抗肿瘤新药——甲磺酸伊马替尼

抗肿瘤新药——甲磺酸伊马替尼

作为全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号传导抑制剂，甲磺酸伊马替尼（imatinib mes ylate）的上市已经博得了国际医药学界各方的一致好评：它不仅代表一类作用机制全新的抗肿瘤药物已经由此正式走入临床应用，且其开发过程本身就已预示了一种疾病治疗药物发展的方向，即药物作用靶的必将日益趋向分子水平，而这正是提高药物治疗效果并降低它毒、副反应的最有效途径。本文介绍甲磺酸伊马替尼的有关情况。

1．开发历史

甲磺酸伊马替尼由Novartis公司开发，其化学名为4-[（4-甲基-1-哌嗪基）甲基]-N-[4-甲基-3－[4－（3-吡啶基）-2-嘧啶基]氨基]-苯基]笨甲酰胺甲磺酸酯。

甲磺酸伊马替尼已在美国、欧盟和日本等国获得孤稀药物地位，并于2001年5月10日获得美国食品与药品管理局（FDA）的批准，用于治疗α-干扰素（interferon－alfa）治疗失败胚细胞危象病期、加速病期或慢性病期的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼也已在欧盟、日本等各主要国家提出了同样适应症的新药申请，在国内则于2001年4月4日被国家药品监督管理局允其进入临床试验。

2．作用机制

慢性骨髓性白血病患者大多存在费城（philadel-phia）染色体异常，后者会产生一种被称之为Bcr－Ab1的异常酪氨酸激酶，由此通过激发一系列复杂的信号传导过程并最终导致慢性骨髓性白血病相关白血球迅速且不受控制的生长。甲磷酸伊马替尼属酪氨酸激酶抑制剂，它能与Bcr－Ab1酪氨酸激酶作用，进而抑制Bcr－Ab1阳性细胞及费城染色体阳性慢性骨髓性白血病新白血病细胞的增殖并诱导这些细胞的程序性死亡。

3．临床药动学

甲磺酸伊马替尼已在总计500多例健康志愿者和各类慢性骨髓性白血病患者中进行了药动学研究。这些研究表明，甲磺酸伊马替尼口服后吸收良好，其胶囊制剂的平均绝对生物利用度为98％，达到血药峰值的时间在2～4小时间。甲磺酸伊马替尼及其主要代谢物N-去甲基哌嗪衍生物在健康志愿者中的消除半衰期分别约是18和40小时。甲磺酸伊马替尼主要通过CYP3A4代谢，代谢物则主要经粪消除。

4.临床疗效

甲磺酸伊马替尼是依据其对费城染色体阳性慢性骨髓性白血病患者进行的三项国际性、开放性、非对照Ⅱ期研究结果获得FDA批准的。此三项研究对象分别是α-干扰素治疗失败慢性病期患者、加速病期患者和髓细胞样胚细胞危象病期患者。全部患者中约45％为妇女，6％是黑种人。每研究中38－40％患者年龄≥60岁，10－12％患者年龄≥70岁。甲磺酸伊马替尼已被临床研究证实对上述三类不同病期阶段的慢性骨髓性白血病患者均有效。

对具α-干扰素治疗史慢性病期患者

532例此类患者接受甲磺酸伊马替尼初始剂量400mg／天治疗。若患者能够耐受，则允许提高剂量至600mg/天。依据早期α-干扰素治疗效果，这些患者被分为三个亚组：不能获得（6个月内）或已失去完全血液学响应（29％）患者、不能获得（1年内）或已失去主要细胞基因学响应（35％）和不能耐受α-干扰素治疗（36％）患者。全部患者先前都已接受过平均为期14个月的α-干扰素剂量≥25×106国际单位／周的治疗且目前仍均处于慢性病期，他们自确诊后的平均时间为32个月。研究结果发现，甲磺酸伊马替尼对上述三个亚组患者的作用相似，其完全血液学响应率高达88％（84.9-90.6％）；主要细胞基因学响应率为49％（45.1－53.8％），其中完全主要细胞基因学响应率是30％。

