海藻酸钠在制剂中研究现状

海藻酸钠在制剂中研究现状

海藻酸钠系多糖类化合物，常用稀碱从褐藻中提取而得。可溶于不同温度的水中，溶于乙醇、乙醚及其他有机溶剂；不同分子量产品的粘度有差异。海藻酸钙不溶于水，可用氯化钙固化成囊。海藻酸钠是稳定、无毒、成膜性或成球性较好，是最常用的囊材与载体材料。1

缓释作用

以盐酸普罗帕酮为模型药物，比较海藻酸钠、脱乙酰壳多糖以及两者混合物骨架的缓释作用和释药特性。结果表明海藻酸钠与脱乙酰壳多糖混合物的缓释作用最好，释药速度受递质pH的影响较小，当二者比例为1：1或3：2时，缓释片在人工胃液和人工肠液中的释药规律相近。又以盐酸普罗帕酮、盐酸地尔硫卓和硝酸异山梨酯为模型药物，研究不同分子量的海藻酸钠骨架片剂中释药规律。结果表明，海藻酸钠的分子量与释药速度间有良好的线性关系。根据这一关系可以预测已知分子量海藻酸钠的释药情况，为海藻酸钠缓释片剂的处方设计及实际应用提供理论依据。2

包裹和包膜作用

用胎垂体细胞加2.2％海藻酸钠进行包裹。经6d培养后，微囊移植于兔腹腔内。每周从免腹腔中取出微囊，在显微镜下观察其形态。结果显示：在移植后12周的观察期内，微囊结构完整，囊内细胞活性良好，提示微囊垂体细胞在移植后可存活＞12周。为快速制备符合实用要求的微囊化乳猪胰岛细胞，有人研究了关键因素对制备微囊的影响。结果表明：海藻酸钠浓度以及胰岛细胞和海藻酸钠混合的比例对微囊影响较大，浓度1.5％～2.0％、比例为1：8-1：10为制备微囊化乳猪胰岛细胞的适宜条件，所得微囊化胰岛细胞具有良好的生物活性。用3%海藻酸钠及2.2％氯化钙所制备的微囊在高流速及高浓度的蔗糖溶液冲击下未见破裂，且微囊包裹活细胞经过2h的剧烈搅拌，亦无损漏。改进法所制备的微囊具有良好的机械强度，其物理性能达到临床进行包膜胰岛移植治疗糖尿病的要求。章乐虹报道用海藻酸钠-聚赖氨酸-海藻酸钠生物微胶囊（APA微胶囊），微囊化新生猪胰岛细胞为异种移植供体来源。利用微囊技术包膜新生猪胰岛细胞后体外培养，放免法检测培养液中胰岛素含量，比较微囊化及未微囊化新生猪胰岛细胞胰岛素分泌能力和胰岛素释放试验，组织学检查，结果二者差异不显著，均具有良好的生物活性分泌能力。微囊化新生猪胰岛异种移植逆转了糖尿病大鼠的高血糖状态最长达235d。有效的早期微皇胰岛移植大鼠未出现糖尿病性白内障及肾小球基底膜改变，而未移植组和未微囊化胰岛移植组大鼠2～3个月后均出现白内障及肾小球基底膜改变，微囊能有效保护移植物的体内存活，对大鼠糖尿病及其并发症有较好的治疗及预防作用。李武明采用表面交联手术，将活性双歧杆菌的微囊化其中以壳聚糖/海藻酸钠为囊材制备的微囊效果最佳。微囊中菌体仍然保持较高的活性，且能在微囊中继续增殖。该耐酸化微囊化技术有希望应用于新型微生态制剂。3

其他作用

从小麦麸中提取膳食纤维素，混合可溶性纤维海藻酸钠制成膳食纤维冲剂，可明显降低高血脂大鼠血中胆固醇（TC）、甘油三脂（TG）和低密度脂胆固醇（LDL-C），并可预防高脂饲料大鼠TC、TG、LDL-C的增高，正常大鼠血糖无明显变化，排便显著增加。采用乳液固化法制备了氟尿嘧啶（5-Fu）海藻酸钠-牛血清白蛋白纳米粒，并加以口服给药的形式，研究纳米粒的肝靶向性。透射电子显微镜测定纳米粒的平均粒径为（166±34）nm（n＝300）。以氟尿嘧啶（5-Fu）为模型药物，将5-Fu海藻酸钠-牛血清白蛋白纳米粒在稀盐酸（9→1000）中100℃时水解20h,测得5-Fu的平均包封率32.8%。体外试验结果表明，该纳米粒在37℃的稀盐酸中72h累计释放达84.7%。

