抗结核药物的研究进展

抗结核药物的研究进展

作者：何国钧 肖和平

关键词：结核病；化学治疗；药物

抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。

一、利福霉素类

在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。

1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（

RBU也有其不足之处。如RBU的早期杀菌作用不如RFP［7］，可能与其血浆浓度低有关。有研究结果表明，RBU口服剂量300mg4h后的峰值浓度仅为0.49μg/ml，比同剂量RFP的峰值约低10倍。究其原因，可能与RBU的口服生物利用度和血清蛋白结合率均低有关，前者只有12%～20%，后者仅为RFP的25%。

临床上已将RBU试用于不同类型的结核病人。香港胸腔协会的研究结果表明，在治疗同时耐INH、SM和RFP的结核病患者中，RBU和RFP的效果几乎相等［8］。但已有研究表明，RBU对鸟分支杆菌复合群有明显的作用。

2.苯并恶嗪利福霉素-1648（KRM-1648）：苯并恶嗪利福霉素-1648属于3-羟-5-4-烷基哌嗪，为苯并恶嗪利福霉素5种衍化物之一。本品比RFP的MIC强16～32倍。小鼠实验结核病治疗结果显示：单剂KRM-16483mg/kg的疗效明显优于RFP10mg/kg，与HE联用亦比RFP+HE疗效佳。KRM-1648和其它利福霉素类的交叉耐药也必然是一问题，但纲谷良一［9］认为：由于KRM-1648比RFP有更强的杀菌作用，即使结核分支杆菌对RFP具耐药性，本药也能发挥一定的杀菌作用。

最近芝加哥的一份动物实验研究结果表明，KRM-1648、RBU和RFP这三种相类似的药物均对耐多药结核病（MDR-TB）无效［10］。

3.利福喷丁(rifapentine，DL473，RPE，RPT)：RPT又名环戊基哌嗪利福霉素，于1976年由意大利Leptit公司首先报道，我国紧跟其后于1977年就已着手研制，并在1984年应用于临床。该药为RFP的环戊衍生物，据Arioli等［11］报告，其试管中的抗菌活力比RFP高2～10倍。本品口服后，胃肠道吸收良好，并迅速分布到全身组织中，以肝脏为最高，其次为肾、脾、肺及心脏，在脑组织中也有分布。人口服后4h即达血浓度高峰。RPT的蛋白结合率可达98%～99%，因此组织停留时间长，消除半衰期时间亦较RFP延长4～5倍，是一种高效、长效抗结核药物。

我国使用该药替代RFP对初、复治肺结核进行了对比研究，每周顿服或每周2次服用RPT500～600mg，疗程结束时痰菌阴转率、病变有效率和空洞关闭率与每日服用RFP组相比，疗效一致，未见有严重的药物毒副反应。本药不仅有满意的近期效果，而且有可靠的远期疗效［12］。由于RPT可以每周只给药1～2次，全疗程总药量减少，便于督导，也易为病家所接受。

二、氟喹诺酮类（FQ）

第三代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分支杆菌活性，对非结核分支杆菌（鸟胞分支杆菌复合群除外）亦有作用，为临床治疗开拓了更为广阔的前景。由于结核分支杆菌对氟喹诺酮产生自发突变率很低，为1/106～107，与其他抗结核药之间无交叉耐药性，目前这类药物已成为耐药结核病的主要选用对象。

氟喹诺酮类药物的主要优点是胃肠道易吸收，消除半衰期较长，组织穿透性好，分布容积大，毒副作用相对较小，适合于长程给药。这类化合物抗菌机制独特，通过抑制结核分支杆菌旋转酶而使其DNA复制受阻，导致DNA降解及细菌死亡。氟喹诺酮在肺组织、呼吸道粘膜组织中有蓄积性，浓度均超过结核分支杆菌的MIC。感染部位的组织浓度对血药浓度的比值较正常组织中高，在痰、支气管粘膜、肺等组织的药浓度/血清浓度为2或更高，显示了对肺结核的强大治疗作用。

1.氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）：OFLX对结核分支杆菌的MIC约0.5～2μg/ml，最低杀菌浓度（MBC）为1～2μg/ml，在下呼吸道的组织浓度远高于血清浓度。OFLX有在巨噬细胞内聚积的趋势，在巨噬细胞中具有与细胞外十分相近的MIC，与PZA在巨噬细胞中产生协同作用。OFLX与其他抗结核药之间既无协同作用也无拮抗作用，可能为相加作用［13］。

OFLX的临床应用已有若干报道，尽管人体耐受量仅有中等程度抗结核作用，但不论对鼠实验结核或人结核病治疗均有肯定疗效。现在香港将OFLX与其它可供使用的配伍药一起，常规用于少数耐多药的慢性肺结核病人［8］。

我院采用含有OFLX的化疗方案治疗耐多药肺结核，获得了痰菌培养2个月阴转率50%、3个月62%以及6个月75%的可观效果。厂家推荐的用于治疗严重呼吸道感染的剂量为400mg2次/日。有人对22例单用OFLX300mg/d或800mg/d治疗，持续9个月到1年，所有病人耐受良好，并显示较大的剂量效果较好［6］。多次用药后，血清或各种体液中无临床上明显的蓄积作用，有利于肺结核的长程治疗。人体对OFLX的最大耐受量为800mg/d，我院选择的经验剂量为300mg2次/日。

2.环丙沙星（ciprofloxacin，CPLX，CIP）：CIP对结核分支杆菌的MIC和MBC与OFLX相似，具有很好的抗菌活性，但由于有人认为该药在试管内和RFP一起应用有拮抗作用，所以临床应用的报道也还不多。CIP因胃肠吸收差，生物利用度只有50％～70％，体内抗结核活性弱于OFLX。基于上述因素，OFLX被更多地用于耐药结核病。

3.左氟沙星（levofloxacin，DR-3355，S-OFLX，LVFX）：1986年开发的LVFX为OFLX的光学活性L型异构体，抗菌活性要比D型异构体大8～128倍。在7H11培养基中，LVFX抗结核分支杆菌的MIC50、MIC90均为0.78μg/ml。在7H12培养基中对敏感菌及耐药菌的MIC为0.25～1μg/ml（MBC1μg/ml，），比OFLX强1倍。与OFLX一样，LVFX亦好聚集于巨噬细胞内，其MIC为0.5μg/ml（MBC是2μg/ml），抗结核分支杆菌的活性也是OFLX的2倍。两者之间之所以产生这样的差异，可能与它们抗DNA旋转酶的活性不同有关［14］。

