中药缓释制剂发展缘何滞后

中药缓释制剂发展缘何滞后

中药缓释制剂是药剂学研究的一项重要内容，也是推动中药发展的一门精深技术。近些年来，我国在中药缓释制剂领域的研究中，虽然取得了可喜的成果，但从其研究的广度、深度及速度来看均显滞后。

中、西药进展不一

近三十年来，中、西药缓释制剂的研究比较，出现了一个很大的落差，呈现出“苦乐不均”的现象。资料显示，以西药为原料的缓释制剂，在药物代谢动力学、设计原理、辅料及成型工艺、生物药剂学特性（包括药物体内外释药规律及其影响因素）等方面，都进行了大量的研究。然而，就中药缓释制剂来说，无论是国内还是国外，报道的相关论文则很少。在已检索到的10余篇中药缓释制剂论文中，主要研究内容包括药物成分的提取与纯化工艺、成型工艺、体外释药特性、药效学研究、药效与体外释放度相关性研究、稳定性研究及临床观察等，而体内释药特性、生物利用度、药物代谢动力学过程等体内生物药剂学研究则很少见，特别是有关中药缓释制剂在设计原理、体内生物药剂学及质量评价体系等深层次方面的研究，目前尚处空白。

中药滞后原因有三

我国中药缓释制剂研究目前出现滞后状态，其原因是多方面的，既有主观的也有客观的，既有经济的也有技术的，这些与我国国情有着千丝万缕的联系，不可一概而论。然而，就中药缓释制剂这一课题本身来说，专家认为其滞后原因有三。

第一，中药有效成分复杂。绝大多数中药复方产生疗效的物质基础尚未清楚，提取分离的对象不明确，即使是单味中药或复方的有效部位或有效部位群，其成分也相当复杂深奥。因此，无法获得中药缓释制剂设计所需的力学参数，从理论上难以指导中药缓释制剂的设计，同时也难以建立中药缓释制剂质量监控的指标和方法。

第二，成型工艺难度大。成型工艺是缓释制剂中的一个中心环节，若处理不好，它往往会成为研究工作的障碍。专家认为，如果以中药提取分离的单体成分作为中药缓释制剂的中间体，其纯度高、结晶性好，制备时成型工艺就相对容易。然而，大多数中药或中药复方很难以一个或几个单位成分作为中间原料，其物理、化学性质也比较复杂，且相关的成型设备较落后，这就给缓释辅料的筛选及制剂处方的设计增加了困难，所以成了成型工艺的难题。

第三，研制工作量大、范围广。中药缓释制剂的研究过程，不仅工作量大，而且涉及的相关研究范围也十分广泛。与普通制剂相比，中药缓释制剂除进行制剂学和药效学常规实验外，还要做体外释药特性和生物利用度实验、体内药物代谢动力学实验及体内外释药的相关性实验等诸多艰苦细致的工作。这种强负荷的“连轴转”效应，不仅造成人力财力的透支，同时也给主题研究带来了压力。

希望与挑战并存

目前，我国中药缓释制剂发展虽然有所滞后，但我们也欣喜地看到了它进入临床的希望。如抗癌中药复合5－Fu磁性靶向微球制剂、白芨微球等已用于临床；又如用于心血管疾病的盐酸川芎嗪微球与磷酸川芎嗪缓释胶囊及用于治疗类风湿性关节炎的雷公藤缓释片等药也已进入临床试验阶段。特别是近年来，我国研制的超临界流体萃取法、超声提取法及薄膜蒸发、沸腾干燥等关键技术和提取工艺的出现，为中药缓释制剂的发展创造了良好的条件。

那么，如何及早走出中药缓释制剂研究的“瓶颈”，推动它高速稳定发展呢？首先要提高对中药缓释制剂研究开发的认识，树立开拓进取的精神，以紧迫感、危机感和责任感去迎接这一科学的挑战。其次要充分利用我国中药研究人才的雄厚优势，制定优惠政策，调动科研人员的积极性，催生高精尖成果。第三要建立机制，组织科研群体，强强联合，协同攻关，共创我国中药缓释制剂领域科研快速发展的新局面。

