抗血小板药的研究近况

抑制血小板凝集药在治疗血栓病中发挥着极为重要的作用，抗血小板治疗是抗心肌缺血治疗的一个重要内容。近年来关于抗血小板新药研究报道很多，现将其按作用机制分四类综述如下。

作用于血小板膜受体的药

5－HT2受体拮抗剂酮舍林为非竞争性5－HT2受体拮抗剂，能抑制5－HT2与其它诱导剂引起的血小板活化作用。沙格雷酯是专一性5－HT2受体拮抗剂，用于治疗慢性动脉梗塞症、血栓闭塞性脉管炎。其它药物包括Naftidrofuryl、Moxisy-lyte、TY－12283等。

Ca2＋拮抗剂：有人在研究二氢吡啶类Ca2＋拮抗剂构效关系时发现，将4位芳基改为低级烷基时，该类药抗血小板聚集作用显著增强。

ADP受体拮抗剂：血小板上的ADP受体也称P2T受体，新型抗血小板药FPL66096及FP67085能通过阻断血小板膜上ADP在P2T受体上的聚集而发挥作用。噻氯吡啶能抑制多种实验性血栓形成，但缺点是会导致中性粒细胞减少。它的类似物氯吡格雷活性比其强5～10倍，能抑制ADP与血小板膜ADP受体的结合，从而通过改变GPⅢa血小板糖蛋白GPⅡb和GPⅢb而阻止血小板聚集。临床将其用于治疗缺血性脑卒中、心肌梗死及外周血管病。研究显示该药疗效强于阿司匹林。

PAF受体拮抗剂：PAF为目前报道中作用最强的低分子量血小板激活剂之一，在人及兔的血小板上已发现亲和力很强的结合位点，受体激活可导致动脉栓塞、急性炎症。其受体拮抗剂主要有Bepafant、Apafant、E5880、TCV309、PCA4248、YM624等，但大多处于临床评价阶段。有趣的是，化合物PCA4233有血小板激活因子（PAF）受体拮抗作用，虽然活性不是特别强，但为寻找PAF受体拮抗剂提供了一条新途径。

凝血酶抑制剂：合成的凝血酶抑制剂包括阿加曲斑、R046－6240等，该类药分子结构中大多含有甘氨酸、精氨酸的结构片断和磺酰基。阿加曲斑每小时静注15毫克能产生稳定的抗血栓作用，比使用肝素维持治疗更有效，并可防止外周动脉栓塞造成的损伤进一步发展。此外，降纤酶是一种单成分类凝血酶，除降低纤溶酶原激活物抑制，促进纤溶酶生成而溶解血栓外，还能分解纤维蛋白原，抑制红细胞聚集，增强红细胞的血管通透性及变形能力，降低血小板黏附力和血小板聚集度，抑制血栓形成，是治疗脑梗死又一进展。

纤维蛋白原受体拮抗剂：纤维蛋白受体是由GPⅢa组成，在细胞外Ca2＋参与下与纤维蛋白原结合，将血小板交联聚集。寻找选择性的血小板纤维蛋白原受体拮抗剂是当前研究的热点。

RGD多肽及血小板膜糖蛋白受体阻滞剂：很多天然药物中富含精氨酸-甘氨酸－天冬氨（RGD）的多肽，可以预防黏附蛋白与GPⅢa的结合。另外，用含脒基及苯脒基的基团取代精氨酸或其它D－氨基酸可增强其对酶的降解能力，并延长其半衰期。科研人员利用此机制开发出口服有效的血小板膜糖蛋白受体阻滞剂，包括替罗非斑，Eptifibatide等。替罗非斑与肝素及阿司匹林联用治疗不稳定型心绞痛或非Q波心肌梗死。该药是一个非多肽类的血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它通过抑制血小板聚集的最后共同途径抑制血小板聚集和血栓形成，在不稳定型心绞痛、非Q波性心肌梗死等的治疗中发挥重要作用。当本药与噻氯匹啶合用时，可使替罗非斑的抗血小板聚集作用进一步加强，而替罗非斑与阿司匹林合用时，其抗血小板聚集作用无变化。Eptifibatide用于急性冠脉综合征，如不稳定型心绞痛及血管成型术和动脉粥样病变切除术的患者，在目前批准的同类药中，该药适应症最广。

单克隆抗体（CD3）：第一个用基因重组工程合成并上市的是阿昔单抗7E3Fab（Abciximab），它能截取纤维蛋白原受体结合部位的蛋白质，不能使血小板发生聚集，但它能使血小板在某些因素（如凝血酶、二磷酸腺苷和胶原蛋白）存在下敏感并有聚集活性。从用该药治疗的动物实验中得到的血小板对刺激血小板聚集的物质具有高度敏感性。

抑制血小板花生四烯酸代谢药

TXA2是诱发血栓形成、脑缺血及休克等疾病的一种强效血小板聚集促进剂及血管收缩剂，花生四烯酸是其生物合成的前体。抑制花生四烯酸代谢的药能对花生四烯酸代谢生成TXA2的中间环节发生阻断作用，而减少TXA2的生成。按药物作用环节不同可将其分成4类：磷酯酶抑制剂，如喹啉酮等；TXA2/PGH2（环内过氧化物）受体拮抗剂，如塞曲司特、达曲斑、Linofroban、Ramatroban等；TXA2合成酶抑制剂，如奥扎格雷、呋格雷酸等；环氧化酶抑制剂，如阿司匹林，能不可逆性抑制血小板聚集，防止血栓形成，延长出血时间，作用持续4～7天，可预防心肌梗死及术后血栓形成。

一氧化氮供体

它可提高鸟苷酸环化酶的活性，使环鸟嘌呤核苷酸水平升高，从而产生扩张血管和抗血小板聚集作用。NCX－4601具有抗炎和抗血栓作用，并通过释放NO减少胃肠道副作用。另外还有FK－409，它具有抗心绞痛、扩张冠状动脉及抑制血小板聚集作用，作用机制与在体内释放NO有关，已用于急性心肌缺血及动脉成形术后狭窄的实验治疗，目前正在进行Ⅱ期临床研究。

增加血小板内cAMP含量药

腺苷酸环化酶激活剂和选择性血小板磷酸二酯酶抑制剂均可增加血小板内cAMP含量，抑制血小板聚集。前者主要包括PGI2、PGE类似物，其疗效已得到充分肯定，但缺点是化学稳定性差、多数只能静脉给药、半衰期短、易引起低血压副作用等。对其结构改造来克服上述缺点已成为研究的重点。后者包括最常用的双嘧达莫，并研究较多的有喹啉酮、茶碱、哒嗪酮及环胍衍生物。由于心肌、血管平滑肌细胞内也存在PDE，所以PDE抑制剂不仅具有较强的血小板聚集抑制活性，还有强心、降压等生理作用，如维力司农、匹莫苯和处于Ⅲ期临床研究的强心剂Toborinone等。

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