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雷公藤多苷的药理研究及临床应用

医案日记 2023-06-14 08:30:57

摘要:目的:综述了雷公藤多苷的药理作用及临床应用,介绍雷公藤多苷的药理学机制及临床应用进展。雷公藤多苷通过抑制炎性因子的产生、表达作用而发挥抗炎、免疫抑制等作用,临床上用于风湿性疾病、自身免疫性疾病、器官移植、肾脏疾病、癌症、糖尿病、哮喘、强直性脊柱炎等方面疾病。

雷公藤是卫矛科雷公藤属植物,雷公藤多苷(tripterygium wilfordii hook f multiglycosides,TWG)是从雷公藤植物根中提取的总苷,主要成分为环氧二萜内酯类化合物;TWG与其它雷公藤制剂相比有用量小,不良反应少等优点,广泛应用于临床,本文就近年来对雷公藤多苷的药理研究及临床应用状况作一概述。

1 TWG的药理作用

1.1 免疫抑制、调节作用在细胞免疫上TWG可能通过抑制白细胞介素12p40(IL-12p40)mRNA的转录而干扰DC(树突状细胞)的功能,使DC的抗原递呈、启动激发T细胞免疫表达的功能受抑制;降低血液、脑脊液中的白细胞介素6(IL-6)、可溶性白细胞介素6受体(sIL-6R)、SynIgG水平,抑制格林巴利综合症的异常免疫应答;研究显示,TWG有改善胰岛β细胞功能的趋势,可在短期内降低早期糖尿病胰岛细胞抗体水平,有细胞免疫的调节作用;在链脲佐菌素诱导的大鼠糖尿病模式中,抑制T细胞亚群的异常分化,并使氧自由基恢复正常;实验显示TWG抑制角朊细胞的增殖,上调促凋亡基因bcl-Xs诱导角朊细胞的凋亡,影响其细胞因子的产生及膜表面分子的表达,用于皮肤科结缔组织病、银屑病等与免疫相关的疾病;器官移植的研究显示TWG抑制细胞因子的产生和T细胞的激活;实验提示TWG可能是抑制白细胞介素4(IL4)编码基因的转录途径,使排异反应得到有效控制。

1.2 抗炎作用TWG诱导活化状态的T细胞发生细胞凋亡,在大鼠急性坏死性胰腺炎模式中,使大鼠血清内毒素、肿瘤坏死因子α和IL-1水平降低,阻断炎症介质的级联效应,阻止急性坏死性胰腺炎的发生和发展;抑制T细胞的增殖反应及IL-2的产生和表达,在强直性脊柱炎的治疗中有效率为89.6%;哮喘的发病机制中,作为炎症启动因子、炎性介质的磷脂酶A2(PLA2)是启动脂介质合成的关键酶,导致多种受体的代谢失衡、激活炎性细胞,并以直接收缩气道平滑肌,TWG有明显的抑制和调节PLA2及其代谢产物血栓素B2和6-酮-前列腺素F1α的作用,在哮喘豚鼠模式中TWG能抑制T细胞活化增殖及支气管肺组织IL-5、IL-3、GM-CSF mRNA的表达,在治疗哮喘中有重要意义。

1.3 抗癌作用在治疗癌症的研究中用TWG10mg与HL60细胞孵育72h,流式细胞仪检测凋亡率为29.4%,显示TWG能诱导HL60细胞凋亡,提示有抗白血病的作用;用量上,TWG在非细胞毒性的剂量下可能通过PKC及钙依赖的信号通路产生细胞生长抑制,在细胞毒性剂量时,通过诱导细胞凋亡而产生抑制增殖;另有报道TWG对性腺轴有可逆性的抑制作用,主要抑制卵巢,使雌二醇、孕酮处于低水平状态,引起血清促卵泡素和促黄体生成素的增加,从而使子宫肌瘤细胞凋亡,这可能是治疗子宫肌瘤的机理。

1.4 其它TWG对神经肌肉有双向调节作用,在蟾蜍神经?肌接头传递模式中,呈现小剂量(20mg•L-1,40mg•L-1)促进,大剂量(80mg•L-1)抑制作用;另有实验表明,在多发性肌炎大鼠模式中,TWG能明显减轻肌无力和肌萎缩症状。另据报道,TWG有抗生育作用,在睾丸内主要作用于早期精子细胞,干扰圆形精子细胞向成熟精子转化,使圆形精子细胞向长形精子转变受阻,附睾中出现大量头尾分离的精子。TWG还能抑制OB(骨细胞)功能表达且呈剂量依赖性。