新技术为中药制剂发展添活力

■新技术、新辅料不断推出
多数的固体制剂都要经过制粒过程。近年来随着制药工业的发展，制粒技术也得到了很大的提高，对中药制剂工艺产生很大的推动作用。
流化床制粒技术(一步制粒技术)是比较受青睐的制粒技术，其特点有：大大减少辅料的用量，浸膏在颗粒中的含量可达50%～70%；颗粒在沸腾状态下形成，表面圆整，流动性好。同时，由于制粒过程在封闭的制粒机内完成，生产过程不易被污染，成品质量能得到好的保障。上海中药二厂曾经采用流化喷雾干燥技术改进银翘片工艺，不但减少了制粒工序，而且制得的颗粒疏松，呈多孔状，压片后硬度高，崩解快，提高了片剂质量。
快速搅拌制粒技术是利用快速搅拌制粒机完成的制粒技术，通常是将放有固体物料(辅料)的盛器提升密闭，由加料口加入中药浸膏，开启三向搅拌叶以一定的速度转动，使物料从盛器的底部沿壁抛起旋转的波浪，其波峰通过以高速旋转的刮粒刀，被切割成带一定棱角的小块，小块间相互摩擦，最后形成球状颗粒。该法制成的颗粒均匀、圆整，辅料用量少，制粒过程密闭、快速。
传统的中药颗粒剂、片剂、丸剂存在吸湿性强，易裂片，霉变的缺点，应用薄膜包衣技术，可以克服些不足。传统薄膜包衣材料主要有胃溶和肠(小肠)溶型，随着新的pH敏感包衣材料的合成，使大肠和结肠定位给药成为可能。通过选择包衣材料和设计包衣处方，可使包衣膜在一定的pH值范围内溶解或崩解，也可控制膜的渗透性，从而使包衣的药物在体内逐步释放出来，达到恒释、缓释、速释的目的，或者将药物制成在作用点释放的定位片以及将药物确切送入靶组织的靶向制剂。国内药品生产企业充分利用该技术，不仅将其用于普通片剂，而且应用于水丸等多种剂型。
目前，β环糊精(β-Cyclodextrin)包合物已经广泛应用在中药制剂领域中，它可以增加药物的溶解度，提高药物的稳定性，使液体药物粉末化，防止挥发性成分挥发，降低药物的刺激性和毒性。云南中医学院的研究人员曾经用β-环糊精对银翘解毒颗粒剂中的薄荷和荆芥挥发油进行包含，以挥发油利用率为主要指标筛选出包合工艺条件。该研究是在油与β-环糊精比例为1∶8(毫升∶克)，包合温度为30℃，包合时间1小时的条件下进行，并用TLC(薄层层析)检查包结前后挥发油的稳定性。最后的结果表明，β-环糊精包结工艺能更有效地保存挥发油有效成分，并可提高其稳定性。
固体分散体技术是指药物以微粒、微晶或分子状态等均匀分散在某一固态载体中的技术体系。应用水溶性或亲水性很强的物质做固体分散物载体，可以增加难溶性药物的溶解度和溶解速率，增加药物的生物利用度，目前应用此技术的产品有复方丹参滴丸、苏冰滴丸、香连滴丸等。近年来，该技术在缓释制剂中也得到了很好的应用。研究证明，应用水不溶性载体或难溶性材料做载体，可以阻止药物释放，达到缓释或控释的目的，如以肠溶材料丙烯酸树脂Ⅱ号为载体制成的蒿甲醚固体分散体缓释制剂。
微型包囊技术是利用高分子材料，将药粉微粒或药液微滴包埋成微小囊状物的技术。药物微囊化后，提高稳定性，延长疗效，掩盖不良气味。研究人员曾经对汉防己甲素、斑蝥、紫杉醇、青蒿素、三尖杉酯碱等天然药物成分进行了研究，效果良好。但是微囊剂仍存在许多问题。平均粒径的控制，靶部位释药速率控制，能生物降解并可吸收的囊材等研究还需进一步加强。
■中药新剂型研究进展喜人
随着制剂新技术的研究进展，制剂工艺的改进，国内已经出现了许多中药新剂型。
中药片剂是中药新剂型中发展最快的剂型之一，目前品种可达1000种以上。有关的类型包括压制片、糖衣片、口含片、泡腾片、溶液片、微囊化片、胃漂浮片、缓释片等。中药片剂若含有粘性成分少、疏松性成分多或油性较强的药物时，易造成裂片；浸膏片含有大量引湿成分，易受潮、变软、黏结和霉变，一般采用除去引湿杂质或加入防潮辅料或包衣解决。
近年来，科技人员应用新的制剂技术又研制出一些作用特点明确，疗效好的品种，如复方愈创木酚甘油醚双层缓释片，胃幽净漂浮片，五黄止血泡腾片。
胶囊剂硬胶囊和软胶囊，其中软胶囊可以掩盖药物的不适嗅味，服用方便，使容易接受，成为研发和生产的热点。对光敏感、遇湿热不稳定、易氧化的药物，油性药物及低熔点的药物适宜制成软胶囊，同时软胶囊省去了吸附辅料，使制剂小型化，避免药物的游离和渗出。目前已有不少中药制成了软胶囊，如市场上销售的藿香正气软胶囊、新感冒软胶囊、牡荆油胶丸等。
颗粒剂具有传统汤剂或散剂的特点，又克服了它们的许多缺点，其生物利用度高，生产工艺简单，容易实现机械化生产。由于超滤技术，絮凝澄清技术，流化制粒技术等新技术和新辅料的应用，颗粒剂发展迅速，在原有品种的基础上，已开发出无糖型颗粒剂和泡腾颗粒剂。如无糖型花针冲剂，芍甘止痛泡腾颗粒剂等。
中药滴丸剂主要有两类：一种是将油性成分分散在基质中，用滴制法制备；另一种是将不溶于水、溶出速度慢、吸收不好的中药成分或有效部位采用固体分散技术制备速效滴丸。滴丸载药量小，原料药必须精制，富集有效成分或有效部位。目前市场上此类产品有雷公藤滴丸，葛根黄酮滴丸等。
*非经胃肠道给药剂型
涂膜剂制备工艺简单，使用方便，在一些皮肤病、职业病等防治上有较好的作用。目前数涂膜剂仅限于医院制剂室生产，医院内部使用，对制剂的质量控制也只是处于初步的摸索阶段。复方中药组分复杂，有些成分可能于成膜材料发生物理或化学的反应，破坏了涂膜剂的稳定性。此外，涂膜剂的载药量也较小。因此，对于涂膜剂的开发还需进一步研究。
目前定型巴布剂研发及应用较多。它是将药物以水溶性高分子为基质，不粘皮肤，无橡胶硬膏的皮肤过敏反应，有较好的保湿性，易使皮肤角质层软化，从而有利于药物的吸收。目前国内的巴布剂产品有用吉祥草、矮地茶等苗药成分制成的平喘止咳贴，行气通便贴等，还有采用PVA为基质制成的五味子巴布剂、五行散巴布剂、杏钱巴布剂等。但是巴布剂的基质及制备工艺的研究还缺乏深入的研究，而中药水浸膏成分复杂，巴布剂在中药制剂中的应用还有一定的局限性。
气雾剂和喷雾剂通过呼吸道可以直接到达作用部位，奏效快，使用方便。国内某些用于急救的传统复方中药已经被开发成气雾剂，如吉林省中医中药药研究院研究人员开发的救心气雾剂用于治疗心绞痛发作。但是气雾剂载药量小，以及抛射剂的限制，许多中药不适于制成气雾剂。
中药注射剂已经广泛地应用于临床，满足中医急症用药的需要。一些从中草药中分离得到的活性单体，应用新技术，取得了可喜的进展。相关产品包括黄芪多糖脂质体注射剂，紫杉醇脂质体冻干型注射剂，三尖杉酯碱毫微囊注射剂，喜树碱固体脂质纳米粒注射剂，盐酸川芎嗪肺靶向微球注射剂等。中国药科大学的研究人员曾经把中药复方“散结化瘀冲剂浸膏”和5-Fu结合制成的磁性微球制剂用于肿瘤的治疗。但是也有业内专家指出，由于中药成分复杂，使中药注射剂存在稳定性不好，刺激大，易发生沉淀等缺点。

