肿瘤治疗步入系统生物医学时代

肿瘤治疗步入系统生物医学时代

对待肿瘤这类复杂性疾病，必须依靠综合的、整体的和多学科交叉的研究方式。近日，在由国家中医药管理局科技开发交流中心举办的“系统生物医学与肿瘤论坛”上，中国药理学会肿瘤药理与化疗专业委员会主任、中国科学院上海药物研究所的胥彬教授表示，系统生物医学的兴起为肿瘤治疗提供了新的思路和契机，也架起了中西医肿瘤治疗沟通的桥梁。可以说，肿瘤的治疗已步入系统生物医学时代。

系统生物医学——中西医“通用语”

西方医学长期以来把人体分割成许多独立部分，治疗采取各个击破法，忽视了系统的整体特性，因此在慢性疾病研究方面难以取得根本性突破。而我国中医学蕴藏着系统论观念，强调从整体角度去认识和调节人体生命活动规律，但受技术手段限制，缺乏分子水平的机理认识，至今仍停留在朴素的哲学思辨层次，难有多大作为。对此，胥彬表示，目前在国际科研领域炙手可热的系统生物医学，可以说是中医药融入世界的“通用语”。

胥彬介绍说，所谓系统生物医学，就是指在系统理论指导下，把人体作为一个完整的系统加以研究，大规模提取各类生物信息，深入研究基因组信息与环境信息的相互作用来阐明人体的发病机理，研究新的诊断和治疗技术。系统生物医学的理念与中医学的整体观念不谋而合，而且为将中国传统医学的系统论和辩证法思想与现代科学技术手段有机结合提供了思路。目前，越来越多有名望的科研工作者正积极推进现代科学技术与中医系统论思想的结合。例如，诺贝尔奖得主穆拉德在上海建立了中药现代化研究中心，运用系统生物医学的思路，推动对中药成分以及药理的研究。“代谢组学之父”、英国帝国理工大学教授杰里米·尼科尔森指出，作为系统生物学的一个重要研究领域，代谢组学把人体作为一个完整的系统，研究人体代谢网络在疾病和药物作用下的变化规律。因此，代谢组学不但可以对药物进行毒理分析，还能在中药质量控制中发挥重要作用。

系统生物医学——肿瘤治疗新选择

人类医学的发展大致经历了经验医学、实验医学时期，当今正处在实验医学向系统生物医学的过渡时期。这三个不同的医学时代，对肿瘤也有不同的治疗理念和方法。第一代经验医学采用的传统疗法包括草药和温热治疗等简单的物理治疗。第二代实验医学时代，手术、放疗、化疗成为肿瘤治疗的主要手段，手术和放化疗虽然能使肿瘤在短时间内缩小，但没有延长患者的生存时间。尚处于探索阶段的第三代系统生物医学治疗，吸纳了手术、放化疗的一些成果，比如局限性手术、精确放疗、靶向化疗等，还引入了中药治疗以及生物治疗。胥彬表示，系统生物医学的探索为肿瘤治疗带来了新选择。人们采用系统生物医学进行研究的第一个癌症是急性早幼粒白血病。早在1996年，中国科学院院士陈竺等人运用中药砒霜的现代制剂（砷剂）和全反式维甲酸组合成了治疗方案。这一充分体现了系统生物医学特点的治疗方案在临床中取得了较为满意的疗效。

此外，胥彬指出，系统生物医学对所应用的中药有较高的要求，要求所用中药作用明确、质量可控。但是，中药的成分一般都非常复杂，多成分、多靶点是中药作用机理的主要特征，因而除了极少数的药物如前面提到的砒霜外，很难达到这些要求。例如，德、法科学家在对银杏叶提取物EG6761进行的长期联合研究中发现，EG6761提取物是一个整体，把混合物所含内酯和黄酮相互分离，就都不具备全部提取物整体的功效。

