深圳用药物治疗急性早幼粒细胞白血病成效显着

深圳用药物治疗急性早幼粒细胞白血病成效显着

通过药物治疗急性早幼粒细胞白血病在深圳得到了科学验证：近几年深圳市第二人民医院血液科采用药物治疗急性早幼粒细胞白血病36例，目前这些患者全部健康存活，其中一位患者已经正常生活超过了10年，和正常人一样地上班、结婚、生孩子。

记者日前从深圳市二院血液科组织的一次血液病病友联谊活动中了解到这一信息。这一信息告诉人们：与国外骨髓移植的方法相比，由我国医生独创的药物治疗方法更简便，效果一样好，已达到世界先进水平。

该院血液科主任汪明春教授告诉记者，白血病是严重的血液系统疾病，目前我国总体发病率为2．76/10万。白血病有急性和慢性之分，两者的比例大约为5.5：1，其中急性早幼粒细胞白血病又占急性白血病的10％左右。最近几年，深圳仅该院每年就要收治8～10位这样的患者。

汪教授介绍，据记载，我国最早采用药物治疗急性早幼粒细胞白血病的是东北哈尔滨的一家医院，他们的临床实践开始于上世纪80年代初，医生采用亚砷酸和全反式维甲酸两种药物治疗取得了理想效果，引起我国医学界关注，随后我国多家医院和科研机构对此开展了大量研究，最终得出的结论是：药物可以有效治疗急性早幼粒细胞白血病。目前，美国等发达国家也采用了这种治疗方法。

蝎毒的应用

蝎作为药物早在至少宋代就已经得到广泛应用，历代医家论述全蝎功效大体类似，即走窜之力迅速，能走窜四肢、搜尽一身之风邪，并能引诸药达病所，为治风要药。治疗小儿风痫、口眼歪斜、痎疟、骨节疼痛、诸风疮、女人带下之证。一切内虚似风之症切忌。但蝎毒类似蛇神经素，服药不当或过量的不良反应包括严重的过敏反应，临床上表现全身剥脱性皮炎、大疱性表皮坏死松解症和剧烈腹痛。而且全蝎对心血管、泌尿系统也有损害。患者用药后可能出现心悸、心慌，心动过缓，血压升高，继之血压突然下降，小便涩痛不利，尿少，尿蛋白等反应。而且蝎毒对骨骼肌有直接抑制作用，可诱发骨骼肌自发性颤搐和强直性收缩，最后导致不易恢复的麻痹。全蝎提取液还可对非特异性免疫和体液免疫功能有抑制作用。而且，全蝎盐制后，其有毒微量元素钯含量明显增高，提示盐制后可能使其毒性增加。故临床上应严格遵循其使用范围、剂量及方法，应详细询问患者病史、既往史、过敏史，切不可忽视患者的体质及个体差异。对于连续用药者，应加强监护，以防发生体内蓄积中毒。
传统运用蝎毒素的方式都是“清水漂去盐质，晒干或微火焙用”，盐制法确实可以提高Cu、Mn含量，且有毒微量元素Pb含量明显降低。但全蝎的主要成分蝎毒素是一种毒性蛋白，长时间受热大部分被破坏，影响药效。根据研究资料看，盐水煮的目的在于利用盐的高渗作用，避免全蝎腐烂变质，虽然这样实际上降低了主体成分蝎毒的作用。而盐制造成处方量不准，盐的成分不同对药材各种元素含量有影响，并且降低了蛋白质、氨基酸等成分的含量，提高了总灰分与酸不溶性成分的含量，因此有人建议取消传统的盐水煮制法。全蝎及其制剂对多种难治性疼痛有较好的抑制作用。中国对全蝎的镇痛作用研究始于20世纪80年代，将全蝎蝎身与蝎尾分开，分别用100℃热水提取，提取液过滤，调节等渗，pH7.2溶液，用大鼠和小鼠常规热辐射用甩尾及醋酸扭体法测定，蝎身和蝎尾制剂不论灌胃或静注，对小鼠内脏痛、皮肤痛及刺激大鼠三叉神经诱发皮层电位均有较强的抑制作用，可能是作用于中枢与痛觉有关的神经元而发挥镇痛效应，蝎尾的作用比蝎身强5倍；镇痛作用为粗制蝎毒的3倍，同时蝎尾较蝎身毒性约大6倍，镇痛作用强度与剂量呈S型曲线，与阿斯匹林、安痛定和吗啡进行比较，蝎毒0.89mg/kg作用与安痛定最大强度相似；蝎毒对皮肤灼痛亦有明显镇痛作用，效果随剂量增加而加强。蝎毒还对三叉神经电刺激在皮层诱发电位的N波有明显压抑作用，0.15mg/kg蝎毒对N波抑制率与大剂量（10mg/kg）吗啡相近。
虽然全蝎及其粗毒素具有一定的镇痛效果，但如临床直接应用则有较大的毒副作用。为减少这种副作用，一般是对蝎毒进行分离纯化，提取出具有镇痛作用的单一有效成份。有人用凝胶过滤及离子交换层析法从东亚钳蝎毒中分离纯化出一种蝎毒镇痛活肽，蝎毒素-Ⅲ（Tityystoxin-Ⅲ，简称TT-Ⅲ），小鼠光热甩尾法实验结果TT-Ⅲ（0.424mg/kg）使痛阈（甩尾反应时间）提高4倍，侧脑室注射TT-Ⅲ抑制皮诱发电位N波与等剂量吗啡相似。利血平化后，对皮层诱发电位N波失去抑制作用。由侧脑室注射注入5-HT后，TT-Ⅲ对N波抑制率恢复到68.9%。将蝎毒注射到大鼠侧脑室，痛阈迅速明显升高且能维持较长时间，表明蝎毒经外周给药时，以某种特殊方式透过血脑屏障，作用于中枢某些镇痛结构而发挥镇痛作用。向大鼠中脑导水管周围灰质（PAG）内微量注射蝎毒和吗啡，以热辐射为指标，作用强于吗啡4倍，其机制可能在于蝎毒通过大鼠中脑导水管周围起作用。