缓释技术的意思

缓释药物制剂能有效减少服药次数 ， 降低药物的毒副作用 ， 减少用药的总量 ， 符合人们的用药习惯 。 由于其开发周期短 、 需要投入少 、 开发速度相当快 、 技术含量增加而附加价值显著提高 ， 而倍受关注 。 随着科学技术的高速发展 , 新辅料 、 新材料和新工艺的不断涌现及药物载体的修饰等 ， 为缓释制剂领域的探索和发展提供了广阔空间 。
1 骨架型缓/控释制剂

骨架技术是指药物和一种或多种惰性固体骨架材料通过压制或融合技术等制成片状、小粒或其他形式的制剂，常用的是骨架片。一般按制剂骨架材料的不同可分为以下4 种：

1．1 不溶性骨架缓/控释片其以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物或无毒塑料为材料制成片剂。常用的不溶性骨架材料有EC、聚乙烯、聚氯乙烯（PVC）、聚丙烯等。

1．2 亲水凝胶骨架缓/控释片其为目前口服缓/控释制剂的主要类型之一，约占上市骨架片品种的60%～70%。其释药过程是骨架溶蚀和药物扩散的综合效应过程。很多亲水性高分子材料（如甲基纤维素，HPMC 等）都可作为骨架材料。

1．3 蜡质骨架缓/控释片亦即生物溶蚀骨架片, 借蜡类或酯类的逐渐溶蚀释放药物。常用架材料有硬酯酸、巴西棕榈蜡、蜂蜡、氢化植物油等。

1．4 混合材料骨架缓/控释片系将药物与2 种以上不溶性蜡质、亲水凝胶骨架材料等相互混合后制成。近年来还出现了一些骨架片制备的新型载体。例如： Tomomi 等人报道将L-乳酸低聚物接枝明胶和明胶混合，二者通过化学交联，可以获得可生物降解的明胶凝胶， 以实现将不溶于水的辛伐他汀缓释，解决药物释放后的剩余材料的生物相容性问题并为不溶于水的药物提供广泛的潜力。Sirpa 等人以不同分子量的糖基端修饰的D，L-乳酸（SPDLA）聚合物为辅料，制备茶碱口服缓释骨架片，体外研究表明药物释放取决于SPDLA 聚合物分子量大小。随着SPDLA 分子量的增加，可获得更长时间溶出曲线的骨架片（可达8-10 小时）。此外，药物释放延长与溶出介质的pH 值无关， 证明SPDLAs 是一种新型的适用于口服药物控释系统的药物载体聚合物。周艳玲等人将介孔58S 生物活性玻璃(m58S)作为抗癌药物载体，评价其对表阿霉素的装载量和释放性能[4]。实验结果表明, m58S 对亲水性药物表阿霉素的药物装载量为40%,是普通溶胶/凝胶58S 生物活玻璃的3 倍多,并具有长效缓释特性。装载有抗癌药物的介孔生物活性玻璃给药系统可在修复骨组织的同时,持续释放抗癌药物分子,有望成为骨肿瘤治疗新方法。

2 薄膜包衣缓/控释制剂

包衣技术也是制备口服缓释制剂最常用和最有效的方法之一，片剂、颗粒、小丸甚至药物粉末均可包衣。常用膜包衣材料有醋酸纤维素、EC、聚丙烯酸酯、PVA 等。水性包表工艺是薄膜包衣的重要发展方向，目前发展较迅速的是聚合物水分散体包衣技术，其包衣材料品种不断增多， 现有聚丙烯酸树脂水分散体、EC 水分散体（Aquacoat 和Surelease 两种商品）、醋酸纤维素胶乳等。王雪毓以自然界中资源丰富和生物相容性好的高直链玉米淀粉作为研究对象,通过物理重组协同酶修饰技术,获得了具有良好耐酸和耐酶解性能的改性淀粉,以其作为水分散体薄膜包衣载体材料所构建的膜控型微丸给药系统具有良好的药物缓控释性能,能够保护药物生理活性,延长药物释放时间,提高药物给药效果。这将为淀粉作为水分散体包衣薄膜以满足药物在消化道的缓控释放奠定了基础。

3 渗透泵型控释制剂

渗透泵技术是利用渗透压差为驱动力并结合半透膜控制药物释放的技术。目前应用较多的是渗透泵片。渗透泵片由药物、渗透压活性物质和推动剂等组成，并用半透膜材料进行包衣，包衣膜上有释药孔。口服渗透泵片以其独特的释药方式和稳定的释药速率引起人们的普遍关注，是目前应用最为广泛的渗透泵制剂，是迄今口服控释制剂中最为理想的。其优点为可以零级动力学控制药物释放,且基本不受胃肠道pH、酶、胃肠蠕动等机体生理条件以及食物的影响；可以获得更高的释放速率,最大限度地避免或减小血药浓度波动,降低毒副作用；同时药物的释放速率可以很好的预测和设计,具有很好的体内外相关性。口服渗透泵制剂除了传统的单室渗透泵片和双室渗透泵片外，目前还出现了多种新技术，例如三层渗透泵片、挤压型渗透泵可以控制释放硝苯地平达24h,泡腾渗透泵片制备了传统中药复方制剂等。