LVFX口服吸收迅速，服药后1h血药浓度达3.27μg/ml，达峰时间（1.05±0.17） h。服用LVFX4h后痰中药物浓度平均4.44μg/ml，高于同期平均血液药物浓度1.89μg/ml，证明本品在体内吸收后渗透入支气管-肺屏障的浓度极高。而且，该药的副反应发生率只有2.77%。LVFX良好的抗菌活性、优良的药物动力学和较高的安全性以及与其他抗结核药间的协同作用［15］，使LVFX正逐步替代OFLX而成为MDR-TB的主要治疗药物。

4.司氟沙星(sparfloxacin，AT-4140，SPFX)与洛美沙星（lomefloxacin，LMLX）：SPFX是现行氟喹诺酮类中抗结核分支杆菌活性较高的品种。SPFX的MIC为0.25μg/ml，MBC0.5μg/ml，较OFLX和CIP强2～4倍，亦优于LVFX。采用SPFX50mg/kg(仅相当于OFLX的1/6)就完全能够控制鼠结核病，临床上为达到最佳治疗结核的效果，宜采用400mg/d。但SPFX对脑脊液的渗透有限，单次口服200mg后脑脊液中的药物浓度分别低于0.1或0.4mg/L。

LMLX对结核分支杆菌亦具有活性，但弱于对其它革兰阴性菌和阳性菌的活性。用于抗结核的剂量为400mg2次/日，如治疗超过一个月的患者可改为400mg1次/日。Primak等对43例初治肺结核用本药或RFP联用其它抗结核药进行疗效对比，3个月的痰菌阴转率不逊于RFP组。

SPFX与LMLX和氟罗沙星（fleroxacin）一样，因光毒性，使其在临床上的应用受到一定限制。

5.莫西沙星（moxifloxacin，MXFX，Bay12-8039）：MXFX因附加的甲基侧链可增加抗菌活性，属第三代喹诺酮药物。对结核分支杆菌的MIC为0.25mg/L，虽体外活性大致与SPFX和克林沙星（clinafloxacin）相当；体内如在鼠实验结核中，克林沙星无活性，而MXFX的杀菌力较SPFX更高［16］。MXFX对治疗结核具有一定的开发潜力。

尽管上述氟喹诺酮类药物具有较好的抗结核作用，但无论如何也不能和RFP相提并论［17］。由于氟喹诺酮类药物影响年幼动物的软骨发育，对儿童和孕妇的安全性至今尚无定论，原则上暂不考虑用于这二类人群。

三、吡嗪酰胺

PZA是一种传统的抗结核药物，后来对它的杀菌作用又有了新的认识。根据Mitchison［18］的新推论，虽治疗开始时病灶内大多数细菌存在于细胞外，但当其中某些菌引起炎症反应使pH下降，部分细菌生长受抑制，此时PZA较INH更具杀菌作用。所以在短程化疗开始的2个月中加用PZA是必需的，可以达到很高、几乎无复发的治愈率。目前国外正在研制新的吡嗪酸类衍化物［20］。

四、氨基糖苷类

1.阿米卡星（amikacin，AMK）：卡那霉素由于它的毒性不适合于长期抗结核治疗，已逐渐被AMK所替代。AMK在试管中对结核分支杆菌是一种高效杀菌药，对大多数结核分支杆菌的MIC约为4～8μg/ml。肌注7.5mg/kg（相当于0.375g/50kg），1h后平均血的峰浓度（Cmax）为21μg/ml。美国胸科学会（ATS）介绍的肌注和静脉滴注的剂量均为15mg/kg［6］，并将AMK列入治疗MDR-TB的主要药物中。

尽管AMK的耳毒性低于卡那霉素，但在条件许可的情况下，应监测该药的血浓度以确保剂量足够但不过高。具体做法可考虑每月测定一次高峰血液药物浓度，推荐峰浓度（静脉注射30min后，肌肉注射60min后）为35～45μg/ml，可据此进行剂量调节。如果患者年龄在60岁或以上时，需慎用，因为AMK对年老患者的肾脏和第八对听神经的毒性较大。

2.巴龙霉素（paromomycin）：巴龙霉素是从链霉菌（streptomyces rimosus）的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物，有研究认为它具有抗结核作用［19］。Bates［20］则将其作为一种新的抗结核药物，并用于MDR-TB。

五、多肽类，结核放线菌素-N（tuberactinomycin-N，TUM-N;enviomycin，EVM）

结核放线菌素-N的抗结核作用相当于卡那霉素的1/2，它的优点是对肾脏和听力损害比紫霉素和卡那霉素低。鉴于此药对耐SM或KM菌株有效，可用于复治方案。常用剂量为1g/d，肌肉注射，疗程不超过3个月。上海市肺科医院临床应用的结果表明，密切观察下肌肉注射结核放线菌素-N1g/d14个月，未观察到明显的药物副反应。

六、氨硫脲衍生物

较引人注目的是2-乙酰喹啉N4吡咯烷氨硫脲，MIC为0.6μg/ml，优于TB1。国内单菊生等报告的15种氨硫脲衍生物有4种具体外抗结核分支杆菌作用，MIC范围在0.78～12.5μg/ml之间，其中以乙烯基甲基甲酮缩TB1对小鼠实验性结核病的疗效为著。

七、吩嗪类

这是一类用于麻风病的药物，近年来也开始试用于耐药结核病，其中对氯法齐明（氯苯吩嗪，clofazimine，CFM，B663)的研究最多［21］。CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为0.1～0.33μg/ml。一般起始剂量为200～300mg/d，当组织饱和（皮肤染色）时减为100mg/d。它的另外一个重要作用是与β干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于免疫治疗的一部分，已经超出了单纯化疗的范畴［22］。CFM可引起严重威胁生命的腹痛和器官损害，应予以高度重视［23］。

有人报道，在11个吩嗪类似物中有5个体外抗结核分支杆菌活性等于或优于CFM（MIC90≤1.0μg/ml），其中以B4157最强（MIC90为0.12μg/ml），但仍在进一步研究之中［21］。