有人通过两步层析法从粗毒中分离纯化了镇痛活性肽SV-IV，临床验证表明从蛛网膜下腔注入后可显著压抑屈肌反射，提示SVC-IV镇痛机制与吗啡不同，不是通过阿片受体发挥镇痛作用。而且不但对大鼠急慢性躯体痛有显著的抑制作用，并具有一定的促进神经再生之特殊功效。可能是由于其能改善神经损伤局部粗细神经纤维的形态和功能。应用离体脑片技术及细胞内生物电记录方法研究表明蝎毒的某些活性物质对海马区痛放电有抑制作用，其作用途径一方面通过激活内源性阿片系统，另一方面增加乙酰胆碱的释放，从而协同蝎毒的镇痛作用。且与血压无关。已用大、小鼠及猴三种动物五种模型对蝎毒的依赖性进行评价，结果表明蝎毒不具备阿片类的身体依赖性。提示蝎毒有效镇痛成份在临床应用中不会产生像吗啡样的依赖性问题。全蝎及其提取物可提高巨噬细胞的非特异及特异性免疫反应。通过单核-巨噬细胞碳粒廓清功能测定发现蝎毒乙醇提取物TSV可明显增强巨噬细胞的廓清吞噬能力，以不同浓度全蝎粉混悬液对小鼠进行药物干预，发现高、中、低剂量全蝎组均可明显提高小鼠腹腔巨噬细胞对红细胞的吞噬率和吞噬指数。原因可能是TSV刺激巨噬细胞分泌IFN-γ，从而使巨噬细胞分泌NO增加，且具有剂量-效果关系，而TSV对巨噬细胞分泌无明显影响，说明可提高巨噬细胞特异性反应。这可能也就是全蝎作为传统中药能广泛用于类风湿性关节炎、红斑狼疮等免疫性疾病的治疗的机制之一。
有人对超低温冷冻粉碎制成的全蝎粉进行了免疫功能试验，结果表明，全蝎粉可促进小鼠巨噬细胞吞噬功能，促进溶血素、溶血斑形成，促进淋巴细胞转化，说明全蝎粉对小鼠免疫功能具有较好的促进作用，可作为免疫兴奋药。通过分别给小鼠灌服全蝎与蝎身煎剂（2g/kg），6天后，发现小鼠网状内皮系统对碳粒的廓清作用和血清半数溶血指数值均明显降低，二者对非特异性免疫和体液免疫功能有相似的抑制作用。这说明不同的用药方法作用有异，与临床上治疗肿瘤时常以全蝎粉吞服为用、治疗痹症时常以煎剂入用是吻合的。蝎毒治疗肿瘤的优点有许多，如蝎毒来源丰富，蝎毒有效成分较其他肿瘤化疗药物不良反应小，蝎毒不抑制肿瘤宿主的免疫功能，甚至增强机体的免疫功能，蝎毒对人直肠腺癌细胞有显著抑制作用，而腺癌细胞对化疗和放疗不敏感等。研究已经表明，用蝎毒治疗晚期肝癌、肺癌、鼻咽癌和胃癌患者，生存期较对照组有所延长。实验证明，蝎毒小剂量 （半数致死量的1/10-1/30）具有明显抗肿瘤作用及抗凝和促凝双向效应，当然大剂量（亚致死量或超过半数致死量）则产生严重毒副作用。通过将乙醇加热回流法制取的全蝎提取液注射于带瘤小鼠皮下，发现可使网状细胞肉瘤（SRS）和乳腺癌（MA-737）两种瘤组织的DNA明显减少，并使肿瘤生长得到明显抑制。进一步研究发现，全蝎粗提物（全蝎粉经乙醇提取后进一步减压、浓缩而得）可使体外培养的人体子宫颈癌细胞（Hela细胞）全部死亡脱壁，并呈现明显的量效关系；不但对肺腺癌（LA-795）带瘤小鼠的肿瘤生长有明显抑制作用，还可防止其胸腺萎缩，恢复并增强胸腺的免疫功能，故停药后机体对肿瘤的生长仍有较高的抑制率。
全蝎的醇制剂在体外能显著抑制人肝癌细胞呼吸，并对结肠癌和人肝癌细胞的生长均有明显抑制作用；对全蝎的不同部位进行分段提取，观察到蝎尾提取物（灌胃法）对肉瘤（S180）接种前后的抑瘤率分别为45.0%和47.6%，而蝎体提取物则无抗肿瘤作用。表明蝎尾提取物对肿瘤兼有预防和治疗的双重作用。进一步研究发现，干燥蝎尾的粗提物与蝎毒在成分及生物活性方面非常类似，均具有明显的抗肿瘤作用。