据胥彬介绍，近日成立的隶属于中科院上海生命科学院绿谷研究院的“系统生物肿瘤学中心”，将展开抗肿瘤中药的指纹图谱质量控制标准研究，以期打开中药进入系统生物医学的大门。他介绍说，中药的质量控制经历了三个时代：第一代是经验判断，主要依靠原料药材的地道性和药工制作的经验来控制；第二代是指标成分检测，主观地把已知的某一种或两种成分作为指标予以检测控制，目前口服抗癌中药普遍处于这个阶段；第三代是采用指纹图谱等现代科技从原料到成品进行全过程、全成分质量控制。目前看来，在现有情况下，运用指纹图谱技术能较为有效地进行成分的精确控制。因而，开展基于指纹图谱技术的可控中药研发将是推动中药融入系统生物医学的重要手段。

癌症治疗的历史与未来

1.关于癌症的历史..传统医学中并没有“恶性肿瘤”这个名词，但在古代中国殷商时代的古人就对肿瘤有所认识，并将它定为“瘤”的病名，且在中国最早的医书《黄帝内经*灵枢篇》中，就有瘤的分类及记载，并提到瘤的起因等。而一直到了宋代车轩居士所著的《卫济宝书》中（公元1171年）才第一次使用“癌”这个名词。但这些论述及症状的描写，似乎较倾向于肿疡或痈疽，和“恶性肿瘤”并不完全相符合。直到150年后，明代杨士瀛在其著作《仁齐直指方》中才明确指出：“癌者，上高下深，如岩穴之状，颗颗累垂……男多发于腹，女多发于乳。”而这个症状的描述就和现代医学中的恶性肿瘤有其相似之处。

自明清以来，随着中国医药学对癌症的认识日趋深入，对肿瘤的病因病理、辨认治疗等均有更多的论述，因此我们看传统医书中同一癌症常有多种名称，而同一个名称又可能包括恶性肿瘤及非恶性肿瘤等疾病。根据上述，再加上以现代眼光和医学常识对照，可以发现中国医学对于癌症的治疗早了西方医学3000年以上。

2.在古代有「癌症」这回事吗一、为什么古代没有癌症？

古代没有癌症，这哪来的说法？癌症是一种古老的疾病，自古以来就有，可以说，自有文字记载以来，就有对肿瘤的描述，甲骨文就有“瘤”字，一些中国的古书文献很早就有关于肿瘤的记载，而明确用“癌”这个字则最早见于宋朝。古希腊的希波克拉底最先描述恶性肿瘤。

癌症自古以来就有，差别只在于发病率的高低。古代癌症确实较少见，癌症成为一种常见病多发病，则是近一个多世纪特别是近半个世纪的事，这其中的原因是多方面的。

癌症的发病不是急性的，它的形成需要很多年的积累，从致癌因素的作用，到正常细胞发生异变，然后异变的癌细胞分裂增殖，到可见的癌症，需要相当长的时间，少也要几年，多数需要十几年，几十年，这也就是为什么癌症多数还是中老年人居多，年轻人得癌症的还是较少，比如吸烟致癌，不是说你吸几年烟就得癌了，而是需要相当长的时间，所以如果你从十多岁开始吸烟，那么二十年后三十年后，也就是四十岁后，你就进入癌症的发病高峰。古代由于各种原因，有更多比癌症更能致命的疾病，比如感染性疾病，营养性疾病，或者来自然界的威胁，人类的平均寿命不长，能够活过三四十岁的人都不多，也就是说，还等不到癌症的高发时段的到来就走了，说白了，很多人还没有机会得癌症，这是原因之一。

但上面这个原因并不是主要原因，更主要的原因还是，随着人类文明的发展，社会经济的发展，工业化的发展，一是寿命延长了，二是环境变了，致癌相关的因素增多了，这也许才是导致近现代癌症越来越多见的主要原因，至少是之一吧。

二、癌症是从什么时候开始确诊并治疗的呢？

现代癌症的概念主要还是西方医学的认识，尽管古希腊的希波克拉底最先描述了恶性肿瘤，但真正让癌症进入细胞水平从病理学角度描述癌症的，最早是在1836 年德国人应用改进的显微镜观察到“异常细胞”组成的癌症，所谓“异常细胞”其实就是癌细胞，这就是病理形态学的萌芽，也是癌症病理确诊的基础。如果说癌症是什么时候开始确诊的，从现代医学的观点来看，1836 年是一个最早的开端。从此，癌症真正进入“科学”进代，进入细胞水平。