八、β内酰胺酶抗生素和β内酰胺酶抑制剂

结核分支杆菌也产生β内酰胺酶，但β内酰胺酶抑制剂如克拉维酸、舒巴坦在单用时并不能抑制结核分支杆菌的生长，而是通过抑制β内酰胺，使β内酰胺酶类抗生素免遭破坏［24］。当β内酰胺酶抑制剂与不耐酶的广谱半合成青霉素联合使用时，能大大增强这类青霉素的抗结核分支杆菌作用。其中的最佳联用当数氨苄西林或阿莫西林与克拉维酸的等摩尔复合剂［25］。一项27株结核分支杆菌的试管实验结果显示，阿莫西林单用时的MIC>32mg/L，而与克拉维酸联用时MIC下降至4～11mg/L，效果增加了2～7倍。这类代表性的复合剂有阿莫西林-克拉维酸（奥格孟汀，augmentin），氨苄西林-克拉维酸和替卡西林-克拉维酸（特美汀，timentin）［26］。值得注意的是，氨苄西林加丙磺舒远远高于氨苄西林与克拉维酸联用时对结核分支杆菌的MIC90。如单用氨苄西林口服3.5g后的血清峰值为18～22mg/L，加用1g丙磺舒后可上升至25～35mg/L。

由于β内酰胺酶类抗生素很难穿透哺乳动物的细胞膜而进入细胞内，有可能限制这类药物抗结核治疗的效果［27］。目前，这类药物的抗结核研究还限于实验阶段。

九、新大环内酯类

本类抗结核分支杆菌作用最强的是罗红霉素（roxithromycin，RXM，RU-28965），与INH或RFP合用时有协同作用。其它还有甲红霉素（克拉霉素，clarithromycin，CAM，A-56268）和阿齐霉素（azithromycin，AZM，CP-62933），主要用于非结核分支杆菌病的治疗［28］。

十、硝基咪唑类

近年来的研究认为，5-硝基咪唑衍生物作为新的抗结核药物具有相当好的开发前景。此类药物中的CGI-17341最具代表性，体外抗结核分支杆菌活性优于SM，可与INH和RFP相比拟，对结核分支杆菌的敏感菌株的MIC为0.1～0.3μg/ml。实验动物中该药对感染结核分支杆菌小鼠的半数有效量(ED50)为7.7mg/kg，而INH和RFP的半数有效量分别为3.04(1.67～4.7)和4.81（3.5～6.69）mg/kg。其疗效与剂量显著相关，20、40、80mg/kg的生存时间分别为（30.9±1.9） d、（43.5±4.24） d和（61.3±3.9） d。但是，5-硝基咪唑衍生物的抗结核研究尚未应用于临床。

十一、吩噻嗪类

吩噻嗪类中的氯丙嗪在早期的文献中报告能改善临床结核病，其浓度为0.23～3.6μg/ml时能抑制巨噬细胞内结核分支杆菌，并增强SM、INH、PZA、RFP和RBU对抗细胞内结核分支杆菌的作用，该类药物中的哌嗪衍生物三氟拉嗪（triluoperazine），也有与之相类似的效果。

十二、复合制剂

抗结核药物复合制剂的研制主要是为了提高病人的依从性和增加药物的杀菌效果。复合制剂有杀菌剂与抑菌剂、杀菌剂与增效剂等多种形式，一般是两药复合，也有三药复合的情况。部分复合制剂的药效仅仅是单药累加效应，目的是提高病人的依从性；另一部分则不仅提高了依从性，也起到了增进药物疗效的作用。

在众多复合剂中，力排肺疾（Dipasic）是最为成功的一个品种，它以特殊方法将INH与PAS分子化学结合。动物实验结果显示，力排肺疾较同剂量INH的效果高5倍，亦明显高于以物理方式混合的INH加PAS，而且毒性低、耐受性良好、容易服用、耐药发生率低。近年来，国内已开始自行生产这类制剂，如结核清、百生肼、力康结核片和力克肺疾等。

力排肺疾的临床应用有两大趋势，一是用于耐药结核病，二是用于轻型儿童结核病。用于耐药结核病的理论依据是：自从短程化疗问世以来，临床上已很少使用PAS，可望结核分支杆菌对PAS有较好的敏感性；再就是二药分子化学结合而产生的增效结果。力排肺疾服用方便，毒副反应少，更适合于儿童结核病患者。

其它复合剂型还有卫肺特（Rifater，HRZ）和卫肺宁（Rifinah，HR），这些复合剂只是物理性混合药物，本质上和组合药型类似。

已有的研究结果表明：使用复合剂的头8周痰菌阴转率为87％，高于单剂联合的78％；副作用前者为10.9％，低于后者的14.6％，但也有副作用以前者为高的报道；使用上复合剂较单剂联合更方便，有助于提高病人的可接受性［29］。

以上虽罗列了数大类药物在抗结核研究方面的进展，但应该认识到这些只不过是抗结核药物研究重新开始的序幕。因开发一种新的抗结核药物既需要财力和时间，还要评估其在试管和临床试用的效果，并非易事。从前一段时间看，由于发达国家的结核病疫情已经下降，而且认为已经有了有效的抗结核药物，而发展中国家无能力购置昂贵的药物，这些都是为什么尚无治疗结核病新药问世的一些理由。由于目前伴有HIV感染的结核病发病率增加和耐多药结核分支杆菌的出现，以及预料今后耐RFP菌株的发生率将会增高，所以导致急需迅速开发新的抗结核药物。抗结核新药的研究，在美国、欧洲和亚洲的实验室，已经从过去10年基本静止状态发展到一个活力相当大的时期。虽然Hansen疾病研究实验室筛选了可能用于抗结核的近5000种化合物，但还没有发现高质量的化合物，而且该项目的因素评估工作还需要数年之久。何况即使在实验室初步证实有效的药物，用于人体是否有效和足够安全，尚待揭示，可谓任重道远。抗结核药物研究除直接开发新药外，还要认识到随着靶向释药系统的发展，利用脂质体或单克隆抗体作载体，使药物选择作用于靶位，增加药物在病变局部或细胞内的浓度，以改进疗效。文献早已报道了脂质体包埋的INH和RFP对鼠实验结核病的治疗取得良好效果。有人以携有吞噬刺激素（tuftsin）的RFP脂质体治疗实验鼠结核病，每周2次，共2周，使小鼠肺脏活菌数下降的效果比游离RFP至少强2000倍，其疗效非同一般。目前脂质体虽尚无制剂上市供临床应用，但为今后提高难治性结核病的疗效、降低副反应，提供了令人鼓舞的前景。由此来看，未来结核病化疗的研究重点将仍在于寻找更为高效的杀菌剂或（和）灭菌剂，进而减少服药数量和服药次数、缩短化疗疗程、提高病人的依从性。