蝎毒的抗癌机制并不太明确，研究认为，蝎毒可抑制Eca109，S180等多种癌细胞的生长，并使分裂指数及克隆形成率降低；对Eca109细胞具有细胞毒作用，并抑制Eca109细胞内线粒体脱氢酶的活性，使线粒体脱氧酶活性下降，导致细胞代谢降低，细胞缺氧，甚至因代谢紊乱而死亡，而蝎毒对正常人血淋巴细胞无诱变作用。实验证明，蝎毒小鼠腹腔注射10天后，艾氏腹水癌带瘤小鼠的生命延长率为52.04%-54.38%；停药10天后，带瘤小鼠的体质量抑制率尚为24.2%-31.1%，表明蝎毒对带瘤小鼠的肿瘤抑制及延长其生命有意义。蝎毒的抗癌机制可能与其多肽有关，比如APBMV（antineoplastic polypeptide fromButhus MatensiiVenom）是从东亚钳蝎中分离的多肽类物质，对人低分化鼻咽癌上皮细胞CNE 2Z、人早幼粒白血病细胞HL 60、人肝癌细胞株SMMC 7211、人胃癌细胞株MCG803、人食管上皮癌细胞株Eca 109、小鼠肝癌H22和小鼠黑色素瘤（melanoma B16）的生长具有明显的抑制作用。
另外，蝎毒素含有的靶向氯离子通道阻断剂也可能有其作用，比如脑神经胶质瘤细胞表现一种独特的氯电流（称GCC电流），且表达量与肿瘤恶化程度正相关，而该GCC电流形成的主要原因是由于肿瘤细胞表面存在的一种特异性氯离子通道的异常表达，而这种电流在正常细胞中表达量很低或不表达。
蝎毒在治疗白血病方面可能有特效，因为粘附及侵袭是白血病发生髓外浸润的重要环节。而蝎毒及其组分可以减少白血病细胞从骨髓内的逸出，抑制白血病细胞对血管内皮细胞的粘附及跨血管迁移，干预白血病细胞对细胞外基质的降解。通过对NOD/SCID小鼠注射白血病患者骨髓单个核细胞建立白血病小鼠模型，再给予不同浓度PESV观察模型鼠体内MMP2、MMP9表达的变化，探讨蝎毒阻抑白血病细胞外基质降解与髓外浸润机制。结果显示，给药各组小鼠体内MMP2、MMP9表达水平均低于模型组，说明蝎毒对MMP2、MMP9过度表达具有抑制作用，其抑制效果与蝎毒浓度相关，证实蝎毒能有效地干预白血病细胞对细胞外基质的降解，阻抑髓外浸润的发生。通过观察比较小鼠外周血中白血病细胞状况及小鼠生存状态显示，给药各组小鼠外周血白细胞计数、血涂片及生存状态也均优于模型组。说明蝎毒能够降低动物模型体内白血病细胞的数量，抑制白血病细胞增殖。
有人以全蝎为主药，配以解毒、扶正的中药制成全蝎解毒液（全蝎、蒲公英、败酱草、黄芪、党参），治疗急性早幼粒细胞性白血病患者，结果显示全蝎解毒液能有效治疗急性早幼粒细胞白血病。中国中医研究院使用全蝎复方（全蝎6g，炙蜈蚣6g，僵蚕6g，土鳖虫6g，蜂蜜500ml）治疗29例白血病，缓解者有25-64.1%；食欲不振、临床症状及血象改善者有65-80%。血栓形成的病理实质与血管受损、血流动力学改变、血凝异常、血小板功能亢进及纤溶活性降低等有关。通过全蝎提取液对家兔实验性动脉血栓的影响研究，发现全蝎能明显延长活化凝血活酶时间（APTT），凝血酶原时间（PT），凝血酶时间（TT）。说明全蝎对内源性及外源性凝血均有抑制作用。进一步研究表明全蝎液浸膏体以间接纤溶为主，在改变血液组分性质方面起抗栓作用。蝎毒纤溶活性肽对血管内皮细胞分泌纤溶因子的影响研究，表明蝎毒纤溶活性肽作用于内皮细胞，使t-PA活性增强，PAI-1活性降低，t-PA/PAI-1比值增大。同时发现全蝎提取液可通过抑制血小板聚集，减少纤维蛋白含量和促进纤溶系统活性等因素抑制血小板形成。
采用薄层色谱法和纸色谱法从蝎毒中得到的抗凝活性成分进行鉴定和分析。结果显示全蝎抗凝活性成分中无生物碱、糖类、甾体和萜类存在，双缩脲反应法显示为蛋白质和多肽物质。以0.3%的茚三酮为显色剂，正丁醇：乙酸：冰醋酸：水（4：1：1：2）为展开剂，并用14种已知氨基酸作为对照品同时展开，首次从供试品中分离得到6个不同组分的斑点，样品与对照品展开时有些氨基酸Rf值非常接近，在相同位置上有相同颜色的斑点，故推测该抗凝活性肽可能由天冬氨酸、赖氨酸、甘氨酸、酪氨酸等14种氨基酸组成。且该活性肽水溶液常压下高温煮沸不易破坏。
不同剂量的蝎毒活性多肽（SVAPS）可不同程度的抑制血小板聚集（P<0.05或P<0.01），SVAPS 剂量越大，凝血酶、ADP所诱发的血小板聚集率越小，即SVAPS抗凝血酶，ADP诱导的血小板聚集作用呈明显量效关系。过蝎毒活性多肽对内皮细胞释放PGI2和NO的影响研究结果显示，蝎毒活性多肽浓度为1.5、10、20mg/L时均明显表现出促进PGI2释放作用。
