中药防治肝纤维化研究取得进展

中药防治肝纤维化研究取得进展

由河北医科大学公共卫生学院流行病学博士生导师刘殿武教授主持完成的“活血化瘀中药治疗肝纤维化作用靶点和机制的研究”，因在探索预防和治疗肝纤维化理想中药、作用机制及查找肝纤维化发生相关基因等方面取得重要进展，于日前获得了河北省科技进步二等奖。

慢性肝病如果得不到有效治疗，可经肝纤维化发展为肝硬化、门脉高压、肝性脑病甚至肝癌。众多研究表明，肝纤维化是可以逆转的，但发展到肝硬化就不可逆转了。因此，阻止肝纤维化向肝硬化进展非常重要。但是目前尚无疗效明确的抗肝纤维化的西药，中药虽在阻断、逆转肝纤维化方面有独特优势，很多研究也验证了这一点，但尚未开发出用于临床的药物。

鉴于这种情况，刘殿武根据中医验方，选用丹参、当归、莪术、三棱、鳖甲、土鳖虫、郁金等具有活血化瘀、软坚散结作用的中药，组成活血化瘀中药方剂抗纤1号。他应用四氯化碳（CCL4）、高脂饮食和乙醇等复合因素制作成肝纤维化大鼠模型后，将这些大鼠随机分为中药组、中药加硒组、西药（秋水仙碱或凯西来）组和空白对照组，采用多种现代医学方法，从分子水平对该药的疗效、作用靶点和机制、现代制剂以及肝纤维化相关基因等进行了系统研究，并获得多项重要发现。

一是在肝功能和肝纤维化指标及肝组织病理变化方面，中药组改善程度明显优于空白对照组和西药对照组，而且胶囊制剂的效果优于水煎醇提制剂；中药加硒组的效果优于单纯中药组；全方中药的效果明显优于其中3味中药组方的效果。光镜和电镜观察显示，应用中药后，肝组织的病变程度比西药对照组、空白对照组明显减轻，中药组肝纤维化处于Ⅰ级和Ⅱ级，西药对照组处于Ⅱ级和Ⅲ级，空白对照组处于Ⅲ级和Ⅳ级。Masson染色观察显示，西药对照组和空白对照组有大量胶原沉积，而中药组胶原沉积明显减少；全方中药应用后肝组织病理改善程度明显优于其中3味中药组方的效果。

二是在肝维化发生过程中相关基因的表达方面，中药应用后能够明显增加肝细胞生长因子和肝再生增强因子基因的表达，其表达量大于西药对照组，中药加硒组表达量大于单纯中药组，表明此中药方剂通过增加两种基因的表达促进肝细胞的再生，而且硒和中药联合应用效果更好。肝纤维化大鼠经中药治疗后，Ⅰ、Ⅲ型胶原基因和蛋白表达量及转化生长因子β1（TGF-β1）基因和蛋白表达量均明显低于空白对照组和西药对照组；核因子-кB（NF-кB）的表达量明显低于空白对照组和西药对照组，免疫组化和原位杂交均显示中药组胰岛素样生长因子I受体(IGF-1)表达量明显低于空白对照组和西药对照组；应用中药后金属蛋白酶组织抑制因子-I（TIMP-1）基因表达量明显减少。

三是在免疫功能变化方面，中药治疗肝纤维化后，能显著降低脾指数，增加胸腺指数；明显提高红细胞C3b受体花环率，降低红细胞免疫复合物受体花环率；明显增加CD4细胞数量和CD4/CD8比值；而且还能明显降低血清循环免疫复合物含量，增加吞噬细胞的吞噬功能。

四是在细胞凋亡方面，活血化瘀中药血清可明显抑制肝星状细胞增殖，并诱导其凋亡，凋亡率明显高于西药对照组，中药与硒联合应用后作用更明显。说明该活血化瘀中药方剂和硒通过抑制肝星状细胞的增殖、诱导其调亡，使细胞外基质合成减少，肝纤维化减轻。

五是在查找肝纤维化发生相关基因方面，经应用mRNA差异显示技术进行研究，发现了数条与肝纤维化发生相关的基因片断。

怎样治疗肝纤维化

你好;
抗纤维化的治疗旨在减轻纤维化的程度、延缓其发展，乃至逆转其病理进程。为此抗纤维化的治疗应包括：①针对致病因子，治疗原发病。如抗肝炎病毒，治疗血吸虫病，防治酒精中毒等；②对抗肝纤维化发生发展的治疗；③如已发展至肝硬化，则需对其合并症进行防治；④对症及恢复肝功能的治疗 。