加速病期患者

共有235例加速病期患者参加了此研究，其中77例接受400mg/天、余下158例患者接受600mg/天甲磺酸伊马替尼的治疗。

研究结果发现，全部患者的血液学响应率为63％（56.5－69.2％），其中完全血液学响应率是28％、已无白血病证据患者比例是11％、恢复到慢性病期患者比例是24％；主要细胞基因学响应率为21％（16.2－27.1%），其中完全主要细胞基因学响应率是14％。研究结果还发现，甲磺酸伊马替尼400和600mg/天组患者的血液学响应率相当，但高剂量组患者的主要细胞基因学响应率更高（分别为16和24％）。

髓细胞样胚细胞危象病期患者

260例髓细胞样胚细胞危象病期患者参加了该研究，其中165例（63％）患者在其加速病期或胚细胞危家病期时接受过化学疗法治疗，另95例（37％）患者为无治疗史患者。全部患者中有37例接受400mg／天、余下223例患者接受600mg／天甲磺酸伊马替尼的治疗。

研究结果发现，全部患者的血液学响应率为26％（20.9－31.9％），其中完全血液学响应率是4％、已无白血病证据患者比例是3%、恢复到慢性病期患者比例是19％；主要细胞基因学响应率为13.5％（9.6－18.2％），其中完全主要细胞基因学响应率是5％。研究结果还发现，无治疗史患者的血液学响应率高于已接受过化学疗法治疗患者（分别为31和19％），高剂量组患者的血液学响应率高于低剂量组患者（分别为29和11％）。

甲磺酸伊马替尼能够实质性地减少慢性骨髓性白血病患者血液和骨髓中的癌细胞水平。甲磺酸伊马替尼使患者产生血液学响应的平均时间为1个月，响应持续时间则因对大多数患者的随访期尚短而暂不能确定。然而对胚细胞危象病期患者，估计他们的血液学响应平均持续时间为约6个月；对加速病期患者则预计大于6个月。同样是随访期过短原因，所有研究的细胞基因学响应持续时间亦都还不能确切界定。

甲磺酸伊马替尼已经上述诸研究确认，它对男、女患者或65岁以上、以下患者的疗效均相似。甲磺酸伊马替尼也已见对黑种人患者有效。不过，因参加研究的黑种人太少，故现还难与白种人数据进行直接比较。

甲磺酸伊马替尼是通过血液学响应率和细胞基因学响应率来评价其对慢性骨髓性白血病患者疗效并由此获得批准的。所以，目前也暂不能确切了解它是否存在其它临床益处，包括能否改善疾病相关综合征和提高存活率等。甲磺酸伊马替尼现正在进行更大规模的Ⅲ期对照研究以回答上述各疑问。

5．毒、副反应

甲磺酸伊马替尼的耐受性甚好，其六多副反应在程度上也仅属轻至中度。在临床研究中，慢性病期、加速病期和胚细胞危家病期慢性骨髓性白血病患者因不能耐受甲磺酸伊马替尼副反应而中止治疗的比例仅分别为1、2和5％。

甲磺酸伊马替尼的常见副反应包括恶性、呕吐、水肿和肌肉痉挛等。其中水肿最常见于眶周和下肢，然其易于处理。甲磺酸伊马替尼致患者严重水肿的发生率约在1-5％间。

甲磺酸伊马替尼也存在一定的骨髓抑制毒性，由此导致患者发生中性白细胞减少症和血小板减少症等。甲磺酸伊马替后还可致1，1－3.5％患者发生严重的肝转氨酶或胆红素检查值升高。但申磺酸伊马善尼的所有副反应都可通过减量或暂停用药、或以适当药物干预得到有效控制，临床管理简便而有效。