许多中药材里的宏量和微量元素对药材的药效药性有很大的影响，而全蝎的主要活性成分是蛋白质、氨基酸等物质，其中蛋白质含量最高，无机阳离子的加入，可能与其中的蛋白质发生作用，使凝血时间缩短。 静脉注射蝎毒60mg/kg，能使大鼠血压升高，心肌收缩力增强，显著改善左心室收缩功能，其升压作用与肾上腺素α受体有关，正性肌力作用与肾上腺素β受体关系不大。静脉注射蝎毒0.5mg/kg，能使麻醉兔左心室的内压升高；在灌流液内加入蝎毒，能使离体豚鼠心脏的心肌收缩张力明显增强，同时会引起心率减慢和心律不齐。蝎毒能增加兔乳头肌的收缩力，并引起主动脉条收缩，可能与其激活细胞膜钙离子通道，增加膜对钙离子的通透性有关。
蝎毒和全蝎提取液对离体蛙心收缩和心率具有较强的抑制作用；蝎头部和四肢的提取液对心脏收缩也具有抑制作用；尾部对离体心脏收缩则有兴奋作用。另外蝎毒对血小板聚集功能的影响有助于减少斑块形成，延缓动脉粥样硬化进程。 有人研究了河北产钳蝎蝎毒及抗癫痫肽(AEP)对咖啡因、美解眠、士的宁诱发的三种小鼠惊厥模型的作用，并与安定进行了比较。结果显示，AEP对抗咖啡因性惊厥的作用较强，惊厥发生率、惊厥程度、平均惊厥总持续时间、死亡率等四项指标均显著下降，明显优于安定;使美解眠性惊厥的四项指标亦明显下降，但稍弱于安定;对士的宁性惊厥的作用强度与安定相似。蝎毒的抗惊厥作用较AEP弱，对三种模型的作用强度顺序与AEP相同，与空白对照组比较无显著性差异。
蝎毒的作用机理尚不明确，可能与单胺类神经递质的释放有关，它能减少γ-氨基丁酸（简称GABA）对中间神经元的损伤，并使GABA释放量增加。提高大脑皮层GABA受体的集合活性和降低大脑皮层NMDA受体的结合活性，以使神经元兴奋性有效地降低，从而起到抑制癫痫发作的作用。通过KA癫痫大鼠经蝎毒处置3周后，与实验对照组相比，蝎毒治疗后可防止KA癫痫大鼠脑内前深梨状皮层T区κ阿片受体与NR2B免疫反应反应阳性细胞数下降，对癫痫的敏感性降低。蝎毒还能选择性地增加癫痫敏感大鼠海马强啡肽原mRNA（PDYN mRNA）、胆囊收缩素原mRNA（PCCK mRNA）表达，提示蝎毒能加强生理性抗癫痫作用。癫痫大鼠经BMK蝎毒处置后，腹侧海马门区PDYN mRNA阳性神经元数目明显增加，表明蝎毒能翻转腹侧海马门区PDYN mRNA的表达水平，选择性地增强海马门区DYN能抑制性中间神经元的功能。这很可能是其抗癫痫反复发作的重要细胞分子机制之一。
蝎毒耐热蛋白（scorpionvenomheresistantprotein，SVHRP）可诱导培养海马神经元NPY阳性反应和NPYmRNA的表达。同时还发现SVHRP对KA诱导的原代海马神经元的兴奋毒性损伤具有明显的保护作用，可能与SVHRP促进NPY合成有关。还能抑制急性分离海马神经元电压依赖性钠电流，改变钠通道的动力学特性，抑制其激活，促进其失活，从而降低神经元兴奋性。BmKIM可以提高钠电流的阈值，通过阻断钠通道而使谷氨酸的释放减少来对癫痫起抑制作用。
蝎毒中的一系列短链肽能特异性地阻断电压门控的钙离子激活的钾电流，而钾离子延迟电流的阻断势必会降低神经元的兴奋性，从而减轻发作。还可以提高KA癫痫大鼠前深梨状皮质T区Bcl-2蛋白的表达。全蝎初提液可以使KA癫痫模型大鼠DGCs、CA1、CA2、CA3椎体细胞核内c-Fos表达明显减少，还可以抑制脑啡肽原（PENK）mRNA表达增加，从而可明显降低海马神经元兴奋性及抗癫痫发作敏感性形成。全蝎还对caspase-8具有一定的抑制作用，同时也使生理性的抗癫痫机制增强。
进一步研究发现蝎毒抑制神经胶质细胞增生的机制主要是通过下调GFAP基因表达的转录因子，从而抑制GFAP的表达，防止胶质化的形成，是其抗癫痫反复发作的重要机制。在马桑内酯致痫的大鼠模型上，通过侧脑室注射蝎毒素，发现癫痫发生率大大降低，且发作程度也有所减轻，其表现是给予蝎毒素的大鼠无任何大发作的行为，并且小发作的平均持续时间也显著短于对照组，脑电图多呈散在单个痫样波，提示蝎毒素对癫痫发作时的神经细胞同步放电，放电的传播有较强的抑制作用。
临床应用
有人利用全蝎、地龙、僵蚕、石菖蒲、郁金等药，共蜜为丸，每丸 3g，白开水送服，用于治疗癫痫病 607 例，总有效率93. 4 %。利用全蝎、天麻、胆南星、石菖蒲等组方制成消痫灵散，按每千克体重0.15-0.3g，以0.2g为常用日服量，分3次温开水送服，7周为1个疗程。结果在110个病例中治愈38例，占34.55%；显效37例，占33.63%；好转27例，占24.55%；无效8例，占7.27%；总有效率达92.73%。还有人利用配伍全蝎的复方制剂平逆镇痫丸，结合西药卡马西平等治疗癫痫病76例，结果发作完全控制者9例，发作频率减少75%以上者35例，发作频率减少51%-75%者20例，发作频率减少26%-50%者10例，发作频率减少在25%以下者2例，总有效率达84.21%。