肝纤维化是多种病因发展为肝硬化的共同病理基础，近年来，随着对肝纤维化机制的深入了解，特别是ECM的合成与降解的分子生物学的深入了解，许多研究工作设想在ECM代谢，尤其胶原合成与降解各环节上采取治疗措施，现将其中主要的分述于下。

一、抑制胶原合成
1.干扰素
γ-干扰素能抑制贮脂细胞的激活、增殖、降低α-Actin，Ⅰ、Ⅳ型胶原及纤维连结蛋白的mRNA稳态水平，国外有临床报道小剂量应用副作用轻微，治疗肝纤维化可能有效。α-干扰素有抗病毒作用，且能使慢性丙肝患者组织中Ⅰ型胶原mRNA及TGF-βmRNA降低，肝纤维化减轻，但在另一方面，γ-干扰素又能启动巨噬细胞生成IL-1、TNF-α，后两者能刺激贮脂细胞的DNA合成与增殖。它可能不利于肝纤维化。这两方面作用的净效应如何，尚需进一步观察。

2.肾上腺皮质激素
实验上见到，它在细胞培养及整体动物中抑制Ⅰ型胶原mRNA的表达，使肝细胞及成纤维细胞内Ⅰ型胶原mRNA水平降低，从而抑制胶原的合成。但因长期应用全身副作用较多，很少用于抗肝纤维化治疗。治疗自身免疫性慢性肝炎，虽可致临床缓解，但并不能阻止纤维化的形成。

3.前列腺素类似物
前列腺素有广泛的生物活性。已知在胆碱缺乏性大鼠，16，16-Dimethy1 Prostanglandin E2(DEMG)能减少纤维化及脂肪沉积，机制可能是抑制肝内Ⅰ型胶原mRNA的表达。又有工作说明它可增加细胞内cAMPR从而增加细胞内降解。同时能增加肝血流、改变膜流动性，改变血中胰岛素及胰高血糖素的水平。抑制巨噬细胞释放炎性因子。但目前尚未用于人的肝纤维化。

4.类视黄醇类物质（Retinoids）
此类药物反式维甲酸（Trans-retinoic Acid）和顺序式维甲酸（B-cis-retinoic Acid），减少Ⅰ型胶原及其mRNA的合成，减少单核细胞分泌胶原酶，但因它又是Ito细胞内含物，故有增加Ⅰ型或Ⅲ型胶原的可能，不见得宜于治疗肝纤维化。

5.前胶原肽
已知前胶原两端肽（非球形伸展部）可由特殊的肽酶所切断，切下来的肽，如氨基础肽（即PⅢP）可反馈地抑制前胶原合成。在正式应用之前，尚需进行详尽的分子生物学研究，目前无有关用它治疗的报道。

二、作用于前胶原mRNA转译后的环节
1.秋水仙碱（Colchicine）
此药曾在国内外试用于临床。实验研究提示：秋水仙碱是抗微管药物，抑制微管蛋白聚合，从而干扰细胞的胶原分泌。它还能刺激胶原酶的活性，增强降解，又能作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子，抑制生长因子的释放，减少白细胞介素Ⅰ的分泌。Kershenobich和Rojkind等对秋水仙碱治疗肝硬化做了多年的观察。他们采取了随机、双盲、安慰剂对照的方法。在14年中随访观察了100例肝硬化患者（54例为酒精性，41例为肝炎性，14例为其他原因所致）。观察结果表明，中位存活时间治疗组为11年，安慰剂组为3.5年（P=0.0006）。10年累积生存率分别为56%和20%（P=0.0006）。治疗组30例，曾作连续肝活检，其中9例有组织学的好转，而安慰剂组14例做了连续肝活检，无1例好转（P=0.002），此一研究提示秋水仙碱对延长存活率有一定作用。但其他一些临床研究不能证实这一结果，如曾有人（1987，1988）用秋水仙碱治疗原发性胆汁性逐步形成硬化，见其未能阻止肝纤维化的进展。Wang Y.C.（1994）曾用双盲随机对照的方法治疗乙型肝炎肝硬化100例，与对照组相比较，无论肝组织学改变、血清纤维化指标、病情发展以及病死率等方面，秋水仙碱组均未见疗效。看来本品在抗纤维化治疗上希望不大。