口服缓释制剂中辅料应用

当前，口服药物制剂仍是主要给药剂型之一。深入研究口服新剂型对提高药物疗效、减少不良反应，不仅是开展临床药学研究迫切需要，而且在医药科研和制药工业的经济效益上均具有重要意义。
缓释制剂可按需要在预定期间内人体提供适宜的血药浓度，减少服用次数并可获得良好的治疗效果。其重要特点是可使人体维持此种血液浓度达较长的时间，而不象普通制剂那样较快地下降，从而就可以避免普通制剂频繁给药所出现的"蜂谷"现象，使药物的安全性、有效性和适应性有所提高。因减少了用药次数，大大方便了，特别是长期用药的病人。
随着给药系统和给药部位的深入，促进缓释制剂的制备技术和新品种的开发和发展。近年来，口服缓释剂型发展较快的有缓释水丸、各种骨架缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释胶囊、缓释药膜、树脂药缓释制剂和液体缓释制剂等。
口服缓释制剂一般都是通过药物的溶出、扩散、渗透及离子交换等特性加以控制的。在不少情况下，主要是通过选择适宜的辅料，采用制剂技术来达到延缓释药目的。设计缓释药物制剂应考虑药物本身理化性质的影响，如晶型的类型，药物的溶解度、分配系数，药物在消化液中的稳定性及体内吸收与血浆蛋白的结合率，药物PKA值与生物膜通透性间的关系等。同时，也要考虑生理因素对缓释剂型性能的影响：药物的吸收、分布、代谢、药物作用的缓释时间、治疗指数及疾病状况等。
一般缓释剂型有十几种，如骨架型缓释制剂、包衣缓释制剂、缓释水丸、缓释微囊、多层缓释片、缓释胶囊、磁性缓释制剂、药树脂缓释制剂和缓释药物膜剂。
骨架型缓释片是临床上使用较多的口服缓释制剂种类之一。按其所采用的骨架材料不同，可不溶性骨架缓释片、蜡质骨架缓释片、亲水凝胶骨架缓释片和混合材料骨架缓释片等。
不溶性骨架缓释片，以不溶于水或水溶性极小的高分子聚合物，无毒塑料为骨架材料制成的药片。常用的不溶性骨架材料有：乙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚硅氧烷和聚氧乙烯等。为了调节释药速率可在处方中加入电解质（如氧化钠、氧化钾或硫酸钠等）、糖类（如乳糖、果糖、蔗糖或甘露糖醇等）和亲水凝胶（如羟丙甲基纤维素、羟甲基纤维素钠或西黄蓍胶等）。
蜡质骨架缓释片是以惰性脂肪或蜡类等物质为骨架材料，与药物一起制成的片剂。常用的蜡质骨架材料有：蜂蜡、氢化植物油、合成蜡、硬脂酸丁酯、硬脂酸、巴西棕榈蜡、甘油硬脂酸酯、丙二醇－硬脂酸酯和十八烷醇等。常用的骨架致孔导剂有聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、聚乙二醇－1500、－1400、－600和水溶性表面活性剂。
亲水凝胶骨架缓释片以亲水性高分子聚合物为骨架材料制成。亲水凝胶骨架材料可分四类①纤维素衍生物（甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠等）②非纤维素多糖（如葡萄糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖和半乳糖甘露聚糖等）③天然胶（果胶、海藻酸钠、海藻酸钾、琼脂、角叉等胶、刺槐豆胶、爪耳树胶和西黄蓍胶等）④乙烯基聚合物或丙烯酸聚合物等（如聚乙烯醇和聚羟乙烯934等）混合材料骨架缓释片是将药物与上述两种以上的不溶性蜡质和亲水凝胶骨架材料相互混合后制成的。
包衣缓释制剂是选用或多种混合包衣材料对颗粒剂、小丸剂或片剂等包衣。
缓溶性蜡质包衣缓释制剂是对各种含药小丸或颗粒包以不同厚度的药用蜡质，以获得释药时间长短不一制剂。常用包衣材料有琼蜡、硬脂酸、氢化棉籽油和巴西棕榈蜡等。
微孔膜包衣缓释制剂用微孔膜包衣，常用的微孔包衣材料有乙基纤维素，醋酸纤维素、聚乙烯、聚丙烯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸－聚乙醇酸共聚物，高纯度聚氢乙烯、聚碳酸脂、环氧树酯、聚酰胺、缩醛聚合物、聚酯、聚氨基甲酸酯、聚酰亚胺、和聚苯乙烯衍生物等，在膜材料溶液中加入可溶性物质（如微粉化糖粉等），或其他可溶性高分子材料（如聚乙二醇和甲基纤维素等）作为膜的致孔剂，用以调节释药速率。
胃溶性膜包衣缓释制剂是用胃溶性薄膜包衣材料制备。常用的有羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯缩乙醛二乙胺基醋酸和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物。