参考文献

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8.Hong Kong Chest Service/British Medical Research Council.A controlled study of rifa

张致平的抗菌药物研究

碳青霉烯类抗生素
①比阿培南(biapenem）。②厄他培南(ertapenem）。③多利培南(doripenem）。
头孢菌素类抗生素
头孢菌素类抗生素已由第一代发展到第四代，近年来无新品种问市，上世纪完成临床评价的头孢丽定（cefclidin）与头孢露南（ceflurenam）至今未见上市报道。当前致力于研究开发抗MRSA活性与对超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）稳定性有所增强的头孢菌素。进入临床试验的有：①头孢比普（ceftabiprole，BAL9141）具有较强的抗MRSA、PRSP活性，其水溶性前药头孢比普酯（ceftabiprole medocaril，BAL 5788，Ro 639141）在体内迅速分解出头孢比普而发挥作用。②BMS-247243对MRSA的MIC90为4 μg/mL，且对ESBLs稳定。③CAB-175(CB 181963)[8]与S-3578[11]抗MRSA活性与万古霉素相似，NB-2001与TAK-599(PPI-0903，T-91825）活性比万古霉素强。④试验中的还有RWJ-54428(MC-02479）与RWJ-442831等。
β-内酰胺酶抑制剂
上世纪临床应用的β-内酰胺酶抑制剂有克拉维酸、舒巴坦与他唑巴坦3种。此间曾发现多种新抑制剂，但大都未见进一步研究报道。当前进入Ⅰ期临床试验的有氧青霉烯类化合物AM-112，为一广谱β-内酰胺酶抑制剂，对C组β-内酰胺酶的抑制作用比已有的品种强，抑制A、C与D组β-内酰胺酶的IC50分别为0.16、2与2 μg/mL
大环内酯类抗生素
大环内酯类抗生素已由第一代发展到第三代。①近年上市的泰利霉素(telithromycin）为第一个临床应用的酮内酯（ketolide），属第三代大环内酯类抗生素。②开发中的赛霉素(cethromycin，ABT-773）性能与泰利霉素相似。③酮内酯A-217213抗肺炎链球菌包括耐大环内酯的菌株活性比泰利霉素强，对金黄色葡萄球菌亦有较强活性。④6,11-双环酮内酯EDP-420 (EP-13420，S-13420）对大环内酯耐药的链球菌、葡萄球菌作用强，对其他呼吸道病原菌、消化链球菌等厌氧菌、鸟型分枝杆菌、结核分枝杆菌亦有较好作用，药物动力学性质优于泰利霉素，肺组织浓度高，正在进行Ⅱ期临床试验。⑤研究中的酮内酯还有HMR-3647，TE-810与TEA-0769等。⑥将泰利霉素的杂环取代基侧链引入十六元大环内酯泰乐霉素（tylocin）的4'-位，得到的衍生物对耐红霉素的肺炎链球菌有较强活性（MIC 0.5 μg/mL）。⑦放线菌Dactylosporangium aurantiacum产生的十八元大环内酯OPT-80(PAR 101，tiacumicin B）抗菌谱窄，主要抗革兰阳性菌，特别对艰难梭菌有很强作用，目前作为专治艰难梭菌腹泻的药物正在进行Ⅱ期临床试验。
四环素类抗生素
该类抗生素耐药性发展严重，30余年来研究几无进展，迈入本世纪后在结构修饰中有两大发现：
⑴甘氨环素（glycylcycline）类化合物 对起源于核糖体保护与外排机制的耐药菌都有作用，其中替吉环素（tigecycline，叔丁基甘氨酰氨基米诺环素，GRA-936）对临床分离的重要致病菌（包括耐四环素、糖肽与氟喹诺酮类的革兰阳性菌）有广泛活性，对MRSA、PRSP与耐万古霉素肠球菌（VRE）的MIC90分别为0.5、0.03与0.12 μg/mL，优于万古霉素、合杀菌素（synercid）与利奈唑酮（linezolid）。在低浓度（≥0.12 μg/mL）下，即可抑制四环素的高度耐药菌（MIC≤128 μg/mL）。口服300 mg，Cmax 2.8 μg/mL，AUC 17.9 μg·h-1·mL-1，t1/2长达36 h。静注治疗腹腔与皮肤软组织等感染的有效率与细菌清除率均在90%左右，不良反应发生率约3%，主要为头痛、发热与消化道反应。
⑵氨甲环素（aminomethylcycline）类化合物 是在四环素的9位上连有氨甲基的
四环素，BAY 73-6944(PTK 0796）抗菌谱广。
喹诺酮类抗菌药
喹诺酮类抗菌药已由第一代发展到第四代，抗菌谱陆续扩展，抗菌活性不断加强。在新旧世纪之交，此类药物研究出现两大值得关注的动向。
⑴ 继续研发第四代氟喹诺酮；⑵ 注意研究结构变幅更大的喹诺酮
主要抗MRSA等革兰阳性耐药菌的药物
⑴ 糖肽类抗生素；⑵ 酯肽类抗生素；⑶ 链阳霉素类抗生素；⑷ 寡糖类抗生素；⑸ 恶唑酮类抗菌药；⑹ 其他合成抗菌药
抗结核药物
⑴ 抗结核抗生素：报道新抗结核抗生素10种：阿齐斯霉素A，B (azicemicin A，B），卡普拉霉素A，B (caprazamycin A，B），美菌素（eulicin），扁枝衣霉素（everninomicin），蔷薇菲林（roseoferin），硫内酯霉素（thiolactomycin），结核内酯霉素（tubelactomicin）与抗生素GE2270A。
⑵ 合成抗结核药：①硝基咪唑并吡喃类化合物。②二芳基喹啉类化合物。③二胺类化合物。④被纳入新结核药物管线（New TB drug pipeline）研究开发的品种。
具有新作用机制的抗生素探索
微生物对作用机制相同的或化学结构相似的抗生素都有交叉耐药性，探索开发具有全新作用机制或全新结构的化合物是克服现有抗生素耐药性的重要的途径之一。汲取新理论，采用新技术，建立新模型，进行高通量筛选，可获得具有新作用机制的天然物，但往往因活性、毒性、溶解性、生物利用度等问题，需适当进行结构修饰，以期优化成新药。

