抗疟新药复方蒿甲醚成功走向世界

2004年岁末，一个令人振奋的消息传开：由我国科学家创新研制，原料药及制剂均在中国生产的疟疾治疗良药——复方蒿甲醚成为在国际上惟一注册销售的源于传统中药、具有中国知识产权和国际专利的创新药品。该药已在挽救世界疟疾流行地区创造了无数生命奇迹。

走向世界，是中国医药界一代又一代人不懈追求的理想。然而，真正圆梦者寥寥。

在2004年12月21日举行的“复方蒿甲醚国际科技合作十周年”庆祝会上，世界卫生组织（WHO）驻华代表贝汉卫博士介绍说，国际抗疟学界已经形成共识：复方蒿甲醚在疟疾治疗上的里程碑地位世无匹敌。

复方蒿甲醚，这个彻头彻尾属于“中国制造”的抗疟新药是怎样“出生”，又是怎样成功地迈出国门，为亿万长期遭受疟疾困扰的“地球村”村民带去遏制顽疾新希望的呢？

举全国之力办大事

疟疾是世界上最严重的虫媒传染病之一，在所有虫媒传染性疾病中，疟疾是发病率和死亡率最高的疾病。目前全球仍有100多个国家、24亿人生活在疟疾流行区，每年3亿～5亿人发病，约300万人死亡，平均每30秒钟就有一名儿童因疟疾死亡。

科学家们曾很乐观地认为疟疾能够被消灭，但自上世纪60年代报道恶性疟原虫对氯喹产生抗性，以及蚊虫对DDT产生抗性以来，抗药性的强度和范围不断增强和扩大。发生在越南战场上的故事足以说明一切。据不完全统计，20世纪60年代由美国发动的越战期间，交战双方因疟疾而“非战斗减员”的人数曾一度高达伤亡总数的90％，而且大多数患者使用氯喹等传统抗疟药治疗无效。这一特定时代背景，催生了中国的“523”绝密计划。

1967年5月23日，应越南政府请求，在周恩来总理亲自领导下，全国疟疾防治研究协作会议在京举行。代号“523”项目、以研制抗疟新药为主要内容的绝密研究计划随后展开。北京、山东、云南的科研人员几乎同时从传统中药材黄花蒿中提取了抗疟有效成分，并统一命名为青蒿素。它是第一个由中国发现的全新化学结构的药品。

1＋1＞2的梦幻组合

青蒿素的诞生，使疟疾防治柳暗花明。然而，随着青蒿素临床应用增多，它的不足之处也逐渐暴露：难以溶于水或油，生物利用度低；杀虫不彻底，28天后复发率高达50％。为此，一个改造青蒿素的研究热潮兴起。经多年努力，中国科学家相继开发出蒿甲醚、青蒿琥酯和双氢青蒿素等青蒿素半合成衍生物。

1976年，中科院上海药物所接到改造青蒿素结构的任务。该所李英教授和课题组成员在合成数百个化合物的基础上，经过筛选比较，最终获得蒿甲醚。动物实验证明，蒿甲醚的抗疟活性达到青蒿素的5～14倍，油溶性很大，且性质稳定。但是它又存在作用时间短，复发率高等缺点。

除青蒿素之外还有没有别的路可走？

上世纪70年代初，军事医科院微生物流行病研究所的邓蓉仙教授及同事开始探寻另一途径：研发全化学合成抗疟新药。10多年的艰苦跋涉，共合成300多个化合物，终于从中发现了新化学结构药物本芴醇，它杀灭疟原虫干净彻底，有效率达到95％以上，复发率低于5％，但起效慢，易产生抗药性。而抗药性正是疟疾防治中最怕触及的“软肋”。

据军事医科院王京燕教授介绍，疟原虫对药物产生抗性的速度惊人，以至于新药上市后的临床使用寿命还不如研制一个新药所花费的时间长。到目前为止，恶性疟原虫几乎对临床上使用的所有抗疟药都有不同程度的抗性。