微囊化人工细胞治疗疾病的研究，为解决组织细胞移植中的免疫排斥反应和移植来源稀少的难题提供了新的途径，并有望为体细胞基因治疗提供新的运载工具。

执业药师中药学2017难点之中药制剂与剂型

　　 第六章 中药制剂与剂型

　　中药药剂学系指一门以中医药理论为指导，运用现代科学技术，研究中药制剂的配制理论、生产技术、质量控制

　　与合理应用等内容的综合性应用技术科学。

　　中药药剂学的常用术语如下。

　　1.制剂 根据药典、药品标准等将药物加工制成具有一定规格，可直接用于临床的药物制品，称为制剂。

　　2.剂型 根据药物的性质、用药目的和给药途径，将原料药加工制成适合于预防、治疗和诊断疾病需要的

　　不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型。

　　剂型的重要性主要体现在：剂型可以影响药物的有效性与安全性、改变药物的作用性质、影响药物的作用速

　　度、决定给药的途径等。

　　3.中成药：包括处方药和非处方药。

　　第一节 中药制剂的剂型分类与选择

　　一、中药制剂的原料

　　制备中药制剂的原料包括中药材、中药饮片、中药提取物(总提取物、有效部位、有效成分)。

　　二、中药制剂的剂型分类

　　(―)按物态分类

　　(1)液体剂型：如合剂、糖浆剂、注射剂等。

　　(2)固体剂型：如丸剂、片剂、颗粒剂等

　　(3)半固体剂型：如软膏、贴膏等

　　(4)气体剂型：气雾剂、喷雾剂等

　　(二)按分散系统分类

　　(1)真溶液型液体制剂：如溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂等。

　　(2)胶体溶液型液体制剂：如胶浆剂、涂膜剂等

　　(3)乳浊液型液体制剂：如乳剂、静脉乳剂等

　　(4)混悬液型液体制剂：如合剂、洗剂、混悬液等。

　　(三)按制备方法分类

　　1、浸出制剂：如汤剂、合剂、酒剂等

　　2、无菌制剂：如注射剂、滴眼剂等

　　(四)按给药途径与方法分类

　　(1)经胃肠道给药的剂型：如糖浆剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等以及经直肠给药的灌肠剂、栓剂等。(2)

