我学者构建新受体拮抗剂筛选模型

我学者构建新受体拮抗剂筛选模型

中国医学科学院医药生物技术研究所的研究人员以原核细胞表达的基因重组细胞因子可溶性受体为靶位，目前已成功构建了4种新模型，对微生物等天然产物、合成化合物和中药进行了大量筛选，获得了依博素（139A）等7种具有拮抗活性的新型化合物。特别是依博素有可能发展成为具有我国知识产权的治疗类风湿性关节炎新药。

炎症是机体对各种致炎因素引起组织损害而产生的一种基本病理过程，和许多难以治愈的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、癌症、心血管疾病、免疫缺陷疾病（如艾滋病）及老年性痴呆等严重疾病具有密切关系。

大量研究结果表明，炎症反应和免疫应答密切交织，参与炎症反应的细胞因子众多，其中尤以白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素6（IL-6）、白细胞介素4（IL-4）等与炎症的病理过程关系最为密切。因此，通过降低或控制上述炎症细胞因子活性可以达到治疗炎症、肿瘤及心血管等疾病的目的。以炎症细胞因子受体为靶位建立受体拮抗剂的新型筛选模型，对不同来源化合物（组合化学库、天然产物等）进行筛选，有可能获得相应受体的拮抗剂，这些拮抗剂通过和受体天然配基（炎症细胞因子）竞争结合受体，可以达到降低细胞因子活性、治疗炎症等疾病的目的。

中国医学科学院医药生物技术研究所生物工程室的研究人员从1994年开始，在多项国家科学基金资助下，采用分子生物学技术方法，以原核细胞表达的基因重组细胞因子可溶性受体IL-1R、TNF-R、IL-4R、IL-6R为靶位，成功地建立了4种基于与受体配基竞争结合为基础的受体拮抗剂ELISA新型高通量筛选模型，用这4种模型对不同来源的相关化合物进行了抗炎药物的大量筛选，共筛选6020株微生物产物，577种合成化合物和20种中药，获得了依博素（139A）、1487B、2460、103、6－桂皮酰基莲花掌甙、BFA-SR和Gwsb7-28等具有拮抗活性的新型化合物,说明上述筛选模型具有可操作性，可以广泛用于高通量筛选新型药物。其中，依博素是链霉菌139发酵产物，对其进行化学结构和生物活性研究后发现，它是由八种单糖组成的微生物胞外多糖。药效研究显示，依博素对类风湿性关节炎有明显的抗炎镇痛活性，毒性低，已完成中试研究，并申报了临床研究。该研究成果已获国家发明专利，有望被开发为具有我国自主知识产权的抗类风湿性关节炎的创新型新药。其他几种新型结构化合物也证明具有体内抗炎活性。此外，他们还研究了依博素的生物合成基因，确定了其生物合成基因簇，对24个“开放阅读框架”作了初步功能分析，为通过组合化合生物途径寻找新型衍生物打下了基础，上述结果为寻找以抗炎细胞因子受体为靶位的抗炎免疫药物提供了可靠的筛选方

法和候选物。

该类模型与国内外相关研究相比，其特异性强，灵敏度高，无放射性污染的危害；同时也为阐明抗炎免疫药作用机理提供了研究工具，因而有重要的理论意义和实用价值。已获得的上述新化合物在进一步深入研究的基础上，有可能发展成为对类风湿性关节炎及肿瘤等疾病有效的新药，应用前景光明。有关专家认为，该研究成果具有突出创新性，属国内领先，达到国际同类研究水平。