2 TWG的临床应用

2.1 治疗类风湿性关节炎(RA)据报道30例RA患者,用TWG30mg/d,在急性期用TWG同时加用一种非甾体抗炎药,待急性期症状缓解后,仅用TWG30mg•d-1,疗程1~2年;结果:缓解9例,好转15例,总有效率为72%,无效6例,占18%。张曼华报道采用长期间隙治疗类风湿性关节炎38例,第1疗程:TWG20mg/次,3次/日,服7日;第2疗程;TWG20mg/次,2次/日,连服15~30日;第3疗程:TWG20mg/次,隔日或隔3日1次,疗程1~3年;结果:治愈5例,显效23例,好转9例,总有效率为97.3%。

2.2 治疗肾脏疾病用TWG治疗多种肾病综合征及难治性肾病有良好效果,它对消除尿蛋白有效,可使各类肾病患者顺利地逐渐递减以至停用激素。对46例原发性肾病综合征患儿,用TWG(2mg/kg)治疗4周,随之减半量维持。结果在治疗期间,35例患儿获得缓解,9例患儿改善,总有效率达95.7%。另有14例患者均服用TWG2mg(kg•d)-1,治疗8周后,观察24h蛋白定量,肾功能变化及副反应。结果:4例获完全缓解(尿蛋白

2.3 治疗子宫肌瘤据报道[15]TWG40mg•d-1,治疗子宫肌瘤,60.71%的患者治疗3~4个月后子宫肌瘤体积明显缩小,其中40例治疗5~6个月患者70.00%有效,TWG治疗后肌瘤组织出现大量的凋亡细胞,且副作用不明显。

2.4 治疗成人隐匿性自身免疫性糖尿病(LADA)18例LADA患者,分组实验:试验组,TWG起始剂量1mg•kg-1/d,3个月后0.5mg•kg-1/d维持,常规口服降糖药。对照组,常规口服降糖药,结果发现:用TWG6个月后试验组餐后2hC肽显著高于对照组,△CP与△CD4+/CD8+呈负相关。用药3个月,试验组ICA阴转率较高。

2.5 治疗哮喘TWG能明显抑制哮喘患者体内T淋巴细胞活化,降低其有关细胞因子水平,改善肺功能及临床症状,用TWG每次10mg~20mg,3次/日,4周为一疗程,治疗后,血清sIL-2R及IgE水平明显降低,PEF值明显升高,显效率达65%,总的临床有效率达90%。

2.6 治疗强直性脊柱炎30例患者,急性发作期给予TWG每次20mg,3次•日-1;静止缓解期,每次10mg,3次•日-1,小剂量维持治疗,结果总有效率为90%。

2.7 治疗复发性口疮(RAU)苏杭等报道以复发性口疮患者作为治疗(A)组,予以小剂量TWG、复方丹参、锌、铁制剂口服;观察(B)组用复方丹参、锌、铁制剂口服治疗;结果,含TWG组对改善免疫功能较不含TWG组对改善免疫功能为优。两者免疫检测指标有显著差异(P

2.8 治疗结缔组织疾病TWG治疗系统性红斑狼疮主要机理是影响体液免疫和细胞免疫,调节红斑狼疮众多的免疫紊乱,并与其抗炎、扩张血管、改善微循环和类似激素样的作用有关。用TWG每次10mg~30mg,3次• 日-1,3个月为一疗程,121例患者经治疗后,118例取不同程度的疗效,总有效率为97.5%,一般2~4周见效,3~6个月达到显著疗效。马百芳等报道颜面播散性粟粒性狼疮用TWG治疗3个月痊愈13例(52%),总有效率96%,肿瘤坏死因子α、sIL-2R水平较治疗前明显下降,停药3个月时痊愈16例(64%)总有效率100%;肿瘤坏死因子α、sIL-2R降至正常人对照水平。

2.9 治疗玫瑰糠疹和白塞氏综合症据报道玫瑰糠疹患者治疗组服用TWG,对照组服用赛庚定,同时采用紫外线照射等治疗。结果,治疗组32例,总有效率97%;对照组31例,总有效率81%(P

3 临床不良反应临床上常见的不良反应主要表现为胃肠道刺激、口腔溃疡、月经紊乱、闭经、皮肤色素沉着、肝功能异常、青光眼、复视、药疹、急性粒细胞减少、急性肾衰等,一般为可逆性症状,停药后可自行恢复。

4 小结TWG在临床上的应用已很广泛,在剂量和用法上多数还是按初期提出的方式延用,突破性的探索不多;长期间隙治疗、双倍剂量治疗及远期疗效观察这些尝试在治疗类风湿性关节炎、肾脏疾病、结缔组织疾病等方面总结了经验,这说明TWG在临床的应用上还有许多有待深入研究、探索、总结的问题,特别是在器官移植及自身免疫性疾病等领域有着广泛的发展空间。

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