透皮给药制剂研究进展

药物透皮给药系统（transdermal therapeutic system，TTS或transdermal delivery system，TDS）是指在皮肤表面给药，药物以恒定速度（或接近恒定速度）通过皮肤各层，进入体循环，产生全身或局部治疗作用的新制剂。自从1981年第一透皮吸收制剂Transderm Scop上市以来，已有多种药物透皮给药制剂上市。根据一系列有关报道，透皮给药制剂的销售额增长率要快于其他剂型的药物产品，预计世界市场上TTS药物的销售额将由1993年的16亿美元增长到2003年的9l亿美元[1]。
　　近二十年来，国内外学者对TTS进行了大量研究，几乎涉及到有关TTS的各个领域。
　　一、促透技术的研究进展来源：考试大
　　皮肤是人体的天然屏障，阻碍药物进入体内，数药物，即使是剂量低、疗效高的一些药物，透皮速率也难以满足治疗需要，成为研究开发TTS的障碍，如何保证足够量的药物透过皮肤进入体内达到治疗剂量，是TTS研究的重点，高新技术及方法的应用是解决问题的重要途径。
　　影响药物透皮吸收的因素很多，主要有：药物的性质、制剂处方的组成、皮肤的条件。
　　药物的理化性质直接影响药物的透皮吸收的快慢。许景峰[2]等人测定了31种理化性质、结构和药理作用有很大差别的药物的透皮吸收速率，透过体外透皮实验得出了一系列结论，用来预测药物透皮吸收的难易。药物的分子量与药物的透皮速率之间呈一“Z”形图，可三段：分子量100－250，255－300，300－400，在每一段内总趋势是分子量增大，透皮速率增加；但分子量再继续增大，则透皮速率显著下降。对固体药物而言，药物的熔点与药物的透皮速率呈负相关。药物的油／水分配系数是影响药物透皮吸收的重要因素。皮肤的角质层是脂溶性组织，而活性表皮是水溶性组织。脂溶性大的药物易通过前者，而难进入后者；水溶性大的药物恰恰相反，因此药物的油／水分配系数要适中，才有利于药物的透皮吸收。有人认为油／水分配系数接近于1，有人认为正辛醇／水分配系数约为1000时有透皮吸收速率，要具体药物具体分析。
　　针对药物的理化性质而采取的促透技术，主要是制备前体药物来改变药物的性质，以达到有利于透皮的目的。
　　制剂处方的组成是可以采取促透技术最多的环节。通过在处方中加入促透剂、表面活性剂、赋形剂等以及调节基质的pH等，这些措施或者改变皮肤的性质，引起皮肤角质层发生可逆的改变：或者促进药物的释放、改变药物的存在状态等，目的都是为了提高药物的透皮吸收速率。
　　皮肤的条件也是影响药物透皮吸收的因素。如果皮肤因创伤或病变导致角质层屏障破坏，则全部药物均可自由进入真皮，吸收速度和程度将大大增加，往往引起中毒，这种吸收已不是透皮吸收的问题了。超声促透技术和激光促透技术就是针对皮肤条件的两种比较新的促透技术。
　　目前用的促透技术可分为化学法和物理法。
　　化学促透技术是指通过促透剂来增加药物吸收，是目前促进药物透皮吸收的主要手段。其促透机理为：溶解皮肤脂质或使皮肤蛋白变性，增加类脂质骨架的无序性，从而促进药物在角质层扩散，增加药物在皮肤中的溶解度，使药物透皮吸收增加。
　　目前的促透剂主要有以下几类：
　　1、月桂氮卓酮及其类似物。月桂氮卓酮（Azone）是1976年由Nelson研究开发公司开发的产品，应用最广泛，可以说是促透剂的一个典型代表[3]。Azone对不同性质的药物促透效果差别很大。Azone对亲水性药物的促透作用大于对亲脂性药物的促透作用。Azone产生促透作用的浓度在2%－6%之间，也有文献报道在2%－3%之间，因药而异。Azone的促透作用起效慢，一般2－10小时，但维持时间长，有的一次使用可维持5天之久。Azone对甾体类[4,5]、抗生素类[6,7,8,9,10]、抗肿瘤药、解热镇痛药[11,12,13,14,15]、驱虫药、降压药、抗血栓药、治疗冠心病心绞痛药、抗真菌药、抗结核药、解毒药、非甾体类透作用。Azone已应用到十几大类不同性质、不同疗效的药品的透皮吸收制剂中，显示了极强的适应性[16]。
　　2、有机酸及其酯类化合物[17]。Aunust BJ中在人体皮肤上研究了不同脂肪酸对纳洛酮的促透作用差异，发现所有不饱和脂肪酸都比相应的饱和脂肪酸促透作用强，C16－C18不饱和脂肪酸的顺式和反式促透作用无明显差异。Schmook等研究了不同脂肪酸对环孢霉素A的透皮吸收速率的影响，发现其透皮吸收速率随脂肪酸双键数目的增加而减小，随着脂肪酸链的延长而增加。油酸是脂肪酸中应用最广泛的促透剂。
　　另外，一些酯类经研究也有很强的促透作用。N,N-二甲氨基乙酸十二烷酯（DDAA）中对消炎痛的促透作用与Azone相似，但用量少、起效更快。DDAA的衍生物N,N-二甲氨基异丙酸十二烷酯（DDAIP）对消炎痛的促透作用比Azone更好。辛酸单甘油酯、辛基-6-氨基己酸、N-乙酰脯氨酸戊醇酯、一些胆碱酯类、一些内酰胺酯类都有较强的促透作用。
　　3、吡咯烷酮类衍生物[17]。该类具有较广泛的促透作用，对极性、半极性和非极性药物均有一定的促透作用。常用的有：1-丁基-3-十二烷基-2-吡咯烷酮、1-己基-2-吡咯烷酮中、1-月桂酰-2-吡咯烷酮中、N-甲基-2-吡咯烷酮中等。该类促透剂与Azone类似，具有用量低、毒性小、促进作用强等特点。