6.推荐剂量

甲磺酸伊马替尼已被FDA批准用于治疗处于各种病期阶段的慢性骨髓性白血病患者。甲磺酸伊马替尼为口服胶囊制剂，它可以1日1次方式使用，然用药时最好与餐同服并随后饮用一大杯水以求减少胃肠道副反应。甲磺酸伊马替尼用于慢性病期患者的推荐初始剂量为400mg/天，用于加速病期或胚细胞危象病期患者的推荐剂量为600mg/天。如患者对上述剂量能够很好耐受，则还允许分别日增200mg药物、即使慢性病期和加速病期或胚细胞危象病期患者的用药剂量分别提高到600和800mg/天。慢性骨髓性白血病患者应尽可能长期地接受申磺酸伊马替尼的治疗。

7.结语

甲磺酸伊马替尼不仅对慢性骨髓性白血病治疗高度有效，而且因急性淋巴细胞性白血病患者也存在Bcr－Ab1酪氨酸激酶，放它现在亦在进行用于急性淋巴细胞性白血病治疗的Ⅲ期研究。另，体外实验还已显示，甲磺酸伊马替尼尚能抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因c－Kit的爱体酪氨酸激酶并由此抑制血小板衍生生长因子和原肿瘤基因c-Kit介导的细胞性事件，而这些受体酪氨酸激酶则分别参与着神经胶质瘤、肉瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌和小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠道基质性肿瘤的发展，所以甲磺酸伊马替尼现亦正在或计划对上述癌种进行药效学试验。其中对胃肠道基质性肿瘤的研究已经进入Ⅱ期试验阶段，并已见有令人鼓舞的阳性结果。甲磺酸伊马替尼的用途今后必会得到有效扩展。