肠溶性膜包衣缓释制剂，是采用不溶于胃液而溶于肠液的薄膜包衣材料制成以往曾采用"CAP"、"MCP"、"CATHP"等纤维素。
复合材料膜包衣缓释制剂是将多种膜材料在溶媒中混溶后，形成复合材料膜包衣液，对药物包衣，如聚碳酸钠－脱乙烯壳多糖聚电解质，乙基纤维素与水溶性包衣材料混合使用等。
多层包衣膜膜缓释制剂是以不同浓度的同种包衣材料溶液或不同的包衣材料溶液依次对药物制剂（如颗粒、小丸或片剂）分别包上两层或多层包衣膜，常用的胃溶性纤维素衍生物有羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、和羟乙基纤维素等；胃溶性聚乙烯衍生物有聚乙烯吡咯烷酮，PVP－乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇缩乙醛－二乙氨基醋酸共聚物和二乙氨基乙基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物等；肠溶性纤维素衍生物有邻苯二甲酸醋酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、六氢邻苯二甲酸醋酸纤维素和六氢邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等；肠溶性丙烯酸衍生物有甲基丙烯酸甲酯－甲基丙烯酸共聚物等。
缓释小丸制剂常用的胃溶性包衣材料有：阿拉伯胶、胃溶性丙烯酸树脂、纤维素衍生物（如甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素等）、明胶、氢化蓖麻油、甘油酯类、聚乙二醇、蜡质。肠溶性包衣材料有：阴离子丙烯酸树脂、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和虫胶等。
缓释微囊，是将固体或液体药物微粒用高分子物质或共聚物包裹于表面，形成半渗透性或密封包衣层，常用的包裹材料有：易溶于水的明胶，桃胶，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇等，不溶于水的乙基纤维素，尼龙和甲基丙烯酸酯共聚物类，可溶于酸性介质的甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物等，可溶于碱性介质的阴离子聚合物甲基丙烯酸共聚物、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和邻苯二甲酸乙酸乙烯脂等。
多层缓释片，现代多层压片机为缓释制剂的制备技术开辟一新途径。些机器使两层或三层释药速率各不相同的颗粒压成片剂。其中一层较坚硬，以使片剂输经肠道时大部分时间可保持剂型的完整性。常用辅料羟甲基纤维素、磷酸钙、乳糖、高岭土、甘露醇、淀粉蔗糖、葡萄糖等。
缓释胶囊通常是将药物制成包衣厚度不同的小丸、颗粒、小珠和微囊等，加入适量硬胶壳内制成，也可将药物溶于或混悬于不同的溶媒或不同的辅料骨架材料混匀填充入胶丸制成。采用玉米胶和虫胶也有微晶纤维素等辅料包衣。
药树脂缓释制剂用离子交换原理研究口服缓释、控释制剂。常用辅料乙基纤维素等。
磁性缓释制剂是在外磁场的导引下，使制剂吸着在消化道的病灶区或癌变区，然后缓释出药物，口服制剂所用词性材料系对人体无毒性、具有较高的磁导率的碳基铁等纯铁、磁铁矿、正铁酸盐、γ－三氧化二铁、铁镍合金、铁铝合金和铁钴合金等。常用辅料做赋形剂可采用乙基纤维素、聚乙酸乙烯酯、甲基丙烯酸或甲基丙烯甲酯等高分子聚合物。制备时还应加适量聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁充分混合。
缓释药物膜剂是将药物溶于高分子膜材料中。常用水溶性膜材料有聚乙烯醇、羟甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮，海藻酸钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和邻苯－甲酸醋酸纤维素等。不溶于水有乙基纤维素、醋酸纤维素、乙烯－乙酸乙烯共聚物等。可生物降解的膜材料有聚乳酸和聚二甘醇酸－乙二醇等。
