中药制剂可测可控

中药制剂可测可控

近日，经国家食品药品监督管理局批准，国家中药Ⅱ类新药痰热清注射剂由新谊集团上海凯宝药业有限公司正式投产，这是国家采用中药指纹图谱检测标准后，第一个批准上市的中药注射剂。

中医急性外感热病发病急、转化快，如不及时治疗就有生命危险。中药采取注射剂这种现代剂型，有助于快速发挥药效，有效地控制病情，但中药注射剂的研发难度相当大，至今用于治疗热病的中药注射剂也仅有双黄连粉针、清开灵注射剂等几个品种。在外感热病中，风温肺热病最为常见多见，其表现出的发热、咳嗽、咯痰等症状，采用目前仅具有清热功能的中药注射剂难以彻底解决问题。为此，著名中药制剂专家、清开灵注射剂主研曹春林教授与上海凯宝药业携手合作8年，成功地研制开发出痰热清注射剂。

痰热清注射剂由黄芩、熊胆粉、山羊角、金银花、连翘组成，具有清热解毒、化痰解痉的作用，可用于多种细菌、病毒所致的上呼吸道感染、急性支气管炎、急性肺炎、急性扁桃体炎。该药按“依症随方确认提取有效成分”的原则，采取了先进的提取制备工艺，优先与国际接轨。在制剂过程中，对各味药分别单独提取有效成分，使中间体有效成分可测、杂质可控，从而保证了成品质量的高标准和高稳定性，一举改变了传统中药制剂只能定性而不能定量、有效成分无法确定的格局。该工艺的突破为中药走向国际市场，发挥了积极的示范作用。

由于该药的功能主治与当前非典患者出现的症状有许多对症之处，该药的上市为防治非典又提供了一个新的用药选择。据悉，上海已将该药列为“抗非典新产品试产项目”。

中药药剂学：中药制剂稳定性试验方法

留样观察法

将药剂样 品贮存在室温中，定期检测，观察其外观（包括：色泽变化、澄明度变化等），进行质量检查（包括：定性鉴别、含量测定、ph检测、杂质检查、卫生检测等）， 了解贮存过程中的变化。如果将药剂分别贮存在3℃～5℃、20℃～25℃和33℃～37℃的恒温条件下，又分为光照组和避光两组，进行对比观察和检测，则 结果更有说服力。将所得结果逐项记录、比较、分析和总结，就可确定该药剂的有效期。此法的优点：①其结果符合生产与贮存的实际，真实可靠。②简便易行。而 缺点是：①观察时间太长，效率低。②不易找出影响稳定性的因素，不利及时改进产品质量。

比较试验法

按不同处方和制备工艺，制成同一剂型，在同一贮存条件下，进行留样观察，并比较其疗效、毒副作用和稳定性，最终选出处方和工艺，确保质量及稳定性。［医学 教育网 搜集整理］

经验法

美国fda曾提出："药品可在温度37℃～40℃和相对湿度75%条件下，保存3个月，效价仍在所要求的范围内，则有效期暂时定为2年。"国内也有厂家将青霉素g规定在37℃，相对湿度100%情况下，保存3个月，效价仍在所要求范围内，则有效期定为3年。

化学动力法

采用化学动力学法研究药物在不同温度条件下的反应速度常数，推测出药物在常温贮存（一般指15℃～25℃）的有效期。此法可较快地预测药物有效期，并能掌握某些药物分解反应的一些规律。

药物的化学反应常分为：零级、一级、二级反应。其中以一级反应较为常见。所谓一级反应系指反应速度与反应物浓度一次方成正比的反应。求药物常温下有效期通常按一级反应来测算。［医学 教育网 搜集整理］

1 药物半衰期的意义和求法

药物半衰期系指药物在特定温度下其效价（或有效含量）下降一半所需时间，符号t1/2.