有人通过根癌农杆菌叶盘法将构建在双元载体上的昆虫特异性蝎神经毒素AaIT基因转化至中国南方杨树N-106中，获得转基因杨树。杀虫实验表明转基因杨树对一龄舞毒蛾（Lymantria dispar）幼虫有明显的抗性。还有人将昆虫特异性蝎神经毒素AaIT的合成基因融合在编码烟草花叶病毒的序列后面，一并插入表达载体pNGY-2，然后将重组表达载体转入烟草NC89中，所获得的转基因烟草具有显著的抗虫害能力。

急性早幼粒细胞白血病的检查

1、外周血 典型的血象显示贫血,白细胞数量的变化,并可见幼稚细胞,血小板减少。
2、骨髓像 以异常的颗粒增多的早幼粒细胞增生为主>30%，多数>50%,且细胞形态较一致,原始细胞以下各阶段细胞较少,细胞核形态多不规则有内外浆,外浆中无颗粒,内浆中有大小不均的颗粒根据颗粒的大小可分为：
M3a（粗颗粒型）：胞质中充满粗大的嗜苯胺蓝颗粒，且密集融合分布，颗粒也可以覆盖在校上。
M3b（细颗粒型）：胞质中嗜苯胺蓝颗粒细小，而密集分布。
3、细胞免疫学检查 蛋白标CD33，13（HLA-Dr阴性）。
4、细胞遗传学检查 染色体异常，t（15；17）（q22；q21）。
5、出凝血时间、3P试验、纤维蛋白原含量、纤溶酶原含量及活性ATPP（活化部分凝血活酶时间）、PT（凝血酶原时间）。
6、生化及电解质检查、肝肾功检查 在维A酸（ATRA）临床应用之前体外实验证实维A酸（ATRA）能诱导白血病细胞株（如HL-60细胞）和APL原代细胞分化。1986年中国学者在国际上首次使用全反式维A酸诱导分化治疗APL并获得了成功目前维A酸（ATRA）诱导分化疗法主要用于APL，并已开始尝试于其他类型的AML及一些实体瘤维A酸对肿瘤细胞的作用机制与化疗药物不同，它通过促进APL细胞的分化纠正出凝血机制的异常，避免化疗所致的骨髓抑制和诱发DIC的可能，使白血病的治疗出现了重大的突破，使APL的预后大为改观。
① 维A酸（ATRA）的用法和疗效：
A、一般剂量：维A酸（ATRA）治疗APL的一般剂量为45mg/（m2·d）分次口服疗程30～45天对初治APL患者，维A酸（ATRA）的CR率可达90%左右（表1）。
B、小剂量：小剂量维A酸（ATRA ）15～25mg/（m2·d）分次口服治疗APL以减轻维A酸的毒副反应结果表明小剂量治疗可达到一般剂量的CR率。然而在降低维A酸（ATRA）毒副反应方面的报告不尽一致。Castaigne等分别以25mg/m2与15mg/m2 维A酸（ATRA）治疗APL结果认为在疗效、激发高白细胞症维A酸综合征和药代动力学方面两组之间无明显差异。
② 诱导期治疗方法的改进：一般主张在维A酸（ATRA）治疗中合并化疗，待白细胞已升至3×109/L以上应用化疗，这样既可防止维A酸综合征的发生又可提高CR率，延长CR期国内孟氏报道，服用维A酸（ATRA ）15天后改用化疗治疗APL是安全的。欧洲协作组对93例白细胞数低于5×109/L的初发APL的研究显示，先维A酸（ATRA后化疗和维A酸（ATRA）+化疗的两组病人临床完全缓解率无区别但维A酸（ATRA）+化疗一组病人2年内的复发率显著低于先维A酸（ATRA）后化疗组。表明维A酸（ATRA）与化疗同时使用更能发挥化疗对维A酸（ ATRA）的补充作用并降低复发率意大利协作组用维A酸（ATRA ）45mg/m2诱导治疗的第6～8天同时予DA 12mg/（m2·d），完全缓解率高达92%。另外有些病例单纯应用ATRA不能控制病情，也可加用小量的阿糖胞苷（Ara-C）或减量的AADA方案。
单用维A酸（ATRA）诱导和维持治疗患者的主要问题是早期复发，中位CR期仅5个月。此时产生ATRA耐药和白血病复发的主要原因可能是长期使用维A酸（ATRA）使血浆中生成ATRA代谢酶，以致维A酸（ATRA）的血药浓度下降不足以维持白血病细胞继续分化成熟；或白血病细胞在维A酸（ATRA）诱导下合成ATRA结合蛋白从而阻止药物进入细胞核发挥诱导分化作用不少作者发现在始终单用ATRA治疗的缓解患者中大都PML-RARα融合基因表达持续阳性且其表达与白血病复发高度相关但若加用化疗则可使PML-RARα表达转阴患者的缓解生存期也显著延长。因此尽管使用维A酸（ATRA）治疗已经获得高CR率，化疗对APL的长期缓解乃至治愈依然是必不可少的。