多巴胺是先与受体结合再进入通路吗

多巴胺能效应在中枢，主要有4条多巴胺能通路，一是中脑-边缘通路，二是中脑-皮质通路，三是黑质-纹状体通路，四是下丘脑-漏斗通路，现将介绍这些通路激动时的中枢效应和药物治疗。精神分裂症发病的三条神经通路精神分裂症涉及以下三条神经通路：①中脑-边缘通路。从中脑腹侧被盖部到边缘系统有一条神经通路，称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。②中脑-皮质通路。从中脑腹侧被盖部到前额皮质有一条神经通路，称为中脑-皮质通路，该通路经多巴胺传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路。③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。从前额皮质到边缘系统有一条神经通路，称皮质-边缘通路，该通路先由谷氨酸能神经元传导，中途换元为伽马氨基丁酸神经元，终止于边缘系统，故又称皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路。三条神经通路中多巴胺能的病态情况①中脑-边缘通路。当中脑-边缘多巴胺能通路功能亢进时，激动边缘系统的多巴胺D2受体，引起阳性症状，如幻觉、妄想。②中脑-皮质通路。当中脑-皮质多巴胺能通路功能低下时，前额皮质背外侧的多巴胺D1受体功能不足，引起阴性、认知症状，前额皮质背内侧部、眶部、扣带皮质前部的D1受体功能不足，引起心境症状（抑郁、悲哀、心境不稳和烦恼）。③皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸通路。当前额皮质功能低下时，皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能减退，该通路本是抑制边缘系统多巴胺能的，当其功能减退时，中脑-边缘通路中多巴胺能脱抑制性释放，D2受体功能亢进，引起阳性症状。药物治疗机制①典型抗精神病药阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状；②不典型抗精神病药不但阻断中脑-边缘通路的多巴胺D2受体，治疗阳性症状，而且阻断中脑-皮质通路突触前膜上的5-羟色胺（5- HT）2a受体，该受体兴奋时能抑制多巴胺释放，当被阻断时，导致多巴胺脱抑制性释放增加，激动前额皮质的多巴胺D1受体，改善阴性、认知和心境症状。
③抗阳性症状的其他机制如下：A．抗α1受体能强化抗D2受体效应，治疗阳性症状；B．激发胆碱能M4受体有抗D2受体效应，治疗阳性症状；C．激发谷氨酸能激动皮质-边缘通路，抑制D2受体功能，治疗阳性症状；D．激发GABA（伽马氨基丁酸）能激动皮质-边缘谷氨酸-伽马氨基丁酸能通路功能，抑制D2受体功能，治疗阳性症状。一、中脑-边缘通路（D2受体）中脑-边缘通路多巴胺能亢进引起精神分裂症阳性症状、物质滥用、唤醒和激越，不足引起抑郁症和社交恐怖症。一精神分裂症阳性症状⒈激动多巴胺D2受体：由中脑腹侧被盖部到边缘系统（膈区、伏膈核和嗅结节）的通路称中脑-边缘通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-边缘多巴胺能通路。当中脑-边缘通路的多巴胺能亢进时，激动突触后膜D2受体，引起阳性症状（如幻觉、妄想、瓦解症状和精神病性攻击）。三环抗抑郁药阻断多巴胺回收，单用于精神分裂症时，可能恶化偏执和瓦解症状；舍曲林有拟多巴胺能，曾有引起幻视的报告。尽管精神分裂症的神经化学变化多种多样，但最终的共同途径都是经多巴胺能亢进引起阳性症状。机制是：多巴胺能亢进提供一种异常驱动力，使病人的精神异常兴奋。当知觉和记忆异常兴奋时，表现为幻觉；当异常系统去解释异常体验时，表现为妄想。⒉阻断多巴胺D2受体：抗精神病药阻断D2受体，消除异常动力，衰减异常兴奋。幻觉、妄想逐渐瓦解，退入意识幕后。阻断多巴胺D2受体的强度由强到弱依次为氟奋乃静、利培酮、氟哌啶醇、奥氮平、氯丙嗪、甲硫哒嗪、奎硫平和氯氮平。因为阻断D2受体强度与改善阳性症状程度有关，而在阻断D2受体强度上，不典型抗精神病药比典型抗精神病药无任何优势，故当治疗阳性症状时，除氯氮平和奥氮平以外，不典型抗精神病药与典型抗精神病药等效。二物质滥用⒈犒赏通路： 多巴胺犒赏通路是指腹侧被盖部投射至基底前脑的内侧前脑束。具体地讲，从中脑被盖区投射到前额皮质，激动释放多巴胺，经前额皮质-伏膈核核部谷氨酸通路激活伏膈核，引起寻药行为。抑制中脑被盖区、前额皮质和伏膈核这三处的任何一处，都可阻止寻药行为。