求t1/2的基本公式：t1/2=0.693/k

式中：k为特定温度下的反应速度常数。如特定温度为25℃，则可视为25℃时的反应速度常数。k值愈小，t1/2愈大，药物稳定性愈好。这里是指药物降解反应，药物含量随时间推移而愈来愈少，故k的单位往往以负值表示，如k=0.0958小时-1

举例：已知某药物是一级反应分解，其在25℃下的k值为0.00077，求该药物在25℃时的t1/2是多少？

答：公式：t1/2=0.693/k=0.693/0.00077天-1=900天。

该药物的半衰期为900天。

2 如何求算常温下（25℃）的药物有效期

药剂成 品往往写明"本品主药含量为标示量的±10%为合格"，也就是说，把主药含量的标示量作为100%，凡主药含量在110%～90%之间均视为合格。高于 110%或低于90%均为不合格；通常，只有配制操作失误情况下才会出现超过高限的可能性；而药剂制成后在贮存过程中，只会逐步降解或失活，主药含量随时 间的推移而慢慢降低的，当主药含量降至原标示量的90%以下，就视为不合格了，因此，所谓有效期就是指在25℃对主药含量从原标示量100%降至90%所 经历的时间，常用符号为tt0.9.

求t0.9的公式：tt0.9=0.105/k

式中：k的意义同上。只要知道药物k值，就可求出tt0.9.k值愈小，即药物降解速度愈慢，t0.9值就愈大，即药物有效期愈长，说明药物愈稳定。

举例：已知某药物为一级分解反应，其k值为0.000144，求算出该药物的有效期。

答：可代入公式：t0.9=0.105/k=0.105/0.000144天-1=722.2天。

可把该药物的有效期定2年。

3 一级分解速度常数k值的查找和求算方法

任何一种药物在特定温度条件下，如在室温25℃下，其一级分解速度k值是不变的。可从参考书或有关资料中查找到，直接代入求算t1/2或t0.9的公式中。

另外，也可采用下列公式求算：

k=（2.303×logc0/c）/t

式中：k为药物一级分解速度常数。

t为在25℃下贮存的时间，也就是药剂制成后放在25℃条件下，直到再次检测主药含量时止，所经历的时间。

c0为药剂制备时主药的原含量。

c为药剂经t时间贮存后，再次检测所得主药实际含量。

举例：某药剂属一级分解反应，制备主药的原含量为40mg/ml，在25℃条件、贮存30天后，再次检测所得的主药实际含量为30mg/ml，试求其k值、t1/2值和t0.9值。

答：从题中已知：c0=40mg/ml，c=30mg/ml，t=30天。

（1）求k值，用公式k=（2.303×logc0/c）/t

代入：k=（2.303×log40/30）/30=0.0096天-1

（2）求t1/2值，用公式t1/2=0.693/k

代入：t1/2=0.693/0.0096天-1=72.1375天

（3）求t0.9值用公式t0.9=0.105/k

t0.9=0.105/0.0096天-1=10.9375天

质量标准——中药注射剂安全性检查法应用指导原则

本指导原则为确保中药注射剂临床使用的安全性和制剂质量可控性而定。包括异常毒性检查法，降压物质检查法，过敏反应检查法，溶血与凝聚检查法。中药注射剂可参照本指导原则提供的检查法进行检查项目的适用性研究。