抗性虽顽固，但总有对付办法。军事医科院的科学家及时捕捉到“复方是克服或延缓抗性产生的有效方法之一”的信息。微生物流行病研究所的周义清教授率先将两个国家一类新药蒿甲醚和本芴醇配伍使用，在组方配比上进行大量试验，最终研制出首个含青蒿素类衍生物的新型固定比例的复方抗疟药——复方蒿甲醚。

“蒿”＋“本”的组合配方不仅扬二者之长，避二者之短，而且在于大大延缓了疟原虫抗性产生。研究证实，同样是在用药140天、培养20代之后，疟原虫的抗性指数在单独使用蒿甲醚或本芴醇时分别为6.4和205.0，而复方蒿甲醚仅为2.8。

坎坷出国路

对于青蒿素，历时十年的“文革”在一定程度上可说是“成败皆有之”。如果没有“文革”中空前的全国科研大协作，难有青蒿素的问世。与此同时，闭门搞革命，缺乏专利保护意识，缺乏与国际接轨的药品管理规范，不仅使青蒿素轻易失去国际专利保护（青蒿素研究成果于1977～1980年间在中国学术杂志上以中英文形式公开发表），而且使青蒿素类药品走出国门的路绵长而坎坷。

我国改革开放后，青蒿素难以再按照原有方式进一步开发。1981年，卫生部和原国家科委牵头，成立了“中国青蒿素及其衍生物研究指导委员会”（简称“青指”）。“青指”为青蒿素类药品走向国际市场做了许多工作，不仅从原国家计委争取到100万元支持，又通过WHO推广使用中国的青蒿素类药品。

“青指”的专家们发现，对于WHO来说，没有专利不是主要问题，药物研究、生产和销售的规范化才是中国药品走向世界的最大拦路石。这时大概是中国医药界头一回听说GLP、GCP和GMP。经WHO牵线，1986年美国食品药物管理局（FDA）也曾对中国青蒿素制剂生产企业进行过GMP（药品生产质量管理规范）考察，但中国当时的企业确实还不知GMP为何物，双方的交流不欢而散。

改革开放持续深入，曾参与“523”项目和“青指”工作，当时兼任国家科委顾问的周克鼎教授和其他老一代专家大声疾呼：“不能再走捧着金饭碗要饭的老路了！”党和国家有关部门切实采取了措施。1988年，原国家科委、国家医药管理局以及卫生部等联合发布《关于加快青蒿素类抗疟药物科研成果推广和出口创汇的通知》，支持探索全新模式，促进青蒿素类药物走向国际市场。

正当我国政府和科学家为把青蒿素类药物这个“俊姑娘”“嫁出去”而心急的时候，瑞士诺华公司的前身——瑞士汽巴——嘉基有限公司的科学家独具慧眼，看好青蒿素类药物的前景，尤其是中国青蒿素类药品主要用于帮助非洲等发展中国家控制疟疾，十分符合自己的企业宗旨。1991年4月，在国家有关部门支持和领导下，由中国中信技术公司、军事医科院和昆明制药厂组成的“中国方阵”与诺华公司签署前期协议，一场延续至今的复方蒿甲醚国际科技合作“长跑”终于来到“起跑线上”。

共抵成功彼岸

专利申请是合作的重要基础，更是对合作双方的考验。1990年，为便于与国外企业合作，中国科学家在中国专利局申请了复方蒿甲醚的工艺专利（那时国内尚未保护药品组方专利）。结果等到次年与诺华公司签署前期协议时，距离申请国际专利的最后期限只剩下短短的45天。

在如此短暂的时间内，需要对申请文件进行审查，完成委托书、转让书、法人证明、说明书的起草和公证，有些国家还要求对文件进行认证，并请求WHO说明其专利申请时间上的有效性等等。为挽救科学家几十年心血的结晶，抓住历史性机遇，中瑞双方开足马力夜以继日地工作，终于在专利申请有效期仅剩最后两天时，把申请文件递交到了世界60个国家和地区的专利部门。