⒉犒赏递质：有两种，一种是多巴胺，与鼓励和准备获得犒赏相关联，如动物交媾前的交配仪式、人类调情的愉快、用药前线索（如看电影上的人注射海洛因）引起的愉快渴望，表现为一阵激动感、迫切感或渴望感。另一种是阿片类物质，与圆满犒赏相关联，包括镇静、休息和“极乐感”。如急性饮酒能刺激β-内啡肽释放，引起的是圆满犒赏。⒊犒赏物质：阿片和大麻通过激动μ受体而增加多巴胺能；苯丙胺通过激动多巴胺释放而增加多巴胺能；可卡因通过阻断多巴胺回收而增加多巴胺能；酒精和苯环已哌啶通过拮抗N-甲基-D-天门冬氨酸受体而引起多巴胺脱抑制性释放；尼古丁通过激动尼古丁受体而增加多巴胺释放。这些物质均增加“强化中枢”（腹侧被盖区）的多巴胺能，引起快感和寻药动力，导致药物滥用 。苯二氮卓类药物通过拟γ-氨基丁酸A型受体而抑制多巴胺释放，引起动力减退和虚弱感，治疗酒精滥用。三唤醒和激越当多巴胺增强时，对愉快或厌恶刺激反应增强，表现为唤醒，当对愉快刺激反应增强时，易感成瘾；当对厌恶刺激反应增强时，易感激越。多巴胺增强引起唤醒和激越的证据是：⑴安非他酮拟多巴胺能，引起唤醒和睡眠障碍；⑵抗精神病药阻断多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑶苯二氮卓类药物强化皮质-边缘谷氨酸-γ-氨基丁酸能通路，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑷心境稳定剂升高γ-氨基丁酸能，抑制边缘系统多巴胺能，有镇静和抗激越效应；⑸强迫症病人多巴胺能升高，对厌恶刺激反应过强，常伴激惹。四增加性欲假定中脑-边缘DA神经元活性不足引起性欲减退，DA引起性唤醒，佚事证据表明，病人服左旋多巴或DA激动剂（如抗帕金森氏病药物）增加性欲，服增加DA释放的抗抑郁药（如安非他酮）有时也增加性欲，睾酮在下丘脑提高DA能，增加性欲。五抑郁症⒈心境恶劣：假定素质性伏膈核多巴胺能低下导致持续的快感缺失，表现为持续2年以上的心境恶劣。由于青少年时期基础多巴胺能最低，故青少年起病。当犒赏刺激时，多巴胺一阵释放，引起犒赏效应，心境恶劣暂时缓解；犒赏刺激消失，多巴胺再度低下，再次陷入心绪恶劣。即使犒赏刺激持续存在，由于不再新颖，多巴胺不再释放增加，病人也会再次心绪恶劣，这可解释心境恶劣缘何波动，缓解期缘何不足2个月。
心境恶劣有一个特点，不论用什么抗抑郁药，起初多少有效，过一段时间后效力减退，可能是这些药物作为一种新颖刺激（安慰剂样效应），引起多巴胺一阵释放，时间一长，该刺激不再新颖，多巴胺释放不再释放增加，再次陷入心境恶劣状态。⒉重性抑郁症：当犒赏通路的多巴胺能非常低下时，引起严重的快感缺失，这是抑郁症的一项核心症状，重性抑郁症通过物质使用障碍而增加伏膈核多巴胺能，改善快感缺失，故其物质使用障碍率比普通社区人群高（27%：17%）。安非他酮抑制去甲肾上腺素和多巴胺回收，治疗三环抗抑郁药难治的抑郁症有效。六社交恐怖症⒈社交焦虑症的多巴胺能低下有5方面证据：⑴胆怯的小鼠多巴胺水平低下，社交少的猴子纹状体D2受体减少，社交焦虑有孤独的人格特征，后者与D2受体少相关联；⑵抑郁病人的脑脊液多巴胺低下与内向相关联，伴社交焦虑的惊恐障碍病人脑脊液多巴胺代谢物高香草酸水平倾向低下，而不伴社交焦虑的惊恐障碍病人则不低下；⑶社交焦虑障碍与帕金森病的发病危险性增加相关联，而后者的纹状体多巴胺水平低下；⑷多巴胺阻断剂增加社交焦虑症状；⑸社交焦虑障碍病人比健康对照者的纹状体多巴胺回收位点少， D2受体结合率低。⒉单胺氧化酶抑制剂：单胺氧化酶抑制剂抑制单胺氧化酶，导致单胺（5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺）降解受阻，3者浓度升高，而三环抗抑郁药阻断5-羟色胺和去甲肾上腺素回收为主，阻断多巴胺回收为次，故社交焦虑障碍和不典型抑郁症（对拒绝敏感）用单胺氧化酶抑制剂效果好，而用三环抗抑郁药效果差 。提示在社交焦虑症中增加多巴胺的重要性，鉴于此，金刚烷胺治疗社交焦虑症理论上有效，但尚待临床验证。二．中脑-皮质通路（D1受体）中脑-皮质通路多巴胺能不足引起精神分裂症阴性、认知和抑郁症状，亢进引起强迫症。一精神分裂症阴性、认知和抑郁症状⒈激动多巴胺D1受体：由中脑腹侧被盖部到皮质区（扣带、鼻内侧区、前额区和梨状皮质）的通路称中脑-皮质通路，该通路经多巴胺能传导，故又称中脑-皮质多巴胺能通路，当该通路功能不足时，激动突触后膜上的D1受体不足，引起阴性症状、认知功能和抑郁症状。并使前额皮质抑制边缘系统的能力减退，引起阳性症状。