食谱和附录所提供的信息没有经过国家医药监督管理局的检查，不能作为诊断治疗或预防疾病的凭证。

甲磺酸伊马替尼片的用法用量

治疗应由对恶性肿瘤患者有治疗经验的医师进行。甲磺酸伊马替尼应在进餐时服用．并饮一大杯水。通常成人每日一次．每次400㎎或600㎎，以及日服用量800㎎即400㎎剂量每天2次(在早上及晚上)。儿童和青少年每日一次或分两次服用(早晨和晚上)。不能吞咽药片的患者(包括儿童)，可以将药片分散于不含气体的水或苹果汁中(100㎎片约用50ml，400㎎约用200ml)。应搅拌混悬液，一旦药片崩解完全应立即服用。Ph+CML患者的治疗剂量成人对慢性期患者甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎／日，急变期和加速期患者为600㎎／日。对于WBC]50000／μl的CML患者的一线治疗，治疗经验仅限于曾接受过羟基脲治疗的患者。该治疗开始可能需要加上甲磺酸伊马替尼治疗。只要有效，就应持续用药。没有严重药物不良反应且如果血象许可，在下列情况下剂量可考虑从400㎎／日增加到600㎎／日，或从600㎎／日增加到800㎎／日：任何时间出现了疾病进展、治疗至少3个月后未能获得满意的血液学反应，治疗12个月未获得任何细胞遗传学反应，已取得的血液学和／或细胞遗传学反应重新消失。3岁以上儿童及青少年目前国内外儿童临床数据有限、需严密监测儿童患者的疗效和安全性，必要时及时调整剂量。本品用于3岁以上儿童及青少年的安全有效性信息主要来自国外临床研究数据。依据成人的剂量，推荐日剂量为：慢性期260㎎／m[sup]2[/sup](最大剂量：400㎎)、加速期和急变期340㎎／m[sup]2[/sup](最大剂量：600mg)制订儿童患者的每日推荐剂量．计算所得剂量一般应上下调整至整百毫克．12岁以下儿童的剂量一般应上下调整至整五十毫克。尚无3岁以下儿童治疗的经验。Ph+ALL患者的治疗剂量对难治复发成人Ph+ALL患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为600㎎／日。GIST患者的治疗剂量对不能切除和／或转移的恶性GIST患者，甲磺酸伊马替尼的推荐剂量为400㎎／日。在治疗后未能获得满意的反应，如果没有严重的药物不良反应，剂量可考虑从400㎎／日增加到600㎎／日或800 ㎎／日。对于GIST患者，甲磺酸伊马替尼应持续治疗，除非病情进展。对GIST完全切除术后成人患者辅助治疗的推荐剂量为400 ㎎／日。临床研究中伊马替尼用药时间为1年。伊马替尼辅助治疗的最佳持续时间尚不清楚。HES／CEL患者的用药剂量本品用于HES／CEL治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。对于证明存在FIPlLl-PDGFR-α融合激酶的HES∕CEL，推荐起始剂量为100㎎／日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100 ㎎／日剂量增至400 ㎎／日。ASM患者的用药剂量本品用于ASM治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。无D816V c-Kit突变的ASM成人患者甲磺酸伊马替尼治疗推荐剂量是400mg／日。如果ASM患者的c—Kit突变情况未知或无法测得，当使用其它疗法不能获得满意缓解时，应考虑给予甲磺酸伊马替尼400mg／日进行治疗。伴有嗜酸性粒细胞增多(一种与FIPlLl-PDGFR-α融合激酶有关的克隆性血液系统疾病)的ASM患者，甲磺酸伊马替尼推荐起始剂量为100㎎／日。如果治疗后经适当检测证实未获得足够缓解，且无不良反应发生，可以考虑将100㎎剂量增至400 ㎎。MDS／MPD患者的用药剂量本品用于MDS／MPD治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。成人高嗜酸性粒细胞综合征和PDGFR-α或-β基因重排的非典型MDS／MPD患者推荐的甲磺酸伊马替尼用药剂量为400㎎／日。DFSP患者的治疗剂量本品用于DFSP治疗推荐剂量主要依据国外研究报道剂量。成人DFSP患者甲磺酸伊马替尼治疗的推荐剂量是400㎎／日。需要时剂量可升至每日800㎎。出现不良反应后剂量的调整如果接受甲磺酸伊马替尼治疗过程中出现严重非血液学不良反应(如严重水潴留)，应停药,直到不良反应消失,然后再根据该不良反应的严重程度调整剂量。严重肝脏毒性时剂量的调整如胆红素升高]正常范围上限3倍或转氨酶升高]正常范围上限5倍，宜停止服用甲磺酸伊马替尼,直到上述指标分别降到正常范围上限的1.5或2.5倍以下。以后甲磺酸伊马替尼治疗可以减量后继续服用。