关于癌症的治疗，应该说从人类有“癌症 / 肿瘤”描述以来，就有治疗，但真正意义的现代医学的癌症治疗，最早当属外科治疗，发现肿瘤，切除，这个应该是最直观的想法，但真正的现代肿瘤外科治疗，当属 1809 年美国人通过手术的方式切除卵巢肿瘤，是第一个有记录的肿瘤外科手术，之后外科手术迅速发展，直至现在，仍然是癌症最主要的治疗手段之一。之后是放射治疗（放疗），最早可追溯到 1895 年发现X线和镭将其用于癌症的治疗，之后放疗技术不断发展成熟，成为癌症治疗的第二大治疗手段。而癌症的内科治疗历史相对较短，当然，药物治疗癌症历史悠久，但真正现代意义上的细胞毒药物治疗（化疗）则直到 20 世纪 40 年代美国人首次有氮芥治疗淋巴瘤的临床试验，并取得非常显著的疗效，之后，肿瘤内科治疗得到发展，不断有新的化学药物用于癌症的治疗，直到现在，以化疗为代表的内科治疗成为癌症治疗的第三大手段，近二十年来，分子靶向药物以及免疫治疗成为当前发展最迅猛的领域。

3.肿瘤治疗的未来趋势怎么样呢 当前的肿瘤治疗水平，多数恶性肿瘤不能得到治愈。

世界卫生组织提出，目前的肿瘤治疗目标是大幅度延长患者生命，并确保带瘤存活者的生活质量达到可能最佳程度。肿瘤目前的治疗方法很多，传统的肿瘤治疗方式包括外科手术治疗、放疗和化疗等。

外科手术治疗虽然可以切除肿瘤，但是手术过程中可能无法完全切除或引起肿瘤转移，还可能造成器官损伤及身体免疫力降低；化疗是一种全身性的治疗，效果明显和迅速，但是在杀伤肿瘤细胞的同时也可能会把正常细胞一起杀灭，所以，化疗算得上是一种玉石俱焚的治疗方法；放疗在某些肿瘤方面可以达到手术切除的效果，但放疗成本高，周期长，并发症也较多。

年度盘点｜2018年医脉通肿瘤科好文精选：免疫治疗篇

2018年，免疫检查点抑制剂在国内上市，中国患者有更多机会享受免疫治疗带来的生存获益。而且，我们也迎来了更多的免疫治疗成果；更多的免疫治疗适应症获批用于临床实践。

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2018 肿瘤免疫治疗十大事件

北京时间10月1日消息，2018年诺贝尔生理学或医学奖揭晓！

美国科学家詹姆斯·艾利森（James P. Allison）和日本科学家本庶佑（Tasuku Honjo）获得2018年诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在“发现负性免疫调节治疗癌症的疗法”所做出的贡献。

正如很多人所言，艾利森教授与本庶佑教授，以及其他科研人员在免疫疗法上的开拓性贡献，彻底改变了人类对抗癌症的格局。

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免疫疗法为啥能获诺贝尔奖？这些知识点你要知道

免疫治疗已被证明在多种癌症中发挥重要的抗肿瘤效应，尽管CTLA4和PD-L1/PD-1抗体已在临床试验中取得成功，但仅有小部分患者表现持久性的临床应答，表明现阶段对于癌症免疫仍然需要更为广泛的认识。

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细数免疫治疗的“直系及旁系亲属们”

随着纳武利尤单抗通过国家药品监督管理局审批成功上市，中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者迎来了免疫治疗新时代。由于肿瘤免疫治疗是新兴治疗手段，临床药物可及后，医生们仍然受到很多问题困扰。比如，哪些NSCLC患者是肿瘤免疫治疗的优势人群，纳武利尤单抗能不能在一线使用，治疗前到底要不要检测PD-L1，免疫相关不良反应该怎么处理等等。医脉通特意邀请了吉林大学第一医院肿瘤中心肿瘤科崔久嵬教授为大家讲述肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导，以下是详细内容。

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专家访谈丨崔久嵬教授：肿瘤免疫治疗可及后的临床使用指导

免疫检查点抑制剂进入中国，大批非小细胞肺癌（NSCLC）患者将有机会接受免疫治疗，从而获得长期生存的机会。目前唯一在中国市场上市的针对NSCLC的免疫检查点抑制剂——纳武利尤单抗，获批的 适应证 是：单药适用于治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。