⒉n-3多不饱和脂肪酸缺乏：精神分裂症病人脑中n-3多不饱和脂肪酸不足，啮齿类动物证实，n-3多不饱和脂肪酸不足引起前额皮质突触前膜囊泡和D2受体数量减少，而给精神分裂症服n-3多不饱和脂肪酸则可能有效。⒊不典型抗精神病药：不典型抗精神病药（如氯氮平、利培酮、奥氮平、奎硫平、齐拉西酮和阿立哌唑）阻断该通路突触前膜上的5-HT2A受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，引起多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状、认知功能和抑郁症状。⒋舒必利：舒必利阻断中脑-皮质通路突触前膜上的D2受体，该受体的激活能抑制多巴胺释放，当被阻断时，多巴胺脱抑制性释放，激动突触后膜D1受体，改善阴性症状和抑郁症状，理论上还能改善认知功能，但未见相关报告。除舒必利外的典型抗精神病药不但阻断该通路突触前膜上的D2受体，而且还阻断突触后膜上的D1受体，故不改善阴性症状，有时还恶化认知功能和抑郁症状。⒌拟多巴胺药：拟多巴胺药（如金刚烷胺、溴隐亭和左旋多巴）也激动中脑-皮质通路，改善阴性症状和抑郁症状，有可能还提高认知功能，但同时也激动中脑-边缘通路，恶化阳性症状。如使用这类药物，须有抗精神病药保驾。二强迫症⒈多巴胺致强迫的证据和机理：神经成像研究表明，强迫症病人的基底节多巴胺转运体密度较高，D2受体向下调节，提示强迫症病人的基底节多巴胺能增高。儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）降解多巴胺，病例对照研究发现，强迫症病人的COMT等位基因活性低，导致多巴胺降解困难，浓度升高。当纹状体多巴胺升高时，对犒赏刺激反应过强，表现为工作和学习过于执着；对厌恶刺激反应过强，表现为强迫症状。多巴胺激动剂恶化强迫。健康志愿者和强迫症病人服用多巴胺激动剂，导致刻板行为，服用多巴胺阻断剂则强化抗强迫效应；多巴胺激动剂增加许多强迫症谱性障碍症状，包括抽动综合征和拔毛狂，而服多巴胺阻断剂则治疗这些症状 。激动D1～D3受体引起类强迫行为。长期刺激动物的D1受体，引起类似人类的强迫行为。当拮抗D1受体时，抵消此效应；选择性D2和D3受体激动剂喹吡罗（Quinpirole）长期治疗大鼠，引起仪式样动作，类似强迫症的检查行为。Metin等开放性研究证明，20例难治性强迫症病人用阿密舒必利（一种选择性多巴胺D2和D3受体拮抗剂）325mg.d-1强化选择性5-羟色胺回收抑制剂（SSRIs）治疗，95%的病人显著改善。可是，我们对1例难治性强迫症用舒必利阻断D2和D3受体，并无治疗效果。
多巴胺致强迫的机理。强迫症的发生机理可能是中脑-皮质多巴胺通路功能增强，抑制了前额皮质内侧部功能，前额皮质内侧部本来能抑制杏仁核，在被抑制后，杏仁核脱抑制兴奋，易获得和表达条件反射性害怕，引起入侵性和慢性焦虑，表现为强迫症状。不典型抗精神病药可恶化强迫。不典型抗精神病药在中脑-皮质通路阻断5-HT2A受体，引起多巴胺脱抑制释放，当激动前额皮质内侧部的D1受体，导致前额皮质内侧部抑制，杏仁核脱抑制兴奋，可引起或恶化强迫症状。⒉抗多巴胺能治疗：溴隐亭在动物致刻板行为，在强迫症病人抗强迫症状。机制可能是：动物中枢多巴胺能正常，溴隐亭部分激动多巴胺D2受体，致刻板行为；强迫症病人中枢多巴胺能亢进，溴隐亭部分拮抗多巴胺D2受体，抗强迫症状。单用典型抗精神病药。氯丙嗪抗多巴胺D2受体，该药介绍后3年，对75例强迫症及强迫障碍门诊病人用氯丙嗪治疗，以安慰剂对照，结果发现，氯丙嗪缓解强迫症状令人失望。此后再无类似对照研究。仅零星病例报告有效。一般认为，单用典型抗精神病药治疗强迫症无效。单用不典型抗精神病药。McDougl