　　4、溶剂类[17]。主要有二甲基亚砜、丙二醇、乙醇等，常与其他类促透剂联合应用，起到协同作用。常用的组合有丙二醇／Azone、丙二醇／油酸。陈国神等研究表明，丙二醇／Azone联合应用可使雌二醇透皮吸收速率提高29.3倍，而单独应用时分别提高1.8倍、2.5倍；丙二醇／油酸联合应用也起到协同作用。Fukui等的研究表明，可促进酮基布洛酚的透皮吸收速率，并能缩短达到稳态的时间。二甲基亚砜虽然促透作用强，但因其可引起红肿、有恶臭，目前美国已禁用。
　　5、其他[17]。磷脂可以增加皮肤的通透性，有利于药物透皮吸收。Kato研究表明，卵磷脂可使盐酸布那唑嗪的透皮吸收速率提高55倍。
　　6、天然产物中的促透剂[17]。从中药中寻找新的透皮吸收促进剂正越来越引起研究者的重视。该类促透剂具有起效快、毒副作用小等优点，而且有的本身就具有较强的药理活性。研究较多的有桉油、薄荷醇、冰片、松节油等。平其能等以Azone为参照，研究了桉叶油、薄荷油和松节油3种精油对5-氟尿嘧啶的透皮吸收促进作用，这三种精油的促透作用与Azone相近。薄荷醇的促透作用也比较广泛，对水杨酸中、一些抗生素中、5-氟尿嘧啶中、双氯灭痛中、曲安缩松中等都有显著的促透作用。冰片对双氯灭痛也有促透作用[18]。另外一些生物碱、内酯类、萜类天然产物以及一些中药材中的总提取物都有明显的促透作用。从中药黄连中提取的3种生物碱（小檗碱、黄连碱、巴马亭）以及黄连的甲醇提取物都能有效的促进5-氟尿嘧啶的透皮吸收。川芎中的一些内酯类成分及川芎的乙醚、甲醇提取物都能显著地促进苯甲酸的透皮吸收。a-甜没药萜醇是一单环倍半萜，与丙二醇合用能显著增强5-氟尿嘧啶和丙酮缩去炎松的透皮吸收。倍半萜类的低毒性、低刺激性，使其有望成为临床可接受的促透剂。
　　物理促透技术。主要是通过电磁场、超声波、激光等物理手段来促进药物的透皮吸收，物理促透技术最适宜于蛋白质、肽类和某些大分子药物的透皮吸收。由于需要特殊设备，限制了这类方法的应用。主要有以下几种：
　　1、离子电渗促透方法[19,20,21,22,23]该方法是促进大分子药物透皮最常用的方法，是使用生理学上可接受的电流驱动药物透过皮肤进入机体。该方法可以克服蛋白质、肽类药物透皮吸收的局限性，特别适合这类药物。研究表明该方法可使胰岛素的透皮速率提高20倍。
　　2、超声波促透方法[24]该方法是使用一定频率的超声波来改变皮肤角质层的结构，促进药物透皮吸收。大多数研究人员使用1-5MHz的高频波促进抗生素、蛋白质类、甾体类药物的透皮吸收。
　　3、电致孔促透方法[25,26,27,28]该方法是采用瞬时电脉冲引起脂质双分子层水性孔道的暂时性生成技术，这种孔道的形成是可逆的。Bommannan等用电压1000V，持续时间5ms的电脉冲在药物离子导入前单次使用，可使醋酸促黄体生成素释放激素（LHRH）的透皮速率5倍于单纯的离子导入，比被动扩散高30倍。
　　4、激光促透方法[29]。研究表明，将皮肤反复露于激光中100次以上，皮肤的透过性将增加100倍以上。激光促进药物透皮吸收是很有潜力的促透方法。
　　5、另外加热也能促进药物的透皮吸收。
　　无论是化学方法，还是物理方法，其目的都是为了提高药物的透皮吸收速率，因此许多学者将化学方法与物理方法结合或者两种物理方法结合，取长补短。
　　另外，将理化性质不利于透皮吸收的药物制备成理化性质有利与透皮吸收的前体药物，也是改善药物透皮吸收特性的一条有效途径。Ahmed等研究了普萘洛尔制成前体药物的透皮吸收，发现它的两种前体药物的透皮吸收速率是普萘洛尔的近30倍。Weber研究了萘普生的几种酯类前体药物，其透皮速率也有显著增加。
　　二、中药透皮吸收研究进展考试大论坛
　　中药透皮制剂研究主要在两个领域：一是在中药中寻找新型促透剂，这类促透剂来于自然，毒副作用小，而且有的还有一定的药理活性，治病和促透两种作用合二为一，符合目前回归自然的趋势，而且中药宝库中资源丰富，大有潜力可挖。二是用现代比较成熟的西药透皮制剂的理论来研究开发传统中药的透皮制剂，并结合中医的经络学理论来选择用药部位，中西医结合，以适应中药现代化的要求。中医认为，药物透皮吸收的机理是经络传导和皮肤透入[30]。中药透皮吸收制剂的研制对中药的内病外治发展具有很大的促进作用。
　　对中药外用制剂的第二次再开发。在中药外用制剂的基础上，应用现代西药TTS的成熟技术，进一步开发，以利于中药外用制剂的现代化。从中药或中药复方中提取有效单体成分，制成TTS制剂，也是一条重要途径。
　　赵洪武[31]等对如意金黄散黑膏药进行了系列研究，制成了给药精密的现代TTS制剂，是传统与现代结合的范例。用高分子材料制成基质代替传统黑膏药的基质，使黑膏药向现代化制剂迈出了重要一步。
　　贝自强等将丹参、红花、川芎等多味中药制成TTS，外敷一定的穴位，治疗心绞痛疗效显著。冠心止痛膏、定喘膏等都是复方中药TTS制剂，结合穴位用药疗效都非常好。雷公藤巴布剂是以雷公藤提取物的主要成分，用水溶性高分子材料做基质制成的TTS制剂，效果优于传统雷公藤橡皮膏。川芎贴膏[32]、三七巴布剂等都是中药有效部位的TTS制剂。中药精制成有效部位后制成TTS制剂，更能精确控制给药剂量，有利于质量控制，是中药走向世界的发展趋势。
　　中药TTS制剂结合中医的经络学理论，继承和发扬了中医药学的传统。研究表明[33,34]，经络穴位对药物的理化刺激更有敏感性，对药物的作用具有放大作用，对药物具有贮藏作用，可产生整体作用。可见研究中药透皮吸收治疗疾病的机理是十分必要的。完善中药透皮吸收理论，结合经络理论，可能会给中药TTS制剂带来一个飞跃。
　　无论是中药还是西药，TTS研究都是一个系统工程，随着TTS的理论、辅料基质、质量控制、体内药代动力学研究等的深入，TTS制剂必将有更高的发展前景。