从上面各种制备缓释制剂的辅料很多。现有可能用于商品生产的辅料可以归纳为以下40多种：天然产物及其简单提取物如巴西棕榈蜡、鲸蜡、玉米胶、琼脂、海藻酸钠、明胶、虫胶、果胶、爪耳树胶、角叉菜胶、刺槐豆胶、西黄蓍胶和胆甾醇。纤维素衍生物有乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素和羟甲基纤维素钠。丙烯酸树脂有甲基丙烯酸二甲氨基乙酯－中性甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯－丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸三甲铵酯－甲基丙烯酸酯共聚物和丙烯酸－甲基丙烯酸酯。
乙烯基聚合物有聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羟乙烯和聚氢乙烯。
其他还有十八烷醇、甘油－硬脂酸酯、尼龙、壳多糖、脱乙酰壳多糖、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、硬脂酸、葡萄糖、聚乙二醇、聚丙烯和聚硅氧烷。下面举几例子加深对这些缓释制剂所使用辅料加以进一步认识。
例1 蜡质骨架缓释片：
以巴西棕榈蜡为骨架材料，聚乙二醇1500、－4000、－6000为骨架致孔导剂（添加量一般为10－25%），采用熔融法和溶媒蒸发法制备茶碱缓释片。致孔导剂聚乙二醇可增大缓释片的释药速率，以熔融法制备的缓释比溶媒蒸发法制备的释药快。在溶出的前7小时内呈零级释药速率，此取决于致孔导剂的添加量。
例2 也可用乙基纤维素压制茶碱缓释片。
茶碱用于支气管哮喘已有40多年的历史，近年来，药代动力学和药效动力量的研究结果表明，茶碱对防治慢性哮喘的症状发作是高效的。普通茶碱需口服三次，夜间发作时用药影响睡眠，而且茶碱治疗血药浓度范围狭窄（5－20kg/ml），消除率，半减期也因人而异，频繁给药后血药浓度易出现"峰谷"现象，导致头痛、恶心、呕吐、眩晕、失眠、腹上部疼痛、发热、心跳加速、抽筋及过敏等副作用。茶碱长效片可解决这一问题。采用乙基纤维素为骨架材料和羟丙基甲基纤维素制成茶碱长效片，口服后，由于乙基纤维素在胃肠中不溶而羟丙基甲基纤维素逐渐溶解，使片剂内产生错综复杂的孔道，茶碱经孔道徐徐向胃肠液扩散。通过调节处方中乙基纤维素及羟丙基甲基纤维素的用量配比，进行体外溶出速率试验，筛出处方。所试剂的茶碱长效片一次剂量（300mg）给药，3.5时达有效血药浓度，可维持5mg/ml以上的血药浓度达到23小时；多剂量给药，3小时达有效血药浓度，到第二天已达稳态血药浓度13.78+0.47mg/ml。
例3 用丙烯酸甲基丙烯酸酯共制茶碱缓释片：
将聚乙二醇－600和乙基纤维素熔融后，分别倒入加热板上的陶瓷碟（温度分别控制在75℃、85℃和90℃各10分钟）中混合，加入丙烯酸－甲基丙烯酯树脂，搅拌10分钟。然后，在保温下加入茶碱再搅拌10分钟，使药物分布均匀。将此混合物趁热倒在玻璃板上，降温并保持在0℃，使其凝结。将每块凝结的固体转入陶瓷研钵内研磨15分钟，过筛收集粒度小于420μm的粉粒。将其压成片重200mg，直径为7.5mm，硬度为3.5和4.8kg/cm的两种片剂，整批片重和硬度的均匀性差异不超过5%。体外溶出试验表明，药物自片剂内溶出速度受硬度影响较小。硬度可能使片剂骨架内的孔道密度和孔道曲率改变，从而影响了释药速率。采用固体分散技术制粒和药物微粉化可获得相近的释药速率。进行固体分散时采用较高的温度（90℃）使聚合物内药物高度分散并获得较大的表面积，因而显著地增大了单位时间内释药速率。由此可见，用作骨架材料的聚合物性质、致孔导剂、掺和方式和固体分散采用的温度等，均是影响此种缓释制剂释药速率的重要因素。
例4 茶碱以甘油－硬脂酸酯为骨架材料，微晶纤维素为致孔导剂，可用熔融法和溶媒蒸发法制得。
熔融法：将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯在65℃水上熔融，边搅拌边慢慢加入茶碱与微晶纤维素的混合物（已过60目筛）。在继续搅拌下让其慢慢冷却。刮下凝结物，过14目筛制粒，加硬脂酸镁压片。溶媒蒸发法：将甘油－硬脂酸酯或丙二醇－硬脂酸酯溶于60℃的乙醇中，加入药物与微晶纤维素的混合物，充分搅匀，蒸去溶媒。干块粉碎、制粒、压片。两法制得的片剂片重均为600mg，直径为12mm。体外溶出试验表明，此两种处方制备的缓释片在一段时间内呈控制药物溶出的骨架型缓释、释药速率随处方中微晶纤维素与甘油－硬脂酸酯添加量的配比增大而加快；以溶媒蒸发法制备的缓释片比熔融法制备的释药较快；采用丙二醇－硬脂酸酯为骨架材料所得结果相似，但比采用甘油－硬脂酸酯者释药略快一些。
从上面4例茶碱用不同的辅料制成的缓释制剂都要比普通茶碱剂要好。上面4种缓释制剂各有千秋，这对我们今后应用缓释制剂时提供有益尝试，为今后工作打下一定基础，为药物的发展作出我们应有的贡献。