sigmains对转入的作用是

Sigma受体是具有伴侣蛋白活性的一类受体蛋白，与其他哺乳动物蛋白无同源性 。当前，Sigma家族分为Sigma?1和Sigma?2两种亚型。Sigma?2受体最近被发现是一种参与细胞内胆固醇稳态的完整跨膜蛋白97（TMEM97） 。Sigma?1受体是一种具有分子伴侣活性的受体蛋白，以三聚体形式存在并具有单次跨膜拓扑结构，包含223个氨基酸，相对分子质量为26×103，主要位于内质网，其中在线粒体相关内质网膜（mitochondrion?associated endoplasmic reticulum membrane, MAM）上呈聚集性分布，激活时也会游离到细胞膜上，同时在核膜、线粒体膜上也有分布 。

从功能的角度看，Sigma?1受体可作为调节因子，以变构方式调节其相关蛋白的细胞内信号转导和活性，因此通常被认为是其他信号通路的调节器 。在内质网，Sigma?1受体作为配体操作的分子伴侣，通过肌醇1，4，5?三磷酸（inositol 1, 4, 5?triphosphate, IP3）受体调节Ca2+流动 。在质膜上，Sigma?1受体与质膜结合的信号转导组件相互作用，调节离子通道和神经递质受体的活性，包括K+通道、Ca2+通道、NMDA受体和阿片受体。在MAM，Sigma?1受体与称为结合免疫球蛋白重链结合蛋白（immunoglobulin heavy chain binding protein, BIP）的伴侣形成复合物，控制特定信号分子在内质网的稳定性和功能。其复合物在正常生理状态下呈静息状态。当内质网膜中Ca2+浓度降低或特异性激动剂作用于Sigma?1受体时，Sigma?1受体与BIP分离并激活，并作为细胞器间信号调节器发挥作用，结合构象不稳定的蛋白，以增强细胞内钙信号和增加细胞内ATP的产生。如果受到高浓度激动剂的刺激或内质网受到应激的影响，Sigma?1受体能够从膜上移位到质膜上，直接或间接调节各种离子通道、蛋白激酶以及G蛋白耦联受体（G protein?coupled receptor, GPCR）等 。

Sigma?1受体广泛表达于中枢和外周神经系统的神经元和胶质细胞中，调节多种细胞功能，包括调节各种受体和离子通道的表达和活性，这些受体和离子通道对神经元稳态、突触发生、神经元可塑性和伤害性有重要意义。且在外周神经系统和中枢神经系统中的几个关键疼痛控制区域中有着高表达，高表达于初级感觉神经元，而初级感觉神经元是周围神经损伤后疼痛起始和维持的关键部位 。研究表明，Sigma?1受体在调节伤害感受中起着重要作用，但若无疼痛刺激，正常的感觉阈值不会受到Sigma?1受体拮抗剂的影响 。故Sigma?1受体可作为治疗疼痛中最新且具有前途的药理靶点之一。