2.脯氨酸-4-羟化酶抑制物
实验证明它能抑制脯氨酸的羟化，减少羟脯氨酸的形成，因而减少前胶原三股螺旋α肽链的稳定性。曾有两个吡啶化合营企业物，Pyridine 2，4-dicarboxylate（2，4-PDCA）和Pyridine2，5-dicarboxylate，于动物实验有抗肝纤维化的效果，但因副作用已中止临床试验。

3.金属离子络合剂
双吡啶（αα'-dipyridy1）能络合铁离子而抑制脯氨酸羟化酶的活性，使新合成的胶原α-肽链因羟化受抑不能形成三股螺旋而在细胞内被释放；最近又发现它能降低Ⅰ型胶原mRNA的稳定性从而使胶原合成减少。其抗纤维化作用尚待进一步研究证实。D-青化酶胺是铜离子络合剂，而铜离子是赖胺酰氧化酶的重要辅助因子，故本药能抑制该酶的活性，使新分泌出来的胶原不能相互交联；它对肝豆状核变性有较好的疗效，但对其他原因所致的人类及动物肝纤维化无明显疗效，且长期应用副作用较大。

4.脯氨酸类似物（Proline Analogs）
此类化合物有吖丁啶（Azetidine Carboxylicacid），顺-4-羟基脯氨酸等，它可取代脯氨酸而结合到前胶原中，形成非螺旋胶原。这种胶原易为蛋白酶水解，以致细胞外基质的形成减少。目前仅在大鼠体内作过实验见到减少胶原的效果。其毒性较大，也尚未试用于人。

5.前胶原向胶原转化的抑制物
其基本作用为阻止切断前胶原分子两端的肽，以致不能形成胶原分子，且使胶原稳定性受损，首先试用的是精氨酸及其类似物（Convanine），尚未用于动物实验及人体治疗。

6.山黧豆素（Lathyrogen）
其中含β-氨基丙腈及氨基乙腈，能抑制赖氨酰氧化酶的活性，阻止胶原纤维的架桥连结，对肝纤维化目前仅限于实验研究，尚未用于人的肝纤维化。

三、促进胶原降解的治疗
目前对促进胶原酶活性药物的研究仅处于起步阶段。但本类药物的临床意义重大，因为促进过度沉积之胶原的降解就有可能逆转已经形成的肝纤维化。Lieber C.S等报道不饱和卵磷脂（PUL）能减轻狒狒的酒精性肝硬化，进一步经体外细胞培养研究发现它对Ⅰ型前胶原mRNA的表达无影响，但能使贮脂细胞的胶原酶活性升高一倍。这提示促进降解活性可能是PUL治疗狒狒酒精性肝纤维化的作用机制。目前正在进行多中心的临床实验。

四、基因治疗
Wu CH等报道，用反义寡核苷酸（ASO）DNA，以乏涎粘蛋白多赖氨酸（AsORPL）为载体，导向作用于3-T-AsGR细胞，见到ASOE及ASOC能分别抑制Ⅰ型前胶原mRNA的73%及67%。这一工作为基因治疗抗肝纤维休开阔了前景。

从上述看来，尽管在胶原代谢各项环节均有治疗的实验性研究，但确立一个有效而副作用少的治疗药物尚须长期努力。

五、中医中药的治疗
新中国建立以来，应用祖国医学治疗慢性肝病有了很大发展，其中与抗纤维化或治疗肝硬化有关的实验与临床研究有：强肝软坚汤（韩经寰，1979），葫芦素B、齐墩果酸（韩德五，1979、1981）、甘草甜素与甘草次酸（赵敏琦等，1983）、丹参等药（王桢苓等，1982）、虫草菌丝、丹参（马学惠等，1988）、桃仁及冬虫夏草（王玉润、刘平、刘成、1985，1991）、田三七（肖家诚，1988）、复方丹参合剂（王宝恩等，1990）、血腑逐瘀汤（宋家武，李绍白，1991）、复肝康冲剂（杨正云等，1990）、补肾益精、益气养阴、清热解毒诸方（范宗滂等，1991）、虫草菌丝（张立煌等，1992）、软肝冲剂（李延福，1992）等。近年研究表明：病理证实的轻度慢性肝炎中62.6%有肝纤维化，中度、重度慢性肝炎及肝硬化则100%有肝纤维化，因而中医中药治疗肝纤维化，当从慢性肝炎及肝硬化的整体辨证入手，以病机为基础，制定理、法、方、药。