肺结核的治疗

　　肺结核西医治疗方法
　　一、抗结核化学药物治疗(简称化疗)

　　(一)化疗原则

　　化疗的主要作用在于缩短传染期、降低死亡率、感染率及患病率。对于每个具体患者，则为达到临床及生物学治愈的主要措施，合理化疗是指对活动性结核病坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。所谓早期主要指早期治疗患者，一旦发现和确诊后立即给药治疗;联合是指根据病情及抗结核药的作用特点，联合两种以上药物，以增强与确保疗效;适量是指根据不同病情及不同个体规定不同给药剂量;规律即使患者必须严格按照化疗方案规定的用药方法，有规律地坚持治疗，不可随意更改方案或无故随意停药，亦不可随意间断用药;全程乃指患者必须按照方案所定的疗程坚持治满疗程，短程化疗通常为6～9个月。一般而言，初治患者按照上述原则规范治疗，疗效高达98%，复发率低于2%。

　　活动性肺结核是化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。至于部分硬结、痰菌阴性者，可观察一阶段，若X线病灶无活动表现、痰菌仍阴性、又无明显结核毒性症状，亦不必化疗。

　　1、早期、联用、适量、规律和全程用药　活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚至形成空洞，病灶内结核菌以A群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物常可发挥最大的杀菌或抑菌作用。病灶局部血运丰富、药物浓度亦当，有助于促使炎症成分吸收、空洞缩小或闭合、痰菌转阴。故对活动性病灶早期合理化疗，效果满意。

　　实验证明肺内每1g干酪灶或空洞组织中约有结核菌106～1010个。从未接触过抗结核药物的结核菌，对药物的敏感性并不完全相同。大约每105～106个结核菌中可有1个菌因为基因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对该两种药物均耐药者约在1011个结核菌中仅1个，同时耐3种药物的菌则更少。可见如单用一种药物治疗，虽可消灭在部分敏感菌，但有可能留下少数耐药菌继续繁殖，最终耐药菌优势生长。如联用两种或两种以上药物，耐药菌减少，效果较单药为佳。

　　用药剂量要适当，药量不足，组织内药物信以达到有效浓度，且细菌易产生继发性耐药。药量过大则易产生不良反应。结核菌生长缓慢，有时仅偶尔繁殖(B、C菌群)，因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药，不过早停药，是化疗成功的关键。

　　2、药物与结核菌　血液中(包括巨噬细胞内)药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑菌浓度(MIC)的10倍以上时才能起杀菌作用，否则仅有抑菌作用。常规用量的异烟肼及利福平在细胞内外均能达到该水平，称全杀菌剂。链霉素及吡嗪酰胺亦是杀菌剂，但链霉素在偏碱的环境中才能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效。吡嗪酰胺虽可渗入吞噬细胞，但仅在偏酸性环境中才有杀菌作用，故两者都只能作为半杀菌剂。乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠等均为抑菌剂，常规剂量时药物浓度均不能达到MIC的10倍以上，加大剂量则容易发生不良反应。

　　早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼的杀菌作用是最强，链霉素次之。炎症使组织局部pH下降，细菌代谢减慢(C菌群)，连同一些被吞噬在细胞内的结核菌(B菌群)，均地利福平及吡嗪酰胺敏感。杀灭此类残留菌(B菌群)，有助于减少日后复发。

　　(二)化疗方法

　　1、“标准”化疗与短程化疗　过去常规采用12～18个月疗法，称“标准”化疗，但因疗程过长，许多患者不能完成，疗效受到限制。自利福平问世后，与其他药物联用，发现6～9个月疗法(短程化疗)与标准化疗效果相同，故目前广泛采用短程化疗，但该方案中要求必须包括两种杀菌药物，异烟肼及利福平，具有较强杀菌(对A菌群)及灭菌(对B、C菌群)效果。

　　2、.间歇用药、两阶段用药　实验表明，结核菌与药物接触数小时后，常延缓数天生长。因此，有规律地每周用药3次(间歇用药)，能达到与每天用药同样的效果。在开始化疗的1～3个月内，每天用药(强化阶段)，以后每周3次间歇用药(巩固阶段)，其效果与每日用药基本相同，有利于监督用药，保证完成全程化疗。使用每周3次用药的间歇疗法时，仍应联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺丁醇等剂量可适当加大;但链霉素、对氨基水杨酸钠、乙硫异烟胺等不良反应较多，每次用药剂量不宜增加(表一)。

　　表一　常用抗结核药物成人剂量和主要不良反应

　　药名缩写每日剂量(g)间歇疗法一日一(g)制菌作用机制主要不良反应

　　异烟肼H，INH0.30.6～0.8DNA合成周围神经炎、偶有肝功能损害

　　利福平R，RFP0.45～0.6*0.6～0.9mRNA合成肝功能损害、过敏反应

　　链霉素S，SM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功能损害

　　吡嗪酰胺Z，PZA1.5～2.02～3吡嗪酸抑菌胃肠道不适、肝功能损害、高尿酸血症、关节痛

　　乙胺丁醇E，EMB0.75～1.0**1.5～2.0RNA合成视神经炎

　　对氨基水杨酸钠P，PAS8～12***10～12中间代谢胃肠道不适，过敏反应、肝功能损害

　　丙硫异烟胺1321Th0.5～0.750.5～1.0蛋白合成胃肠道不适、肝功能损害

　　卡那霉素K，KM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功能损害

　　卷曲霉素Cp，CPM0.75～1.0△0.75～1.0蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功能损害