然而诱导缓解治疗采用维A酸（ATRA）也有助APL延长缓解。表2摘要介绍国外作者报道的APL治疗效果：患者诱导缓解使用维A酸（ATRA）±化疗，缓解后均用化疗巩固强化，结果显示各家报道的EFS，凡在诱导化疗时采用维A酸（ATRA）+化疗组都明显优于同期或历史对照的单用化疗组这说明维A酸（ATRA）能增加APL对化疗的敏感性明显减少本病复发两者相辅相成。
③ 缓解后治疗：维A酸（ATRA）联合应用化疗能显著改善病人的预后上海血液病研究所对一组（70例）用DA或HA，维A酸（ATRA）巯嘌呤（6-MP）+甲氨蝶呤（MTX）序贯治疗的回顾性研究表明，平均5年无病生存率为70%±6%另一项回顾性研究表明，64例联合应用维A酸（ATRA）和化疗的病人5年无病生存率为58.5%±10.4%，而另一组（47例）单用化疗的病人只有26.7%±9.4%Tallman等开展的前瞻性研究也证实了这一点即诱导缓解和强化巩固时都使用维A酸（ATRA）的病例疗效好于单用化疗者。在有效预防AT-RA综合征的基础上联合化疗90%的初发病人都得到缓解而单用化疗即使在初发病人缓解率也很难达到80%。法国Fenaux等报告一组54例APL用维A酸（ATRA）治疗，CR率90%，以后用强化疗巩固，2年无事件生存（event free survival，EFS）率68%，生存率81%。日本成人白血病研究组于1995年报道109例APL予维A酸（ATRA）或维A酸（ATRA）加化疗取得CR后（89%），予化疗巩固23个月的EFS为75%（66%～83%）取得CR的DFS为81%（7l%～91%）一般主张缓解后应该使用化疗及维A酸交替应用的方案。
④ APL变异型治疗：APL除有典型的t（15；17）易位外还有一种少见的变异型易位t（11；17）（q23；q21），该变异型易位占APL的1%～2%它使RARα与另一转录因子PLZF（promyelocytic leukemia zincfinger）基因融合。t（11；17）的患者对ATRA诱导分化疗法或化学疗法反应均较差或无效其白血病细胞在体外培养时经ATRA处理不发生分化。该类患者对维A酸（ATRA）+G-CSF或维A酸（ATRA）+化疗治疗有效；另一种变异型易位t（11；17）（q13；q11）发生率更少累及的融合基因为NuMA- RARα该型ATRA治疗有效。M3的另一变异型易位t（5；17）（q32；q21）累及5号染色体上的核磷酸蛋白（nucleophosmin，NPM）基因。形成NPM-RARα融合基因，这类患者维A酸（ATRA）治疗有效。
⑤ 维A酸（ATRA）的副反应：包括口唇及皮肤干燥（70%～90%）、头痛（25%～40%）骨关节痛（15%～30%）肝功能受损和血脂增高（12%～30%）等。有2/3～3/4的患者发生不同程度的白细胞升高最严重的并发症是维A酸综合征和血栓形成前者表现为发热、胸闷、呼吸困难水潴留伴水肿、胸腔或心包积液高血压、呼吸窘迫缺氧呼吸功能衰竭，少数肾功能衰竭。常发生在高白细胞的患者发生率10%～25%是致死原因。合用化疗后这种严重并发症已降至5%～7%治疗方法是大剂量地塞米松静脉注射10mg/次2次/d共3～5天。
⑥ 治疗机制：维A酸（ATRA）诱导分化治疗APL的机制尚未完全阐明由于维A酸（ATRA）受体α、β、γ的发现以及它们结构与功能的进一步阐明，维A酸（ATRA）作用机制的研究，才得到了很大的发展据已有资料结合国内的研究结果可归纳为以下几方面：维A酸（ATRA）在诱导分化的同时改变APL细胞的生物学性质，解除其对骨髓造血细胞的抑制作用；APL的特异融合蛋白PML/RARα在ATRA的作用下降解PML的分布恢复正常，RARαRARX的正常功能以及原受PML/RARα抑制的早幼粒细胞分化得以恢复；维A酸（ATRA）促进APL细胞凋亡；维A酸（ATRA）上调下列蛋白和基因RARα、RARβ、IRF-2STATlaSTATlbSTAT2、RIG-E、FGH、I、IL-lbG-CSF受体、GM-CSF受体、CD11cCD11bCDl5CD18、CD45RO、蛋白激酶C组织谷氨酰转移酶鸟氨酸脱羧酶碱性磷酸酶、尿激酶型纤溶酶原活化剂、MCP-1IFN-α纤溶酶活化剂抑制物（PAI）。