除（]70%）。肾损害病人由于肾功能不全而使拉米夫定的清除率减低。肌酐清除率≤ (smaller than or equal to) 50 mg/kg的病人需减少剂量。从静脉注射齐多夫定的研究知其平均终末血浆半衰期为1.1小时，平均全身清除率为1.6 L/h/kg，肾清除率约为0.34 L/h/kg，提示通过肾小球滤过及肾小管分泌排出。肾损害 ：对肾损害患者的研究表明，由于肾清除率的降低，使得拉米夫定的清除受到影响。对于肌酐清除率小于50 mL/分的患者，剂量应作相应的减少。同时可见齐多夫定在晚期肾衰患者体内的增加。肝损害 ：肝硬化患者的有限资料表明，葡萄糖醛酸化作用的降低可能导致肝损伤病人体内齐多夫定的蓄积。严重肝损害的患者应调整齐多夫定的剂量。老年患者 ：65岁以上老年患者，拉米夫定和齐多夫定的药代动力学尚未研究。妊娠期 ：妊娠妇女的拉米夫定和齐多夫定的药代动力学资料与未妊娠妇女相似。由于拉米夫定可被动穿过人类胎盘，因此，拉米夫定在新生儿血清中的浓度与母体和出生时脐带血中的相同。血清中的齐多夫定与观察到拉米夫定有相似的结果。毒理研究 拉米夫定和齐多夫定合用时无协同的毒性作用，二者合用与临床有关的毒性反应为贫血，中性粒细胞少及白细胞减少。致突变性：细菌实验中，拉米夫定和齐多夫定均无致突变作用。但在哺乳动物体外试验中，如小鼠淋巴瘤实验，它们和其它核苷类似物一样有活性作用。体内研究表明，拉米夫定的血药浓度在达到临床血药浓度的40-50倍时，无遗传学毒性。体外的致突变作用不能在体内试验中得到证实，因此接受拉米夫定进行治疗不会有遗传毒性的危险。小鼠多剂量口服齐多夫定的微核试验中观察到齐多夫定对染色体的诱裂性。艾滋病病人接受过齐多夫定的治疗后，周围血淋巴细胞内也可见很多染色体碎片。上述发现的临床意义尚不明确。致癌性 ：大鼠和小鼠的长期口服致癌试验中，未发现拉米夫定的致癌性。小鼠和大鼠口服齐多夫定的致癌试验中，可观察到晚期出现的阴道表皮癌，但在两个种属的任何性别中未观察到齐多夫定有关的其它肿瘤。随后的阴道内致癌试验证实了阴道癌的出现为啮齿类动物阴道表皮长期局部暴露在尿液中未被代谢的高浓度的齐多夫定所致。上述齐多夫定啮齿类动物致癌作用的预言对于人类是否有意义不能肯定，上述发现是否有临床意义尚不明确。另外，在小鼠中进行了两个经胎盘的致癌性研究。其中一项由美国国立癌症研究所进行的研究中，从妊娠的第12天到18天给予怀孕的小鼠以最大耐受剂量的齐多夫定。出生1年后，曾暴露于最高剂量组（420 mg/kg体重）的仔鼠的肺、肝，以及雌鼠的生殖器官的肿瘤的发生率增加。在第二项研究中，从妊娠第10天起以40 mg/kg的剂量连续给予齐多夫定24个月。治疗相关性发现仅限于晚期出现的阴道表皮肿瘤，其发生率和出现时间与标准剂量口服的致癌试验相似。因此，第二个试验表明齐多夫定并非为经胎盘的致癌物。可得出结论，第一个试验中的经胎盘的致癌性数据表明一个假设的危险性，同时可证明感染HIV的怀孕妇女使用齐多夫定可减少HIV对未感染儿童母婴传播的危险。生殖毒性 ：在动物生殖试验中，拉米夫定和齐多夫定均可进入胎盘，并已在人体试验中得到证实。在相对较低的全身药物暴露下，拉米夫定可增加兔子早期胚胎的死亡，这与人的情况一致。但在很高的全身药物暴露下，大鼠试验却未出现。齐多夫定在上述两种动物中的作用相似，但仅在很高的全身药物暴露下。拉米夫定在动物试验中未见致畸性。在器官形成时给予大鼠以产科的毒性剂量会导致畸形发生率的增加，但在低剂量下未见致胎儿畸形的证据。生殖力 ：拉米夫定和齐多夫定并不损害大鼠试验中雄性和雌性的生殖力。

《药理学》辅导：药物代谢动力学

药物自进入机体到离开机体历经吸收、分布、代谢及排泄过程，这是机体对药物的处置，这些处置可以概括为药物的转运（吸收、分布、排泄）和药物的转化（代谢）
图2－1 机体对药物的处置

一、药物分子的跨膜转运

图2－2 药物通过细胞膜的方式

（一）单纯扩散 （simple diffusion，passive diffusion）
1. 概念：脂溶性物质直接溶于膜的类脂相而通过
2. 特点： *转运速度与药物脂溶度（lipid solubility）成正比
*顺浓度差，不耗能。
*转运速度与浓度差成正比
*转运速度与药物解离度 (pka) 有关
*离子障（ion trapping）：
分子 极性低，疏水，溶于脂，可通过膜
离子 极性高，亲水，不溶于脂，不通过
ph和pka决定药物分子解离多少
酸性药：ka =[ h+ ] [ a- ]/[ha] pka = ph - log 10ph-pka =
碱性药：ka =[ h+ ] [ a- ]/[ha] pka = ph - log 10pka- ph =
（二）滤过（filtration）
1. 概念：水溶性小分子药物通过细胞膜的水通道，受流体静压或渗透压的影响
（三）主动转运 （active transport）
1. 概念：需依赖细胞膜内特异性载体转运，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等
2. 特点：*逆浓度梯度，耗能
*特异性（选择性）
*饱和性
*竞争性
（四）易化扩散（facilitated diffusion ）
1. 概念：在膜蛋白的帮助下物质从高浓度侧向低浓度侧跨膜转运
2. 特点：*需特异性载体
*顺浓度梯度，不耗能
二、药物的体内过程
（一）吸收 (absorption)
1. 概念：从给药部位进入全身循环
2. 分类：
(1) 口服给药 (oral ingestion)
*吸收部位主要在小肠
*停留时间长，经绒毛吸收面积大
*毛细血管壁孔道大，血流丰富
*ph5-8，对药物解离影响小
fick扩散律 （fick’s law of diffusion）
流量 (单位时间分子数) = 面积 ′ 通透系数/厚度

首过消除 (first pass eliminaiton)

图2－3 首过消除示意图

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