成人每日剂量应该从400㎎减少到300㎎,或从600mg减少到400㎎或从800㎎减少至600㎎；儿童和青少年从260㎎／m[sup]2[/sup]减少到200㎎／m[sup]2[/sup]或从340㎎／m[sup]2[/sup]减少到260 ㎎／m[sup]2[/sup]。中性粒细胞减少或血小板减少时剂量的调整Ph+CML加速期或急变期，Ph+ALL(起始剂量600㎎／日，或儿童和青少年340㎎／m[sup]2[/sup]／日)：如果出现严重中性粒细胞和血小板减少(中性粒细胞[0．5 ×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[10×10[sup]9[/sup]／L),应确定是否血细胞减少症与白血病有关(抽取骨髓或活检)，如果血细胞减少症不是由白血病引起的，建议剂量减少到400㎎／日或儿童和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日。如果血细胞减少持续2周，则进一步减少剂量至300㎎／日或儿童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日，如血细胞减少持续4周，应停药，直到中性粒细胞≥1×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥20×10[sup]9[/sup]／L。再用时剂量为300㎎／日；或儿童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日。CML慢性期及GIST患者(起始剂量400㎎／日或儿童和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日)：当中性粒细胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L时才应该恢复用药，治疗可恢复为剂量400㎎／日或儿喜和青少年260㎎／m[sup]2[/sup]／日。如果再次出现危急数值(中性粒细胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),治疗中断后的重新治疗剂量减至300㎎／日或儿童和青少年200㎎／m[sup]2[/sup]／日。HES／CEL(起始剂量为100㎎／日)：当中性粒细胞ANC[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L时应停药,在中性粒细胞ANC≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75 × 10[sup]9[/sup]／L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。ASM(起始剂量100 ㎎／日)：当中性粒细胞ANC[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L时应停药，在中性粒细胞ANC≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L时才应该恢复用药。可以重新用之前的剂量(即发生严重不良事件之前的剂量)开始给药。HES／CEL、ASM、MDS／MPD(起始剂量为400㎎／日)：当中性粒细胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L时应停药,在中性粒细胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75 × 10[sup]9[/sup]／L时才应该恢复用药,重新治疗剂量400㎎／日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),重新治疗剂量应减少至300㎎。DFSP(剂量800㎎／日)当中性粒细胞[1.0×10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L时应停药，在中性粒细胞≥1.5×10[sup]9[/sup]／L和血小板≥75×10[sup]9[/sup]／L时才应该恢复用药,重新治疗剂量600㎎／日。如果再次出现危急数值(当中性粒细胞[1.0 × 10[sup]9[/sup]／L和／或血小板[50×10[sup]9[/sup]／L),重新治疗剂量应减少至400mg肝功能损害患者的剂量轻、中度肝功能损害者推荐使用最小剂量400㎎／天。目前尚无严重肝功能损害患者(胆红素]正常范围的3倍)使用剂量为400㎎／天的数据资料。这些患者应在认真权衡风险评估后,再使用本品。肾功能衰竭患者的剂量伊马替尼的肾清除可以忽略。由于这个原因,预计对肾功能损害患者的全身清除率没有减少。然而，对严重肾功能损害的患者仍需特别注意。老年患者的剂量对老年患者没有特别的调整剂量。