相反aATRA下调下列蛋白和基因：组织因子肿瘤促凝物质、组织因子连接素ⅧC-MYCCD33端粒酶活性、BCL-2、PARP（多聚ADP核糖聚合酶）、组织弹力酶G弹性蛋白酶髓过氧化物酶、CD45RA抗原由此可见，维A酸（ATRA）的作用涉及范围甚广，有的直接影响维A酸（ATRA）的结合和作用，如与RARα结合；有的与早幼粒细胞的功能有关如一些酶的改变；有的涉及出凝血，如组织因子肿瘤促凝物质的下调可解释为何在维A酸（ATRA）诱导分化过程中，DIC改善；有的基因与信号传导密切有关，如STAT、PKC；不少基因的改变可阐明维A酸（ATRA）的促凋亡作用，如BCL-2、PARP的下降。G-CSF、GM-CSF受体的上调可解释维A酸（ATRA）治疗过程中白细胞增高的原因上海血液病研究所研究发现，由维A酸（ATRA）诱导上调的一些基因（RIG-E，FGHI）虽然已初步阐明它们的性质如RIG-G与干扰素刺激基因（ISG）中的一个家族有很高的同源性和相同的染色体定位RIG-E与某些受体如EGFR（上皮生长因子受体），LDL-RuPAR等有一定的同源性，但它们在维A酸（ATRA）诱导分化治疗APL中的确切机制，尚待进一步阐明。 ① 诱导缓解：维A酸（ATRA）治疗初治APL虽可取得很高的缓解率，但多数病例易产生耐药性复发后再用维A酸（ATRA）治疗，效果较差自20世纪70年代初期哈尔滨医科大学用以砷剂为主要成分的“癌灵1号”治疗APL，取得较好疗效。诱导缓解治疗方案：成人0.1% As2O3注射液10ml/d，加入5%葡萄糖液250～500ml中静脉滴注3～4 h，儿童可按6mg/m2计量，4周为1个疗程每疗程可间歇5～7天也可连续用药2个疗程病情无缓解为无效。
1995年黄世林等报道，应用含巯化砷的中药复方青黛片治疗初治APL的结果。方案如下：口服复方青黛片，每天15片（0.25g/片），一周后逐渐加量至每天30片，持续用药30～60天，CR率可达98.3%。1998年2月起陆道培等应用中等纯度As4S4（TATS）治疗APL，方法为：口服0.5g每天3次，持续2～4周休息2～3周，共维持3～4年之后又开展了高纯度TATS的临床应用方法为：1g3次/d直至CR休息2～3周第4年休息间隔时间可延长至4～6周应用TATS后，血浆砷浓度于第15天达高峰（40～104mcg/L），停药2周后血浆砷浓度降至<2～22mcg/L（平均15mcg/L），停药30天后平均血浆浓度为3mcg/L。A、As2O3治疗APL的适应证：
a、初治APL特别是t（15；17）或PML-RARα融合基因阳性者
b、维A酸（ATRA）或联合化疗治疗无效的难治或复发的APL
c、不能耐受或不宜应用维A酸（ATRA）或联合化疗的APLd.APL CR后巩固维持治疗。
e、伴有异常早幼粒细胞增多的其他类型白血病（慢性粒细胞白血病急变、ANLL M2M4、M6型）及MDS等。
不宜选用As203治疗的APL：有非白血病本身所致的严重肝、肾功能障碍者；用As2O3巩固治疗复发者；有砷中毒表现者。
B、毒副反应：急性毒副反应主要有液体潴留（胸腔积液、心包积液、体重增加），短期使用利尿剂有效，用地塞米松无明显疗效约20%的患者可出现消化道反应表现为恶心呕吐、腹痛、腹泻、食欲下降10%的患者有不同程度的手足麻木、颜面水肿。常规剂量下20%～30%的患者可能出现不同程度的肾功能异常，但停药后1～2周大多恢复正常。对肝脏，在原有慢性肝炎的病例易诱发肝细胞坏死，引起肝功能衰竭。心电图可出现窦性心动过速Ⅰ～Ⅱ度房室传导阻滞完全性房室传导阻滞及各种室性心律失常。必须指出，砷剂治疗过程中也有2/3的患者白细胞升高，有10%～15%的患者并发类似维A酸综合征其临床表现及处理与维A酸治疗时发生的相同。部分患者出现有慢性副作用表现为皮肤色素沉着、掌角化病多神经病（感觉运动神经功能均受损），肌肉萎缩。剂量>0.2mg/（kg·d）时可出现弛缓性麻痹肾衰等严重副作用。慢性As203中毒不仅取决于所用的量而且取决于个体的易感性当出现砷剂严重中毒时可用药物来减轻其副作用，如二巯基丙磺酸钠（2，3-二巯基磺酸丙烷）等。