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2 Sigma?1受体参与疼痛的调节

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2.1　Sigma?1受体在炎性疼痛中的作用

炎性疼痛是指由于创伤、细菌或病毒感染以及外科手术引起的外周组织损伤导致炎症时所发生的疼痛 。

研究表明，Sigma?1受体拮抗剂可通过调节内源性阿片系统来减轻炎性疼痛 。Castany等 观察到在大鼠胸部挫伤模型中，反复应用MR309可通过减少损伤部位细胞外信号调节激酶1/2的磷酸化而减少炎性细胞因子（如TNF?α、IL?1β和IL?6）的表达，但不能排除这种治疗也会降低腰部远端小胶质细胞的反应性和随后炎性细胞因子的释放。角叉菜胶所致的炎症模型中，背根神经节神经元中Sigma?1受体表达增加 ，这有可能是外周敏化发生的机制之一。且给予选择性Sigma?1受体拮抗剂BD?1063后可逆转角叉菜胶致急性炎症（3 h）小鼠的机械性和热敏性痛觉过敏 。说明炎性痛的逆转依赖于炎症部位Sigma?1受体的阻断，而Sigma?1受体激动剂Pre?084阻断了选择性Sigma?1受体拮抗剂诱导的抗伤害效应 。Carcolé等 报道了阻断Sigma?1受体可缓解与慢性骨关节炎疼痛相关的认知和情感的改变。故早期阻断Sigma?1受体可能有效防止神经病理性疼痛的发生、发展，但具体调节机制仍需进一步研究。同时，Sigma?1受体具有多效性，当其激活后可作用于不同受体和通道的下游，调节炎症部位释放的多种致痛介质的细胞内信号 。因此，这些研究有待于我们进一步探讨Sigma?1受体在炎性疼痛中所发挥的作用。

2.2　Sigma?1受体在神经病理性疼痛中的作用

国际疼痛研究学会重新定义神经病理性疼痛为躯体感觉系统的损害或疾病导致的疼痛 。全世界约有7%~10%的人口患有神经病理性疼痛 ，对患者的身心健康及生活质量产生负面影响，如情绪、睡眠和认知方面等。

已有研究证实，Sigma?1受体在神经病理性疼痛中具有调节作用。Son和Kwon 在大鼠慢性缩窄性损伤模型中发现，Sigma?1受体在脊髓中表达上调。研究表明，在足底注射辣椒素引发伤害性感觉后，给予Sigma?1受体激动剂（Pre?084）可以促进机械性超敏反应，但仅在伤害性感受系统启动后才会出现超敏反应 。相反，使用Sigma?1受体拮抗剂MR309（也被报道为E?52862）后能有效降低大鼠术后机械性异常性疼痛和热痛觉过敏 。最近有报道称，奥沙利铂化疗所致周围神经病变的患者接受重复MR309治疗后，冷痛阈温度和阈上冷刺激诱发疼痛强度明显降低 。因此，Sigma?1受体可成为治疗神经病理性疼痛的有效靶点，而其拮抗剂MR309有望作为治疗和预防外周与中枢性神经病理性疼痛的合适治疗方案。糖尿病神经病变是糖尿病最常见的并发症之一，也是周围神经病变的常见原因，对糖尿病患者的生活质量造成了一定的影响。Wang等 认为Sigma?1受体可能通过调节脊髓高迁移率族蛋白B1参与链脲佐菌素诱导的糖尿病神经痛，且重复给药E?52862可明显降低糖尿病大鼠热痛觉过敏和机械性痛觉过敏，恢复初始阈值。以上研究均表明，Sigma?1受体的激活可能是神经病理性疼痛的重要驱动因素。