在祖国医学文献中本无慢性肝炎及肝硬化之病名，而是包括在“黄疸”、“胁痛”、“淤血”、“症积”和“臌胀”诸病证之中。近代中医的研究认为慢性肝炎及早期肝硬化系因湿热之邪未清，缠绵日久，伤及脏腑、气血。因邪伏血分正气亏损而肝气郁结，血淤血滞。正气不行，痰浊胶结加之气虚血淤则促成症积。肝病既久，乘脾犯胃，升降失司，气机衰微，又加重血虚气虚。进而病久及肾，导致肝肾阴虚或脾肾阳虚。以致肝、脾、肾俱损，气、血、水搏结。有的中医专家指出：总结病机之中心环节：气虚血滞为肝硬化之本，湿毒热邪稽留血分为标，肝无血养而失柔，肾无清填而失润。治则要以活血益气、养血柔肝为基础，兼及滋补肝肾或温补脾肾，如余邪未清，佐以祛邪。

基于上述，近年对慢性肝炎及早期肝硬化之中医治疗多以活血化淤的法则为主，兼以益气补虚、养血柔肝或滋补肝肾。

除活血化淤法则以外，也有其他法则治疗有效的实验研究，如用补肾益精、益气养阴及清热解毒等法则的中药对大鼠肝纤维化均有程度不等的治疗作用。

张蓓的中医医生

科室：中山大学肿瘤医院中医科
职　称： 主任医师
擅　长： 中西医结合治疗肿瘤病；鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、大肠癌、胃癌、妇科肿瘤的诊治 。周二上午和下午出诊。
医生简介： 张蓓，女，主任医师，中医科主任，1963年3月出生，现任广东省中西医结合学会肿瘤专业委员会副主任委员、广东省中医药学会理事、广东省中西医结合老年病与虚证专业委员会常务委员、广东省中西医结合学会青年工作委员会委员、广东省药品监督管理局评审专家、《广东医药》特约编委、广东省医学会医疗事故技术鉴定专家。
1980年-1985年在广州中医药大学医疗系读书，获医学学士学位，1997年-1999年参加中山医科大学在职研究生课程班学习。自1985年至今，一直在中山医科大学肿瘤医院从事肿瘤的中西医结合临床研究工作，1993年到北京进修学习，师从于全国著名的中西医结合肿瘤专家张代钊教授（中国中西医结合肿瘤专业委员会副主任委员）及李佩文教授（北京中西医结合肿瘤专业委员会主任委员），积累了丰富的临床经验，取得良好的疗效。
主攻中西医结合治疗肿瘤病，擅长于各种肿瘤的中医治疗及恶性肿瘤舌诊的研究。尤对于鼻咽癌、乳腺癌、肺癌、食道癌、肝癌、大肠癌、胃癌、妇科肿瘤等运用独特的疗法取得良好的疗效。对术后、放疗、化疗的病人，运用中医药辨证施治，提高机体的免疫功能，保证放、化疗的顺利进行；对于稳定期的病人，运用中医药攻补兼施，减少复发转移；对于晚期病人，能运用中医药辨证与辨病相结合，减轻痛苦，提高生存质量，延长生存期。在近二十年的肿瘤临床工作中，强调中西医两法为治疗手段，取长补短，以最大限度地提高患者的生存质量及生存率为治疗目的。
科研课题（包括进行中及已结题）
1.舌诊预测癌症患者生存期的研究--广东省中医药管理局课题。
2.应用大蒜素抑制裸鼠结肠癌肝转移实验研究--广东省中医药管理局课题。
3.青紫舌与鼻咽癌患者预后的关系及中药干预治疗研究--广东省中医药管理局课题。
4.健脾补气法对肝癌介入治疗前后肝储备功能的影响--广东省中医药管理局课题。
5.止痛消癌膏的研制、动物实验和临床研究--广东省中医药管理局课题。
6.中药配合放疗提高鼻咽癌病人五年生存率的研究--广东省中医药管理局课题。
7.中药内服外治治疗乳腺增生病的临床研究--中山医科大学肿瘤防治中心科研课题。
8.中药防治肝癌肝动脉化疗栓塞术后肝纤维化的研究—广东省中医药管理局课题。
9.中西医结合防治浅表性膀胱癌的实验和临床研究—广东省中医药管理局课题。
著作：
1、主编《中西医结合治疗肿瘤病》--广东省人民出版社，48万字。
2、参编高等院校本科生教材《临床肿瘤学》--人民卫生出版社。
3、参编《肺癌多学科综合治疗的理论与实践》--人民卫生出版社。
4、参编《鼻咽癌治疗大全》--人民卫生出版社。
5、参编《中西医结合肿瘤治疗学》--中国中医药出版社。
6、参编《肺癌综合诊疗学》--中国中医药出版社。
论著：
1、鼻咽癌放疗后青紫舌患者远期疗效的观察--《中医杂志》
2、利咽灵防治急性放射性口咽炎的临床研究--《中医杂志》
3、辨虚实治疗癌痛--《中医杂志》
4、肝转移癌的中西医结合治疗--《医学理论与实践》
5、利咽灵治疗鼻咽癌放射性口咽炎临床观察--《中华肿瘤杂志》
6、升板方治疗肿瘤化疗后血小板减少症的临床观察--《广东医学》
7、鼻咽癌患者血液流变学及甲皱微循环的观察--《广州医药》
8、鼻咽癌放疗并用祛瘀生津冲剂疗效观察--《南京中医学院学报》
9、参芪注射液对鼻咽癌病人放疗保护作用的临床研究--《癌症》
10、消癌止痛膏治疗癌症疼痛--《实用中医内科杂志》
11、中药减轻肝癌化疗栓塞术后综合征的临床研究--《中国癌症杂志》
12、鼻咽癌中医证型与植物神经功能状态的初步研究--《中医研究》
13、痛力克对癌痛疗效的临床观察--《广州医药》
14、活血祛瘀汤对鼻咽癌放疗患者舌象及血液流变性的影响--《中医杂志》
15、中药合并放射治疗鼻咽癌疗效观察--《辽宁中医杂志》
16、清热祛瘀法加甘露醇治疗鼻咽癌放疗中疼痛44例观察--《中国中西医结合杂志》
17、中西医结合治疗鼻咽癌的体会--《南京中医学院学报》
18、517例鼻咽癌病人舌象分析--《癌症》
19、OBSERVATION ON LONG-TERM THERAPEUTIC EFFECT IN NASOPHARYNGEAL CARCINOMA PATIENTS WITH CYANOSIS OF TONGUE AFTER RADIOTHERAPY--《J OF TRADITIONAL CHINESE MEDICINE》
20、多瑞吉治疗癌症疼痛临床疗效观察—《中国疼痛医学杂志》