中国SDFA的批准适应症中，并没有规定要做任何的检测，比如PD-L1或TMB（肿瘤突变负荷）等。有医生问：“二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测呢？”

首先，问题的起源在于：免疫治疗是否能够找到满意的预测标志物？在免疫治疗的临床试验，研究者试图从多种标志物中探寻免疫治疗可能的获益人群。PD-L1作为一个潜在的预测标志物，但其表达的波动性较大，作为统一的预测标志物存在挑战。Blueprint研究告诉我们，不同平台间检测PD-L1表达水平的一致性不佳，检测方法也尚存较大争议。

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【悦然读IO】二线使用纳武利尤单抗，是否需要进行PD-L1检测

6月15日，纳武利尤单抗-欧狄沃成功在中国获批上市，我国非小细胞肺癌（NSCLC）患者终于迎来了肿瘤免疫治疗药物。在免疫检查点抑制剂可及后，临床医生和患者面临的将不再是“冷冷”的临床试验数据，更多的、更为迫切的是需要直面肿瘤免疫治疗NSCLC的真实世界大数据。

针对肿瘤免疫治疗真实世界与临床试验的差异情况以及对中国NSCLC人群真实应用肿瘤免疫治疗的期许，医脉通特意采访了广东省人民医院肿瘤中心的杨衿记教授。

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专家访谈丨杨衿记教授：真实世界中的NSCLC肿瘤免疫治疗

免疫治疗在肿瘤领域取得了不菲的疗效，为多类肿瘤患者带来了长期生存的可能。在关注免疫治疗疗效的同时，临床医生和患者也开始更加地关注免疫治疗相关不良反应（irAE）。免疫治疗的作用机制不同于传统的化疗、靶向治疗，所以irAE也与化疗、靶向治疗的毒性不同，再加之免疫治疗是一种新颖治疗手段，irAE管理可能更应该受到重视。所以，医脉通特意从irAE的管理关键、总体原则及大家最为关注的肺毒性的处理以及发生irAE后免疫治疗的再使用这几点出发，采访了广州医科大学附属第一医院周承志教授，希望大家进一步熟悉irAE的管理原则和方法。

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专家访谈丨周承志教授：免疫相关不良反应（irAE）的管理原则和方法

基于铂类的化疗长期以来一直是无驱动基因突变的非小细胞肺癌患者的主要一线治疗方案，但效果有限。免疫治疗可以改善这一群体的生存结果并正在彻底改变治疗前景，将NSCLC的一线治疗重点转向免疫联合治疗。

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单药还是联合？这是一个问题

肿瘤治疗领域自进入免疫治疗时代以来，多瘤种全面开花，患者生存获益频频传来捷报。如今肿瘤治疗开始逐步迈入免疫治疗2.0时代，在这个时期临床研究重点是明确最大获益人群，优化并选择优势患者。生物标志物则是指导免疫治疗临床决策的主要手段之一。目前用于预测NSCLC免疫检查点抑制剂疗效的标志物主要为PD-L1和TMB。它们与免疫检查点抑制剂疗效的关系究竟如何？有哪些优缺点？是否还有其他合适的生物标志物？

医脉通特意邀请了中国医学科学院肿瘤医院王洁教授撰稿，为大家详解非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物。

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专家视角丨王洁教授：非小细胞肺癌免疫治疗的生物标志物

20世纪70年代，靶向特异性靶标的单抗横空出世，自此而后陆续涌现一批用于肿瘤治疗的单克隆抗体，如免疫检查点抑制剂。本文主要盘点PD-1免疫检查点抑制剂在各种肿瘤中的应用。

单克隆抗体主要通过与肿瘤细胞表面上表达的抗原结合产生抗肿瘤作用，主要机制包括：a）通过诱导凋亡或下调细胞生存信号，直接产生细胞毒性，b）呈递细胞毒素和放疗剂，c)抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和补体依赖性细胞毒性，d）靶向生长因子和脉管系统，从而预防肿瘤生成，e）靶向基质细胞或微环境的联结点。