　　不经胃肠道给药的剂型：包括注射给药的剂型;呼吸道给药的剂型;皮肤给药的剂型;黏膜给药的剂型等。

　　三、中药制剂的剂型选择

　　1.根据药物性质：一般而言，对于在胃肠道中不稳定、或对胃肠道有刺激性、或不被胃肠道吸收的药物、或

　　因肝脏首过效应易失效者均不宜设计为口服制剂。

　　2.根据临床治疗的需要

　　通常不同剂型、不同给药方式药物的起效时间快慢为：静脉注射>吸入给药>肌内注射>皮下注射>直肠或舌下

　　给药>口服液体制剂>口服固体制剂>皮肤给药。

　　3.根据生产和?五方便?的要求

　　第二节 中药制剂卫生与稳定性

　　一、制剂卫生

　　(一)中药制剂微生物限度标准

　　《中国药典》通则对非无菌药品微生物限度标准作出了如下规定。

　　1.制剂通则、品种项下要求无菌的制剂及标示无菌的制剂和原辅料应符合无菌检查法规定。

　　2.用于手术、烧伤或严重创伤的局部给药制剂应符合无菌检查法规定。

　　(二)中药制剂可能被微生物污染的途径

　　中药制剂在制备的各个环节均可能被微生物污染，其主要途径包括原药材、药用辅料、制药设备与器械、制

　　药环境、操作人员、包装材料等。

　　二、中药制剂的稳定性

　　(一)影响中药制剂稳定性的因素

　　中药制剂的不稳定主要是由于药物的化学降解反应，主要有水解、氧化、异构化、聚合、脱羧等，其中水解、

　　氧化是主要降解途径。

　　1.易水解和易氧化的药物类型

　　(1)水解：易发生水解反应的药物主要有：①酯类药物：酯类药物制成水溶液时要特别注意pH的调节。一

　　般而言，溶液碱性愈强，水解愈快，如穿心莲内酯在pH7时内酯环水解极其缓慢，而在偏碱性溶液中则水解加快。

　　②酰胺类药物：一般较酯类药物难水解，如青霉素等。③苷类药物：如强心苷、洋地黄酊。

　　(2)氧化：易氧化的药物分子结构类型主要有：①具有酚羟基或潜在酚羟基的有效成分，如黄芩苷等。②含

　　有不饱和碳链的油脂、挥发油等。

　　2.影响中药制剂稳定性的因素

　　(1)处方因素：

　　①pH：以H+和OH-为催化剂的反应，称为专属酸、碱催化反应。

　　②溶剂、基质及其他辅料的影响：对于易水解的药物，有时采用非水溶剂如甘油、乙醇或丙二醇等使其稳定，

　　有时加入表面活性剂，利用所形成胶束的屏障作用而延缓水解。

　　(2)制剂工艺

　　(3)贮藏条件：①温度②光线③氧气和金属离子④湿度和水分⑤包装材料。

　　3.制剂的包装与贮藏要求

　　遮光：用不透光的容器包装，例如棕色容器或黑色包装材料包裹的无色透明、半透明容器。

　　密闭：防止尘土及异物进入。

　　密封：防止风化、吸潮、挥发或异物进入。

　　熔封：防止空气与水分的侵入并防止污染。

　　阴凉处：贮藏温度不超过20℃。

　　凉暗处：在避光条件下贮藏且温度不超过20℃。

　　冷处：贮藏温度为2℃～10℃。

　　常温：贮藏温度为10℃～30℃。

　　(二)提高中药制剂稳定性的方法

　　1.延缓药物水解的方法

　　(1)调节pH;(2)降低温度;(3)改变溶剂：在水溶液中很不稳定的药物，可用乙醇、丙二醇、甘油等极性

　　较小的溶剂，以减少药物水解;(4)制成干燥固体

　　2.防止药物氧化的方法

　　(1)降低温度;(2)避光;(3)驱逐氧气：通入惰性气体(氮气、二氧化碳);(4)添加抗氧剂;(5)

　　控制微量金属离子;(6)调节pH。

　　第三节 散剂

　　散剂系指原料药物与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂。

　　一、特点：易吸湿或易氧化变质的药物、刺激性大的药物、含挥发性成分多且剂量大的药物不宜制成散剂。

　　二、分类

　　散剂可根据医疗用途、组成、性质及剂量等进行分类。

　　(1)按医疗用途分类：可分为内服散剂和外用散剂。

　　(2)按药物组成分类：可分为单味药散剂和复方散剂。

　　(3)按药物性质分类：可分为普通散剂和特殊散剂。特殊散剂又分为含毒性药散剂;含低共熔成分散剂;

　　含液体成分散剂。

　　(4)按剂量：可分为分剂量散剂和非剂量散剂。分剂量散剂按单次剂量分装;非剂量散剂按多次使用的总剂

　　量包装，患者按医嘱自己分取剂量应用。分剂量散剂多为内服散剂，而非剂量散剂多为外用散剂。

　　三、散剂的质量要求

　　(一)散剂生产与贮藏的有关规定

　　1.除另有规定外，内服散剂应为细粉;儿科用及外用散剂应为最细粉。

　　2.制备含有毒性药、贵重药或药物剂量小的散剂时，应采用配研法混匀并过筛。

　　3.多剂量包装的散剂应附分剂量的用具;含有毒性药的内服散剂应单剂量包装。

　　4.除另有规定外，散剂应密闭贮存，含挥发性药物或易吸潮的散剂应密封贮存。

　　(二)散剂的质量检査项目与要求

　　粒度：用于烧伤或严重创伤的外用散剂，除另有规定外，通过七号筛的粉末总量不得少于95%。

　　外观均匀度：应色泽均匀，无花纹与色斑。

　　水分：除另有规定外不得过9.0%。

　　第四节 浸出制剂

　　一、浸出制剂的特点与分类

　　(一)浸出制剂的特点

　　浸出制剂以常用水和不同浓度的乙醇为溶剂。

　　浸出制剂主要特点为：符合中医药理论，体现方药复方成分的综合疗效;

　　(二)浸出制剂的分类

　　根据浸提溶剂和成品情况，浸出制剂可分为：水浸出制剂，如汤剂、合剂等; 醇浸出制剂，如药酒、酊剂、

　　流浸膏剂等，有些流浸膏虽然是用水浸出中药成分，但成品中仍需加有适量乙醇;