教您如何逆转肝纤维化

对于人体器官的纤维化是一个很可怕的过程，当人体器官遭受急性创伤或发生感染之后，会在产生炎症的同时进行组织修复，直到器官功能恢复正常。然而在慢性组织损伤中，炎症长时间存在，导致组织修复的功能失调，基质沉积，间质细胞分化增生，最后发生器官功能衰竭，形成了纤维化。在人体器官纤维化的疾病中，肝纤维化尤为突出，那么怎么样来治疗肝纤维化呢？如何治疗肝纤维化：对于治疗肝纤维化，首先要判断病人的肝纤维化发展到哪个阶段。可以通过：1、肝穿刺活检，即取出一小块肝组织放到显微镜下观察。这个方法十分有效，但是也有一定创伤性。1、综合分析临床表现。2、抽血化验、B超、CT等进行判断。肝纤维化是肝脏受到各种慢性损伤后发生的一种修复反应，其特征是以胶原为主的细胞外基质在肝内过多沉积。对于肝纤维化，很多医学专家认为，中药治疗可在器官发生纤维化的早期及早干预，使患者脱离致病环境，逆转纤维化的过程。1、药物治疗，若是经诊断肝维化已经到了肝硬化阶段，就要用药进行护肝治疗，尽量保护肝功能，同时治疗并发症。可选用的药物有：丹参、冬虫夏草、黄芪等均有一定的治疗效果。2、肝移植手术，若病情不断加重，以至于拖到肝癌、肝功能衰竭这种情况时，现在肝移植是这种终末期肝病的一个很好的选择。但肝移植本身存在一定风险，因为仍有免疫排斥等很多问题有待解决，而且肝脏来源极其有限。我国每年约有30万病人需要进行肝移植，但其中只有3000多名患者成功进行了肝移植。

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