PD-1是属于CD28/CTLA-4受体家族的免疫检查点，与两个已知配体结合，即PD-L1和PD-L2。PD-1一旦与PD-L1结合，即下调T细胞的功能。PD-1和PD-L1抑制剂可用于各种恶性肿瘤的治疗。

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一文读懂丨PD-1抑制剂在多种肿瘤中的应用

如今，免疫治疗可谓是肿瘤界的宠儿，尤其是免疫检查点抑制剂（ICIs）可能是最有前景的免疫治疗。ICIs与化疗、靶向治疗作用于肿瘤细胞不同，它是直接作用于自身免疫系统，阻断免疫检查点（如PD-1）与其配体结合，恢复T细胞的活化和增殖，以达到杀伤肿瘤细胞的作用。

不同于传统治疗的作用机制也让免疫治疗产生了独有的特征。体现在疗效上有应答持久、长期生存；在应答模式上有非常规的延迟反应及假性进展；而又因为它非常规的应答模式，可能需要新的评估终点；最后在毒副作用上，也有其独特的免疫治疗相关不良反应（irAE）。

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一文概览丨肿瘤免疫治疗的特征

免疫治疗正在改变肿瘤治疗的格局，部分患者经免疫治疗后获得了长期的生存，持久的应答；但免疫治疗在带来骄人疗效的同时，也会存在毒副反应。与传统治疗不同，免疫检查点抑制剂相关的毒副反应比较独特，称为免疫治疗相关的不良反应（irAE）。随着免疫检查点抑制剂应用的增多，人们对irAE也更加关注。医脉通特别邀请了中国医学科学院肿瘤医院王燕主任就临床irAE常见10问作出解答。

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专家访谈丨王燕教授：irAE 10问

中枢神经系统是肺癌常见的转移部位，10%的患者在初次就诊时就会出现；据文献统计，肺和支气管癌脑转移率在男性为28%，女性为26%；表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者的发生概率更高，约为44%(脑转移和脑膜转移)。

非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移患者预后极差，在不给予治疗的情况下，平均中位生存时间少于7周。小细胞肺癌（SCLC）虽然仅占肺癌的15%，但病理特征显示恶性度高，更易发生早期转移，约有80%的SCLC在发展过程中会出现脑转移，经过治疗的SCLC的中位生存时间，也仅有5个月。

在免疫治疗出现之前，脑转移的治疗手段主要为放疗（全脑放疗&立体定向放疗）、手术、化疗及靶向治疗。随着诊疗技术的发展，脑转移患者的OS不断延长，但患者的治疗需求仍未满足。

随着免疫检查点抑制剂（Immuno-Checkpoint Inhibitor，ICI ）的发展，为肺癌，特别是NSCLC的治疗开启了一条新的途径。

脑转移，可以看作是肺癌的后院深宫，面对重幔厚闱，我们来看看免疫治疗是如何拔簪挑灯，拈花祭雪，动心忍性，入主后宫的。

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V辣有货 | 肺癌脑转移的免疫治疗进展

和65岁以下的NSCLC患者相比，老年患者的发病率和死亡率都呈指数级增加。据统计，NSCLC中位发病和死亡年龄为70和72岁。随着免疫检查点抑制剂改变了NSCLC的治疗格局，老年患者是否同样可以从免疫治疗中获益呢？

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悦然读IO | 老年NSCLC患者使用免疫检查点抑制剂：优还是劣？

目前NMPA批准的肺癌免疫治疗（此处特指免疫检查点抑制剂）药物为纳武利尤单抗（nivolumab，欧狄沃?），适应症为：单药治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。

基于临床研究证据，3个大型三期研究（CheckMate 017/057/078）奠定了纳武利尤单抗的二线治疗新高度的地位。但是在临床实践中，有部分患者的二线方案并非是多西他赛单药化疗。如果对照方案选择化疗+抗血管生成治疗的话，那么纳武利尤单抗 vs 化疗+抗血管生成治疗，哪个更好呢？这是临床医生关心的问题，如果没有证据支持的话，还真的不能妄下结论呢！2018年6月Scientific Reports杂志发表了一篇间接比对的meta分析，回答了这一问题。

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悦然读IO | 晚期NSCLC二线治疗： 免疫单药 vs 化疗+抗血管生成，哪个更好？

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