　　二、汤剂与合剂

　　(一)汤剂

　　汤剂主要供内服，也可共含漱、洗浴、熏蒸之用。

　　(二)合剂：系指饮片用水或其他溶剂，采用适宜的方法提取制成的口服液体制剂，其中单剂量灌装者也可

　　称为口服液。合剂若加蔗糖，除另有规定外，含糖量一般不高于20%(g/ml)。

　　三、糖浆剂与煎膏剂

　　(一)糖浆剂含蔗糖量应不低于45%(g/ml)。

　　(二)煎膏剂(膏滋)系指饮片用水煎煮，取煎煮液浓缩，加炼蜜或糖(或转化糖)制成的半流体制剂，俗

　　称膏滋。煎膏剂多以滋补为主，兼有缓和的治疗作用。

　　四、酒剂与酊剂

　　(―)酒剂：指饮片用蒸馏酒提取制成的澄清液体制剂。酒剂多供内服，也可外用，必要时加糖或蜂蜜矫味。

　　(二)酊剂：系指原料药物用规定浓度的乙醇提取或溶解而制成的澄清液体制剂，也可用流浸膏稀释制成。

　　除另有规定外，含有毒性药的酊剂，每100ml应相当于原饮片10g;其他酊剂，每100ml相当于原饮片20g。

　　酊剂可用溶解法、稀释法、浸渍法或渗漉法制备。

　　五、流浸膏剂、浸膏剂与茶剂

　　(一)流浸膏剂与浸膏剂

　　1.流浸膏剂与浸膏剂的特点

　　流浸膏剂、浸膏剂系指饮片用适宜的溶剂提取，蒸去部分或全部溶剂，调整至规定浓度而成的制剂。除另有

　　规定外，流浸膏剂系指每1ml相当于饮片1g者为流浸膏剂;浸膏剂分为稠浸膏和干浸膏两种，每1g相当于饮片

　　或天然药物2～5g。稠浸膏为半固体状，一般含水量约为15%-20%，干浸膏为粉末状，含水量约为5%。

　　流浸膏剂与浸膏剂大多以不同浓度的乙醇为溶剂，也有以水为溶剂者。以水为溶剂的流浸膏剂中可酌加20%～

　　25%的乙醇为防腐剂。

　　2.流浸膏剂与浸膏剂的质量要求

　　除另有规定外，流浸膏剂多用渗漉法制备。浸膏剂多用煎煮法或渗漉法制备。流浸膏剂一般应检查乙醇量。

　　流浸膏剂

　　溶乙醇或水：部分蒸

　　剂去

　　辅水为溶剂时需添加

　　料乙醇防腐

　　浓每1ml相当于饮片

　　度1g

　　应配制酊剂、合剂、配制颗粒剂、片剂、胶囊剂、丸剂、

　　用糖浆剂 软膏剂、栓剂

　　质 量 要乙醇量、甲醇量、装量、微生物限

　　求 度

　　第五节 液体制剂

　　一、液体制剂的特点与分类

　　(一)液体制剂的特点：略

　　(二)液体制剂的分类 根据分散介质中药物粒子大小不同，液体制剂分为溶液剂、胶体溶液、乳浊液、混悬液

　　型四种分散体系，其中，胶体溶液型又分为高分子溶液剂和溶胶剂，其微粒大小与特征见表6-5。

　　表6-5 分散体系中微粒大小与特征

　　分体体系类型

　　粒径(nm)

　　溶液剂

　　分 体 体 系 类

　　型粒径(nm)

　　高分

　　胶子溶

　　体液

　　溶 以多分子聚集体分散形成的多相体系，非均相，热力

　　液溶胶 学不稳定体系;扩散慢，能透过滤纸但不能透过半透

　　乳浊液

　　混悬液

　　二、表面活性剂

　　表面活性剂系指分子中同时具有亲水基团和亲油基团，具有很强的表面活性，能使液体的表面张力显著下降

　　的物质。表面活性剂中亲水、亲油基团对油和水的综合亲和力，称为亲水亲油平衡值(HLB)。

　　表面活性剂分为离子型表面活性剂和非离子型表面活性剂(如吐温、司盘)。根据离子型表面活性剂所带电荷，

　　又可分为阴离子型表面活性剂(如硫酸化蓖麻油、阿洛索 -OT)、阳离子型表面活性剂(如洁尔灭、新洁尔灭)