检查限值

检查限值可按以下各项目内容要求进行研究。

1.异常毒性检查法

⑴按单次给药毒性试验法求得中药注射剂的半数致死量（LD50）和最低致死量（LD5），并了解其毒性反应症状。给药途径为静脉注射或其他注射途径，观察时间为48小时。

⑵如中药注射剂静脉注射（或缓慢注射）每只小鼠0.8ml仍未见死亡或毒性反应，可以该剂量作为异常毒性检查限制。

2.降压物质检查法

⑴确定供试品对麻醉猫能否引起血压下降以及降压值与剂量间的相关性。

⑵一般根据临床用药剂量估算供试品的剂量限值。

⑶如中药注射剂静脉注射2ml/kg剂量未见降压剂量可以作为给药限值。

⑷凡有可能产生类组胺样急性降血压杂质的输液剂和静脉注射剂均应设定降压物质检查。

3.过敏反应检查法

⑴观测供试品对豚鼠腹腔注射（或皮下注射）和静脉给药急性毒性反应。

⑵根据豚鼠毒性反应剂量和临床反应剂量确定豚鼠致敏剂量和攻击剂量。

⑶研究预试验应取至少9只豚鼠，分3组，三次致敏后，在首次致敏日后14日、21日、28日进行攻击以确定攻击反应时间。

⑷必要时，预试验采用半成品进行致敏和攻击研究，以确定该注射剂成分和工艺有无致敏的可能性。

4.溶血与凝聚检查

按溶血和凝聚检查法观察供试品原液和稀释液有无溶血和凝集反应、如为阳

性反应，应测定无反应的最小稀释度，以确定规定稀释限值。以上研究确定限值后，至少应进行三批以上供试品进行检查验证。

异常毒性检查法

本法系将一定量的供试品溶液注入小鼠体内或口服给药，在规定的时间内观察小鼠出现的死亡情况，以判定供试品是否符合规定的一种方法。

供试验用的小鼠应健康合格，体重17～20g，在试验前及试验的观察期内，均应按正常饲养条件饲养。作过本实验的小鼠不得重复使用。

供试品溶液的配制除另有规定外，用0.9%氯化钠注射液按各药品项下规定的浓度制成供试品溶液。

检查法除另有规定外，取上述小鼠5只，按各药品项下规定的给药途径，每只小鼠分别给予供试品溶液0.5ml.给药途径分为以下几种。

静脉注射将供试品溶液注入小鼠尾静脉，应在4～5秒匀速注射完毕，规定缓慢注射的品种可延长至10～30秒。

腹腔注射将供试品溶液注入小鼠腹腔。

皮下注射将供试品溶液注入小鼠腹部或背部两侧皮下。

口服给药将供试品溶液通过适宜的导管，灌入小鼠胃中。

结果判断除另有规定外，全部小鼠在给药后48小时内不得有死亡；如有死亡时，应另取体重18～19g的小鼠10只复试，全部小鼠在48小时内不得有死亡。

中药制剂分析的一般程序

中药制剂分析的一般程序介绍如下：

对中药制剂的原料进行质量分析、对中药制剂的半成品进行质量分析、对中药制剂的成品进行质量分析、对有毒成分进行质量控制、对中药制剂的体内代谢过程进行质量检测。

中药制剂分析的主要目的是评价中药制剂的质量，保证中药制剂的安全有效，为中药制剂的研发、生产和使用提供科学依据。中药制剂是任何药物供临床使用之前都必须制成适合于医疗或预防应用的形式，称为剂型，例如片剂、注射剂、气雾剂、丸剂、散剂、膏剂等。

皮肤疾患，一般采用膏药、软膏等；某些腔道疾患如痔疮、瘘管，可用栓剂、条剂、线剂或钉剂等。其次是根据药物的性质，药物性质不同亦要求制成不同剂型、制剂，以更好地发挥药物疗效，如处方中含有毒性和刺激性药物时，则宜制成糊丸、蜡丸、缓释片等。

遇胃酸易分解失效的药物成分，宜制成肠溶胶囊或肠溶片剂；某些药物制成液体制剂不稳定时，可制成散剂、片剂、粉针剂或油溶液等。药物制成剂型、制剂时还要考虑便于服用、携带、运输、贮藏及生产等。

取药过程：

中药制剂是指按照医师临床处方所开列的药物，准确地为患者配制药剂的操作技术，通常应有审方、计价、调配、复核、包装、发药等六个程序。包括汤剂饮片的调配和汤剂的制备，中成药制剂的调配，以及根据医师处方为患者临时配制其他药剂等工作。

中药制剂的一般程序分审方、计价、调配、复核、包装、发药等六个程序。审方审方系指药房审方人员审查医师为患者开写的处方。合格的处方经审方人签字后即可交计价员计价收费对于有疑问或不合格的处方，应即与处方医师联系，问明原因，协商处理，决不能只凭主观臆断。

中药制剂备案管理办法

北京市食品药品监督管理局印发《北京市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)》，明确了备案范围、备案申请资质、备案流程等内容。
《细则》明确了各方责任，强调医疗机构对传统中药制剂的安全、有效、质量负总责，应严格论证制剂立题依据的科学性、合理性和必要性，并对其配制的传统中药制剂实施全过程质量管理，进一步积累临床使用中的有效性数据，严格履行不良反应报告责任，建立不良反应监测及风险控制体系。北京市食品药品监管局负责组织实施本市传统中药制剂的备案管理及配制、使用的监督管理工作。

法律依据：
《北京市医疗机构应用传统工艺配制中药制剂备案管理实施细则(试行)》医疗机构应用传统工艺配制中药制剂(以下简称传统中药制剂)备案，是指医疗机构按照法定程序、条件和要求，将表明传统中药制剂的必要性、安全性、有效性、质量可控性等材料提交药品监督管理部门进行存档、公开、备查的过程。北京地区医疗机构应用传统工艺配制中药制剂，应向北京市食品药品监督管理局(以下简称市食品药品监管局)备案，取得备案号后方可配制。

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