甲磺酸伊马替尼胶囊的药理毒理

作用机制／药效学特性伊马替尼在体内外均可在细胞水平上抑制Bcr－Abl酪氨酸激酶，能选择性抑制Bcr－Abl阳性细胞系细胞、费城染色体阳性（Ph＋）的慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴细胞白血病病人的新鲜细胞的增殖和诱导其凋亡。此外伊马替尼还可抑制血小板衍化生长因子（PDGF）受体、干细胞因子（SCF），c－Kit受体的酪氨酸激酶，从而抑制由FDGF和干细胞因子介导的细胞行为。胃肠道间质肿瘤（GIST）细胞表达活性kit突变，体外实验显示伊马替尼抑制GIST细胞的增殖并诱导其凋亡。临床前和临床资料提示，某些病人可能通过不同的机制产生耐药性。慢性髓性白血病临床研究对费城染色体阳性的慢性髓性白血病急变期（髓性原始细胞危象）、加速期和经α－干扰素治疗失败的慢性期患者进行了三组开放、非对照性的Ⅱ期临床研究。在一项大规模、开放、对照的Ⅲ期临床试验中，病人为新诊断的费城染色体阳性的慢性白血病（费城+CML）。对儿童和青少年的治疗在两项Ⅰ期研究中进行。临床研究病例中，38％－40％患者的年龄≥60岁，10～12％≥70岁。新诊断的慢性期：一项在之前6个月内首次诊断为CML的1106名患者入组的Ⅲ期临床试验中，比较甲磺酸伊马替尼400毫克／天和α－干扰素（INF）5百万IU／m[sup]2[/sup]／天＋阿糖胞苷（Ara－C）20毫克／m[sup]2[/sup]／天（10天／月）的疗效。80％的病人在服用试验药物前曾接受羟基脲的治疗在试验的最初6个月，50％服用甲磺酸伊马替尼的病人和75％服用IFN Ara－C的病人也同时继续服用羟基脲（平均分别为15和30天）。在12个月后的中期分析，甲磺酸伊马替尼组和IFN－Ara－C组的完全血液学反应（CHR）分别为94.4％和54.6％，主要细胞遗传学反应为82.6％和20.3％，完全细胞遗传学反应为67.8％和7.4％。采用经验证的FACT－ERM问卷评价生活质量，甲磺酸伊马替尼组所有方面的评分均高于IFN－Ara－C组， 生活质量数据表明， 接受甲磺酸伊马替尼治疗的病人能够保持心情愉快。α-干扰素治疗失败的慢性期患者：（532例，起始剂量400毫克每日一次）60％的患者获得了主要细胞遗传学反应，42％获得了完全缓解，93％获得了完全血液学反应。加速期：（235例其中63％患者在加速期已接受过其他治疗，235例患者中77例接受甲磺酸伊马替尼400毫克，每日一次，158例接受60，毫克每日一次）。结果70％患者获得确切的血液学反应28％患者获得完全血液学反应25％患者获得主要的细胞遗传学反应（即分裂中费城染色体阳性细胞减少到＜35％）18％获得完全细胞遗传学缓解。以血液学缓解为主要终点的分析发现400毫克和600毫克剂量组之间无明显差异，但600毫克剂量组的细胞遗传学反应改善更明显，其持续时间更长。本研究中，600毫克剂量组的疾病出现进展所需的时间明显不同。急变期（髓性原始细胞危象）：（260例95例［37％］在进入加速期或急变期后均已接受过化疗，另165例［63％］此前未接受过化疗。223例开始治疗的剂量为600毫克，每日一次）。以不同的完全血液学反应作为主要疗效进行统计，31％获得了肯定的血液学反应（未接受过治疗患者为36％，经过治疗的患者为22％），15％患者观察到相应的细胞遗传学反应，未接受和接受过治疗的患者的中位存活时间分别为7.7和4.7个月。儿童和青少年：CML慢性期（15人）或CML急变期或费城染色体阳性的急性白血病（16人）共31名儿童患者入组—项剂量逐渐增大的Ⅰ期试验，其中28％的CML患者年龄在2－12岁，50％在12－18岁。病人按下列剂量接受甲磺酸伊马替尼，260毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）、340毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝11）、440毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝8），（=1、）和570毫克／m[sup]2[/sup]／天（n＝6）。在获得了细胞遗传学资料的13例CML病人中，7人（54％）获得完全细胞遗传学反应，4人（31％）获得部分细胞遗传学反应，其相当于85％的主要细胞遗传学反应率，另有8名患儿（3名CML，4名急性白血病）进行另一项Ⅰ期试验，3人接受的剂量为173－200毫克／m[sup]2[/sup]／天，4人接受的剂量约为260毫克／m[sup]2[/sup]／天，1人接受360毫克／m[sup]2[/sup]／天的剂量。3名CML患儿中有两人获得完全细胞遗传学反应。与成人试验相比，总共39名儿童中没有特别的安全性问题。胃肠道间质肿瘤（GIST）的临床研究对不能手术切除或转移的胃肠道间质肿瘤（GIST）病人进行了一项开放、随机、多国家参加的Ⅱ期临床试验。在这项试验中，共入选147例病人并随机接受口服伊马替尼400毫克或600毫克治疗每日一次平均治疗6－12个月（不超过24个月）。这些病人的年龄在18－83岁范围内，病理诊断为C－Kit－阳性的恶性胃肠道间质肿瘤（GIST），且不能手术切除和／或为转移性。400毫克组的缓解率为37％，600毫克组为43.2％，没有完全缓解病例。截止到平均随访7个月（7天－13个月）时，对所有缓解的病人未出现病情进展。

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/71185.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 他汀类药物预防冠心病安全有效

下一篇: 帕金森病药物治疗研究的进展