执业药师中药制剂《药物新型给药系统》试题

导语：给药系统DDS(drug delivery systems)亦称药物传输系统，是药剂学综合物理学，物理化学，生物学，生物医学，高分子科学，材料科学，机械科学以及电子学等学科理论和技术的结晶和象征。

一、最佳选择题

1.下列关于微囊特点的叙述中，错误的是()

A.可加速药物释放，制成速效制剂

B.可使液态药物制成固体制剂

C.可掩盖药物的不良气味

D.可改善药物的可压性和流动性

E.降低药物在胃肠道中的副作用

2.适合制成缓释制剂的药物有()

A.需长期给药的药物

B.单服剂量大于lg的药物

C.生物半衰期小于lh的药物

D.药效剧烈、溶解度小的药物

E.在肠中需在特定部位主动吸收的药物

3.关于缓释制剂、控释制剂特点的说法，错误的是()

A.缓释制剂、控释制剂较普通制剂更具有靶向性

B.缓释制剂、控释制剂的治疗作用较普通制剂更持久

C.缓释制剂、控释制剂血药浓度波动较普通制剂小

D.缓释制剂、控释制剂的给药次数较普通制剂少

E.缓释制剂、控释制剂较普通制剂更能增加患者的顺应性

4.微球属于靶向制剂的`类型是()