　　和两性离子型表面活性剂(如卵磷脂)。

　　联想：灭下有火为阳，卵子可以孕育男女是为两性。

　　(一)表面活性剂的毒性

　　溶血作用。毒性大小：阳离子>阴离子>非离子

　　(二)表面活性剂在中药制剂中的应用

　　表面活性剂常用做增溶剂、起泡剂、消泡剂、去污剂、抑菌剂或消毒剂、乳化剂、润湿剂等。如消泡剂-硅酮，

　　联想：硅酮是玻璃胶的主要成分。

　　三、真溶液型液体制剂

　　(一)真溶液型液体制剂的特点：指药物以分子或离子状态分散在溶剂中形成的均相液体制剂。

　　(二)真溶液型液体制剂的分类

　　属于真溶液型液体制剂的常用剂型主要有溶液剂、芳香水剂、甘油剂、醑剂等。

　　药物一般为低分子的化学药物或中药挥发性物质，溶剂多用水，也有用乙醇或油为溶剂。

　　四、胶体溶液型液体制剂

　　1.高分子溶液剂：高分子溶液与水的亲和力强，又称亲水胶体溶液，属于热力学稳定体系，如蛋白质类、酶

　　类、纤维素衍生物等。水化膜的形成是决定其稳定性的主要因素。

　　2.溶胶剂：系指固体药物以多分子聚集体分散于水中形成的非均相的液体制剂，亦称疏水胶体溶液。溶胶剂

　　具有极大的分散度，分散相质点与溶剂之间存在相界面，属热力学不稳定体系。溶胶粒子表面扩散双电层?电位

　　的高低决定了胶粒之间斥力的大小，是决定溶胶稳定性的主要因素。

　　五、乳浊液型液体制剂

　　(一)乳浊液型液体制剂的特点与分类

　　乳剂由水相(W)、油相(O)和乳化剂组成，三者缺一不可。根据乳化剂的种类、性质及相比形成水包油(0/W)

　　型或油包水(W/0)型，也可制备复乳，如W/0/W型或0/W/0型;

　　联想：W为Water(英文意思水)的首字母

　　O为Oil 油的首字母。

　　(二)乳剂的稳定性及其影响因素

　　1.乳剂的不稳定现象

　　乳剂属热力学和动力学不稳定的非均相体系，由于分散体系及外界条件的影响常常出现分层、絮凝、转相、

　　合并、破裂和酸败等不稳定现象。

　　(1)分层：乳剂在放置过程中，乳滴逐渐聚集在上层或下层的现象，称为分层或乳析。

　　(2)絮凝：由于?电位降低促使液滴聚集，出现乳滴聚集成团的现象，称为絮凝。

　　(3)转相：由0/W型乳剂转变为W/0型乳剂或出现相反的变化称为转相。

　　(4)破裂：分散相乳滴合并且与连续相分离成不相混溶的两层液体的现象称为破裂。乳剂破裂是不可逆的，一旦

　　发生就不能恢复到原来均匀的状态。

　　(5)酸败：乳剂受外界因素及微生物作用，使体系中油相或乳化剂发生变质的现象称为酸败。

　　2.影响乳剂稳定性的因素及稳定化措施

　　(1)乳化剂的性质：适宜HLB值的乳化剂是乳剂形成的关键。(2)乳化剂的用量。3)分散相的浓度。(4)

　　分散介质的黏度。(5)乳化及贮藏时的温度。(6)制备方法及乳化器械。(8)其他：微生物的污染等。

　　六、混悬液型液体制剂

　　(一)混悬型液体制剂的特点

　　适宜制成混悬型液体制剂的药物有：需制成液体制剂供临床应用的难溶性药物;为了发挥长效作用或为了提高

　　在水溶液中稳定性的药物。但剧毒药或剂量小的药物不应制成混悬液。

　　(二)常用附加剂

　　包括助悬剂、润湿剂、絮凝剂和反絮凝剂等。

　　1.润湿剂：吐温类、司盘类表面活性剂等。

　　2.助悬剂

　　①低分子助悬剂，如甘油、糖浆剂等。

　　②高分子助悬剂，阿拉伯胶;西黄蓍胶;琼脂;海藻酸钠;甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、

　　聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等。

　　③硅酸类，如胶体二氧化硅、硅酸铝、硅皂土等。

　　3.絮凝剂与反絮凝剂

　　如枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及一些氯化物等。

　　三)影响混悬型液体制剂稳定性的因素及稳定化措施

　　混悬型液体制剂为动力学不稳定体系及热力学不稳定体系。

　　稳定化措施：微粒间的排斥力与吸引力、混悬粒子的沉降、微粒增长与晶型的转变、温度的影响

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