2.3　Sigma?1受体在癌性疼痛中的作用

癌性疼痛一般是指由肿瘤直接引起的疼痛，肿瘤压迫器官和神经所致。导致癌性疼痛的成因主要有三种，首先是肿瘤直接引起的疼痛，约占88%；其次是癌症治疗引起的疼痛，占11%；剩余1%的疼痛是与癌症没有关系的疼痛。

Sigma?1受体在肺癌、乳腺癌、前列腺癌和胶质瘤癌细胞系中的表达水平明显高于正常对照组细胞。基于不同肿瘤细胞系的研究表明，Sigma?1受体拮抗剂减少细胞蛋白质合成的作用呈剂量和时间依赖性，诱导内质网应激，并激活未折叠的蛋白质反应 。研究表明，与Sigma?1受体有亲和力的化合物可以抑制癌细胞的增殖和存活、肿瘤的生长、细胞的黏附和迁移，减轻癌症相关疼痛，并具有免疫调节特性 。而骨癌痛大鼠模型中，脊髓中Sigma?1受体及磷酸化细胞外信号调节激酶的蛋白表达明显上调，鞘内注射Sigma?1受体拮抗剂BD?1047后大鼠骨癌痛症状减轻，同时还抑制脊髓细胞外信号调节激酶的磷酸化，提示脊髓Sigma?1受体可能是通过促进细胞外信号调节激酶的磷酸化参与大鼠骨癌痛的维持 ，表明Sigma?1受体参与了癌痛的发生。

执业药师药物化学——抗过敏药

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　过敏性疾病及消化道溃疡两类疾病均与体内的活性物质组胺（Histamine）有关系，已发现组胺受体有H1受体、H2受体、H3受体三种亚型，H1受体拮抗剂临床上用作抗过敏药，H2受体拮抗剂临床上用作抗溃疡药。
临床使用的抗过敏药主要是H1受体拮抗剂，其他较新的类型有过敏介质释放抑制剂、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。

一、H1受体拮抗剂

按化学结构分类可分为乙二胺类、氨基醚类、丙胺类、三环类和哌啶类等。

（一）乙二胺类

乙二胺类的结构通式为Ar′Ar-N-（CH2）2-N-（CH3）2，第一个用于临床的药物是安体根（Antergen）。对其进行结构改造衍生出系列的H1受体拮抗剂，例如曲吡那敏（Tripelenamine）等，将乙二胺类药物的两个氮原子再用一个乙基学，易网收集整理环合后演变出哌嗪类药物，也具有抗过敏作用，这类药物最终发展出西替利嗪（Cetirizine）等，作用强而持久，且无镇静作用。将乙二胺的氮原子构成杂环，例如安他唑啉（Antazoline）。

（二）氨基醚类

用Ar′Ar-CHO置换乙二胺类药物结构中的Ar′Ar-N-得氨基醚类药物，例如苯海拉明（Diphenhydramine）。为临床常用的H1受体拮抗剂，除用作抗过敏药外，也用于抗晕动病。为克服其嗜睡和中枢抑制副作用，将苯海拉明与中枢兴奋药8-氯茶碱成盐，称作茶苯海明Dimenhydriate，乘晕宁）是常用的抗晕动病药物。

盐酸苯海拉明（DiphenhydramineHydrochloride）

化学名：N，N-二甲基-2-（二苯基甲氧基）乙胺盐酸盐

性质：1.苯海拉明为醚类化合物，在碱性溶液中稳定，酸性条件下易被水解，生成二苯甲醇和β-二甲氨基乙醇。2.苯海拉明纯品对光稳定。当含有二苯甲醇等杂质时遇光可被氧化变色。二苯甲醇等杂质可从合成过程带入，也可能因贮存时分解产生。

用途：苯海拉明为氨基醚类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。也用于晕动病的治疗。

（三）丙胺类

用Ar′Ar-CH置换乙二胺药物结构中的Ar′Ar-N-得到丙胺类H1受体拮抗剂。例如氯苯那敏（Chlorpheniramine）等。此类药物的脂溶性大于乙二胺类和氨基醚类，因此抗组胺作用强，作用时间长。