开展符合国际标准的临床研究则是合作的精髓之一。诺华公司组织了由国际著名专家和中方合作者参加的研究队伍。复方蒿甲醚正在进行和已完成的研究包括了20多个国家的31个临床实验和循证医学研究。其中在中国和印度、泰国及欧洲和非洲等地分别进行了复方蒿甲醚与卤泛曲林、氯喹、甲氟喹等抗疟药物的28天对比试验。结果证实，与对照药物相比，复方蒿甲醚清除疟原虫的时间缩短了30％～43％，24小时疟原虫几乎完全消失，治愈率达到97％。研究结果还证实，复

方蒿甲醚特别适用于氯喹抗药性严重的疟疾流行区。

4000多个日夜的努力没有白费，复方蒿甲醚完成了从申请国际专利、国际临床试验到注册上市的“三步曲”。

非洲人民称它“我们的福音”

迄今，复方蒿甲醚已在全球49个国家和地区获得发明专利，在80个国家完成药品注册，28个国家上市销售。在WHO的推荐下，迄今全球已有14个国家指定它为疟疾治疗一线用药。22个亚非拉国家将其列入国家疟疾治疗指南，是联合国儿童基金会指定、在赈灾和难民救助中惟一使用的抗疟药物。世界各国对复方蒿甲醚的需求在2004年飙升至440万剂，2005年预计达到3200万剂。

南非的夸祖鲁纳塔尔（KwaZuluNatal）省是深受疟疾威胁的地区。

疟疾患者令当地几家诊所人满为患。就在医务人员因传统抗疟药失效而束手无策之际，当地政府决定尝试用中国的复方蒿甲醚取代传统药物。奇迹就这样发生了：在不到一年的时间里，夸祖鲁纳塔尔的疟疾患病人数竟减少了78％，这期间因疟疾死亡的人数下降了88％。夸祖鲁纳塔尔的老百姓得救了。

目前，疟疾重灾区还集中在发展中国家。尽管WHO将青蒿素类复方药物作为一线抗疟药物在全球范围内推广，并在2002年将有效率高达97％的复方蒿甲醚列入其基本药物核心目录。但绝大多数疟疾患者服用的仍然是治愈率不到五成的传统药物。

2001年，在全体中方合作者的支持和保证原料药合理利润的前提下，诺华公司与WHO签署了非赢利的成本价格供货协议，承诺长期为发展中国家疫区人民提供成本价复方蒿甲醚。然而，复方蒿甲醚的成本价格仍高于传统抗疟药物价格。于是，在非洲，大部分抗疟药采购资金流向了传统药物。每天，疟疾依旧无情地夺走约3000名非洲儿童的生命。

据最新消息，WHO已大幅度调高了全球2005年的青蒿素类复方药物需求预测，其中复方蒿甲醚达到6000万个疗程。全球基金则已拨出2亿美元，支持青蒿素类复方药物的推广。

已经将复方蒿甲醚作为一线用药的非洲国家赞比亚得到了全球基金和WHO的支持，援助用于购买复方蒿甲醚的资金首期为1800万美元，5年内将达到3900万美元。目前，复方蒿甲醚在当地掀起热潮。赞比亚人对复方蒿甲醚重新命名，叫做ntwamem，意思是“我们的福音”。

那天，WHO驻华代表贝汉卫博士在复方蒿甲醚国际合作项目十周年大会上动情地说：“今日的世界应当说一声谢谢你中国。谢谢中国的士农工商，谢谢你们合力造出了复方蒿甲醚。”

采写后记：读史使人明智。诚如贝汉卫博士所说，中国青蒿素类药物研发几十年的风雨历程，还有太多太多东西值得我们去总结和挖掘。单就复方蒿甲醚而言，它从研发到市场，经历了中国医药体制改革的全过程，成为国内医药产品率先与国际接轨、成功实施转让，并借助世界著名医药集团在全球开发和推广中国新药的范例，不但为世界医药发展作出了贡献，也加快了中国药品走向国际市场的进程。我们衷心希望，对这一成功典型的采写报道，能够为中国医药领域挥写新的时代传奇，起到一点点启示作用。

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