A.主动靶向

B.被动靶向

C.物理化学靶向

D.磁性靶向

E.热敏感靶向

5.脂质体属于靶向制剂的类型是()

A.主动靶向

B.被动靶向

C.物理化学靶向

D.热敏感靶向

E.pH敏感靶向

6.药物固体分散体的类型不包括()

A.高分子聚合物

B.低共熔混合物

C.固态溶液

D.共沉淀物

E.玻璃混悬液

7.以下属于固体分散体水溶性载体材料的是()

A.乙基纤维素

B.聚丙烯树脂类

C.醋酸纤维素酞酸酯

D.聚维酮类

E.胆固醇

二、配伍选择题

[1~4]

1.磁性制剂属于()

A.速效制剂

B.缓释制剂

C.控释制剂

D.靶向制剂

E.前体药物制剂

2.注射用油溶液属于()

A.速效制剂

B.缓释制剂

C.控释制剂

D.靶向制剂

E.前体药物制剂

3.脂质体属于()

A.速效制剂

B.缓释制剂

C.控释制剂

D.靶向制剂

E.前体药物制剂

4.渗透栗型片剂属于()

A.速效制剂

B.缓释制剂

C.控释制剂

D.靶向制剂

E.前体药物制剂

[5-8]

5.以扩散作用为原理的缓释、控释制剂为()

A.膜控释小丸

B.渗透泵片

C.磁性微球

D.胃滞留控释制剂

E.不溶性骨架片

6.以衣膜控制药物扩散速率为原理的缓释、控释制剂为()

A.膜控释小丸

B.渗透泵片

C.磁性微球

D.胃滞留控释制剂

E.不溶性骨架片

7.根据黏附、漂浮或膨胀作用设计的缓释、控释制剂为()

A.膜控释小丸

B.渗透泵片

C.磁性微球

D.胃滞留控释制剂

E.不溶性骨架片

8.根据渗透压原理制成的控释制剂为()

A.膜控释小丸

B.渗透泵片

C.磁性微球

D.胃滞留控释制剂

E.不溶性骨架片

[9-11]

9.一种分子被包藏在另一种分子空穴结构内具有独特形式的复合物是()

A.包合物

B.膜控释制剂

C.固体分散体

D.胃滞留控释制剂

E.前体药物制剂

10.药物以分子、胶态、微晶或无定形状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系是()

A.包合物

B.膜控释制剂

C.固体分散体

D.胃滞留控释制剂

E.前体药物制剂

11.服用后亲水胶体吸水膨胀而漂浮于胃内 容物上面，逐渐释放药物的一类控释制剂是()

A.包合物

B.膜控释制剂

C.固体分散体

D.胃滞留控释制剂

E.前体药物制剂

三、综合分析选择题

[1~2]

包合技术是指在一定条件下，一种分子被包嵌于另一种分子的空穴结构内形成超微囊状包合物的技术。包合物由主分子和客分子两部分组成，主分子即包合材料，具有较大的空穴结构，客分子即药物，它能被主分子容纳在内，形成分子囊。常用的包合材料有环糊精等。

1.下列关于环糊精特点的叙述，错误的是()

A.环糊精是淀粉的降解产物

B.分子外部亲水

C.有?、?、?三种

D.为中空圆筒形，内部呈亲水性

E.将脂溶性药物包嵌于环糊精分子空腔内，可提高水中溶解度

2.下列关于包合物特点的叙述错误的是()

A.减少刺激性

B.增加药物的溶解度

C.增加药物的稳定性

D.液体药物粉末化

E.实现靶向给药

四、多项选择题

1.可起靶向作用的制剂有()

A.微囊

B.口服乳剂

C.脂质体注射液

D.毫微粒注射液

E.肌内混悬型注射液

2.缓释制剂可分为()

A.骨架型缓释制剂

B.缓释膜剂

C.缓释微囊剂

D.缓释乳剂

E.注射用缓释制剂

3.下列关于缓释制剂的叙述，正确的是()

A.需要频繁给药的药物宜制成缓释制剂

B.生物半衰期很长的药物宜制成缓释制剂

C.可克服血药浓度的峰谷现象

D.能在较长时间内维持一定的血药浓度

E.能显著增加患者的顺应性

4.下列关于靶向制剂的叙述，正确的是()

A.靶向作用机制包括被动靶向、主动靶向和物理化学靶向

B.能提高药物的疗效

C.能降低药物的毒副作用

D.能增强药物对靶组织的特异性

E.靶区内药物浓度高于正常组织的给药体系

参考答案

一、最佳选择题

1.A2.A3.A4.B5.B

6.A7.D

二、配伍选择题

[1-4]DBDC[5-8]EADB[9-11]ACD

三、综合分析选择题

[1-2]DE

四、多项选择题

1.ACD2.ABCDE3.ACDE

4.ABCDE

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