马来酸氯苯那敏（ChlorpheniramineMaleate）

化学名：N，N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，又名扑尔敏。

性质：

1.氯苯那敏分子结构中有一个手性碳原子，有一对旋光异构体，S构型右旋体的活性强于R构性左旋体，供药用为其消旋体。

2.氯苯那敏结构中有叔胺结构，当与枸橼酸学，易网收集整理醋酐试液在水浴上加热，呈红紫色。

3.马来酸结构中有不饱和双键，马来酸氯苯那敏加稀硫酸，加高锰酸钾试液，红色褪去。

用途：马来酸氯苯那敏为丙胺类H1受体拮抗剂。用作抗过敏药。

（四）三环类

将上述的乙二胺类、氨基醚类、丙胺类药物的两个芳杂环通过一个或二个原子联接所得的化合物，也具有抗H1受体活性，从而得到三环类H1受体拮抗剂。例如异丙嗪（Promethazine）和赛庚啶（Cyproheptadine）等。不过这类药物学，易网收集整理往往还有其它药理作用，异丙嗪结构与抗精神病药氯丙嗪类似，有明显的镇静副作用。赛庚啶抗组胺作用较强，还有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。氯雷他定（Loratadine）、酮替芬（Ketotifen）是赛庚啶的结构类似物。氯雷他定对外周H1受体有很高的亲和力，而对中枢受体的作用很低，为三环类无嗜睡作用的抗组胺药物。酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。

1.盐酸赛庚啶（CyproheptadineHydrochloride）

化学名：1-甲基-4-（5H-二苯并[a，d]环庚三烯-5-亚基）哌啶盐酸盐倍半水合物盐酸赛庚啶为三环类H1受体拮抗剂。作用强于马来酸氯苯那敏，并有抗5-羟色胺及抗胆碱作用。临床用作抗过敏药。

2.富马酸酮替芬（KetotifenFumarate）

化学名：4，9-二氢-4-（1-甲基-4-亚哌啶基）-10H-苯并[4，5]环庚[1，2-a]噻吩-10-酮反丁烯二酸盐酮替芬具有H1受体拮抗作用，还是过敏介质释放抑制剂。多用于哮喘的预防和治疗。

（五）、哌啶类

哌啶类是无嗜睡作用H1受体拮抗剂的主要类型。例如特非那定（Terfenadine）、阿司咪唑（Astemizole）抗组胺作用强，选择性阻断H1受体，无中枢镇静及抗胆碱作用，临床上用于过敏性鼻炎和荨麻疹等过敏性疾病的治疗。

（六）、H1受体拮抗剂的构效关系

1.H1受体拮抗剂属竞争性拮抗剂，具有以下基本结构：Ar1（Ar2）X-（CH2）n-N（CH3）2Ar1和Ar2为苯环或芳杂环，X＝N（乙二胺类）、O（氨基醚类）、或C（丙胺类），n通常为2.芳杂环上可以有甲基或卤原子取代。两个芳杂环也可以再次通过一个硫原子或两个碳原子键合后，成为三环类抗过敏药物。

2.芳环与叔氮原子距离为0.5～0.6nm，即大约为两个碳原子的距离，缩短或延长这个长度都将引起话性的降低。

3.药物结构中两个芳杂环不共平面时才具有较大的活性，三环类药物也必须符合这个要求。

4.许多H1受体拮抗剂具有学易，网收集整理旋光异构体和顺反异构体。不同异构体之间的活性和毒性都有一定差异。

二、过敏介质释放抑制剂

过敏介质释放抑制剂具有稳定肥大细胞膜抑制释放组胺分子的作用。色甘酸钠（CromolynSodium）、酮替芬（Ketotifen）都属于这类药物，酮替芬还具有H1受体拮抗作用。

三、白三烯拮抗剂以及激肽拮抗剂。

白三烯（Peptidoleukotriene）是花生四烯酸的代谢物，是过敏性哮喘的致病因素，也是皮肤炎症的重要介质。白三烯拮抗剂是正在发展中的一类抗过敏药。

缓激肽（Bradykinin）等可引发出广泛病理反应：包括炎症，过敏反应、哮喘、卡他性鼻炎等。缓激肽是一个直链状的九肽，如果把某个位置上的氨基酸去除或更换，或改变构型就可以得到激肽受体拮抗剂，为一类正在发展中的抗组胺，抗炎症，治疗哮喘的药物。

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