C、砷剂治疗APL的机制：形态学上可见细胞核染质固缩形成凋亡小体。体外研究发现低浓度砷剂（0.1μmol/L）对NB4细胞有诱导分化作用在高浓度下（>0.5～1μmol/L），砷剂诱导凋亡。DNA分析，在细胞流式仪检测中可见G1峰前出现凋亡峰DNA电泳示典型的凋亡梯形改变细胞及分子生物学研究结果显示，As2O3可使PML/RARα融合蛋白降解BCL-2基因下调，对BAX基因无作用。以上结果提示As2O3治疗APL的作用机制可能主要是诱导APL细胞凋亡，低浓度诱导分化此外砷剂作用中的一些分子机制包括：
a、丝裂原激活的蛋白激酶（cMAPK）信号通道与应激相关的JNK/SAPK（应激激活蛋白酶）和P38激酶被激活，导致凋亡。
b、砷剂使线粒体膜上的PT（通透性改变）孔通透性增高，致线粒体内AIF及细胞色素C释放至线粒体外。
c、对G1/S及G2/M起作用，使细胞周期延长。
d、三价砷可诱导红白血病细胞的鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase，ODC）活力改变，影响多胺的合成抑制肿瘤生长。
② APL完全缓解后砷剂治疗：应用常规剂量As2O3，每疗程2～3周As2O3应用间歇期在CR后第12、3及3年后分别为123或4及6个月；也可将As203与联合化疗（HA、DA或Am-C+米托蒽醌（NVT）/依托泊苷（VP-16）交替进行间歇期同上。 ① 脂质体维A酸（ATRA）：目前临床上的维A酸（ATRA）仅使用口服制剂，最近一种静脉使用的脂质体维A酸（ATRA）已开发出来该制剂适宜不能吞咽或吸收的患者及儿童患者，可克服这些患者口服所致血药浓度的不稳定。脂质体维A酸（ATRA）的最大耐受剂量为140mg/m2，90mg/m2的剂量可安全有效地使初发及复发的APL患者达到缓解。所以尽管口服制剂易于使用脂质体维A酸（ATRA）仍可能成为一种方便的替代品。
② 组蛋白去乙酰化酶抑制剂：许多基因的转录活性由组蛋白的乙酰化状态所决定；组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰基转移酶（HATs）和组蛋白脱乙酰化酶（HDACs）调节。HDACs抑制剂具有促分化、抗增殖和凋亡的作用，主要包括有丁酸盐、曲古抑菌素、苯甲酰胺、环状多肽等这些成分与维A酸（ATRA）联用具有明显的抗白血病作用。
③ 单克隆抗体：HuM195是一种人源化的抗CD33单克隆抗体已成功地用于经过维A酸（ATRA）和（或）化疗达到血液学缓解、PCR阳性的APL微小残留病变的治疗。HuM195可与131I90Y和213Bi连接其临床治疗作用尚待观察另外一种人源化的抗CD33单克隆抗体与calicheamicin（CMA676Mylotary）结合的分子已开发出来这种单抗已被FDA批准用来治疗复发的AML初步的结果显示它可控制具有分子生物学复发证据的APL患者的微小残留病变。最新成果：
卫生部党组书记、副部长张茅昨天致信王振义院士和陈竺院士，代表卫生部祝贺他们荣获第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖。
张茅在贺信中说，30多年来，你们在急性早幼粒细胞白血病的发病原因、治疗机理和药物遴选等方面进行了不懈的探索，成功地将传统中药的砷剂与西药结合起来治疗急性早幼粒细胞白血病，大大提高了该病患者的生存率，使过去高致命的疾病变成了高度可治愈的疾病，并得到了世界的公认。这一卓越成就，代表了该领域的世界最高研究水平，不仅填补了学术上的空白，也使中国和世界上千千万万的病人获得了新生。
全美癌症研究基金会日前宣布，将第七届圣捷尔吉癌症研究创新成就奖授予中国工程院院士王振义和中国科学院院士陈竺，以表彰他们在急性早幼粒细胞白血病（APL）研究中取得的原创性成果及开发的全新疗法。颁奖典礼将于3月6日在纽约举行。
王振义是上海交通大学医学院终身教授，陈竺现任中国卫生部部长。据介绍，他们开发的联合疗法已成为急性早幼粒细胞白血病标准疗法，使患者的“五年无病生存率”从大约25%跃升至95%。

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