　　注：*　体重<50kg用0.45，≥50kg用0.6;S、Z、Th用量亦按体重调节;*　*前2个月25mg/kg，其后减至15mg/kg;* * *每日分2次服用(其它药均为每日一次);△老年人每次0.75g。

　　3、督导用药　抗结核用药至少半年，偶需长达一年半，患者常难以坚持。医护人员按时督促用药，加强访视，取得患者合作尤为必要。强化阶段每日一次用药，即可形成高峰血药浓度，较每日分次用药疗效尤佳，且方便患者，提高患者坚持用药率及完成全程。

　　(三)抗结核药物

　　理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，不良反应减少，价廉、使用方便，药源充足;经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并能渗入吞噬细胞、腹膜腔或脑脊液内，疗效迅速而持久。

　　1、异烟肼(isoniazid,H)　具有杀菌力强、可以口服、不良反应少、价廉等优点。其作用主要是抑制结核菌脱氧核糖核酸(DNA)的合成，并阻碍细菌细胞壁的合成。口服后，吸收快，渗入组织，通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃或静止的结核菌。胸水、干酪样病灶及脑脊液中的药物浓度亦相当高。常用剂量为成人每日300mg(或每日4～8mg/kg)，一次口服;小儿每日5-10mg/kg(每日不超过300mg)。结核性脑膜炎及急性粟型结核时剂量可适当增加(加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用维生素B6每日300mg预防;但大剂量维生素B6亦可影响异烟肼的疗效，故使用一般剂量异烟肼时，无必要加用维生素B6)，待急性毒性症状缓解后可恢复常规剂量。异烟肼在体内通过乙酰化灭活，乙酰化的速度常有个体差异，快速乙酰化者血药浓度较低，有认为间歇用药时须增加剂量。

　　本药常规剂量很少发生不良反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒(兴奋或抑制)、肝脏损害(血清丙氨酸氨基转移酶升高)等。单用异烟肼3个月，痰菌耐药率可达70%。

　　2、利福平(rifampin,R)　为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。其杀灭结核菌的机制在于抑制菌体的RNA聚合酶，阻碍其mRNA合成。利福平对细胞内、外代谢旺盛及偶尔繁殖的结核菌(A、B、C菌群)均有作用，常与异烟肼联合应用。成人每日1次，空腹口服450～600mg。本药不良反应轻微，除消化道不适、流感症候群外，偶有短暂性肝功能损害。长效利福霉素类衍生物如利福喷丁(rifapentine,DL473)在人体内半衰期长，每周口服一次，疗效与每日服用利福平相仿。螺旋哌啶利福霉素(ansamycin,LM427，利福布丁)对某些已对其它抗结核药物失效的菌株(如鸟复合分枝杆菌)的作用较利福平强。

　　3、链霉素(streptomycin,S)　为广谱氨基糖苷类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰结核菌的酶活性，阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较少。剂量：成人每日肌肉注射1g(50岁以上或肾功能减退者可用0.5～0.75g)。间歇疗法为每周2次，每次肌注射1g。妊娠妇女慎用。

　　链霉素的主要不良反应为第8对颅神经损害，表现为眩晕、耳鸣、耳聋、严重者应及时停药，肾功能严重减损者不宜使用。其他过敏反应有皮疹、剥脱性皮炎、药物热等，过敏性休克较少见。单独用药易产生耐药性。其他氨基糖苷类抗生素，如卡那霉素、卷曲霉素、紫霉素等虽亦有抗结核作用，但效果均不及链霉素，不良反应相仿。

　　4、吡嗪酰胺(pyrazinamide,Z)　能杀灭吞噬细胞内，酸性环境中的结核菌。剂量：每日1.5g，分3次口服，偶见高尿酸血症、关节痛、胃肠不适及肝损害等不良反应。

　　5、乙胺丁醇(ethambutol,E)　对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延缓细菌对其他药物产生耐药性。剂量：25mg/kg，每日1次口服，8周后改为15mg/kg，不良反应甚少为其优点，偶有胃肠不适。剂量过大时可起球后视神经炎、视力减退、视野缩小、中心盲目点等，一旦停药多能恢复。

　　6、对氨基水杨酸内(sodium para-aminosalicylate.P)　为抑菌药，与链霉素、异烟肼或其他抗结核药联用，可延缓对其他药物发生耐药性。其抗菌作用可能在结核菌叶酸的合成过程中与对氨苯甲酸(PABA)竞争，影响结核菌的代谢。剂量：成人每日8～12g，每2～3次口服。不良反应有食欲减退、恶心、呕吐、腹泻等。本药饭后服用可减轻胃肠道反应，亦可每日12g加于5%～10%葡萄糖液500ml中避光静脉滴注，1个月后仍改为口服。

　　(四)化疗方案

　　视病情轻重、有无痰菌和细菌耐药情况，以及经济状况、药源供应等，选择化疗方案。无论选择何种，必须符合前述化疗原则方能奏效。

　　1、初治方案　未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性(涂阳)，病情较重，有传染性;也有的涂片阴性，病变范围不大，所用化疗方案亦有强弱不同。

　　初治涂阳病例，不论其培养是否为阳性，均可用以异烟肼(H)、利福平(R)及吡嗪酰胺(Z)组合为基础的6个月短程化疗方案。痰菌常很快转阴，疗程短，便于随访管理。

　　(1)前2个月强化期用链霉素(或乙胺丁醇)、异烟肼、利福平及吡嗪酰胺，每日1次;后4个月继续用异烟肼及利福平，每日1次，以2S(E)HRZ/4HR表示。

　　(2)亦可在巩固期隔日用药(即每周用药3次)以2S(E)HRZ/4H3R3。(右下角数字为每周用药次数)。

　　(3)亦可全程间歇用药，以2S3(E3)H3R3Z3/4H3R3表示。

　　(4)强化期用异烟肼、链霉素及对氨基水杨酸钠(或乙胺下醇)，巩固期用2种药10个月，以2HSP(E)/10HP(E)表示。

　　(5)强化期1个月用异烟肼、链霉素，巩固期11个月每周用药2次，以1HS/11H2S2表示。

　　以上(1)、(2)、(3)为短程化疗方案，(4)、(5)为“标准方案”。若条件许可，尽量使用短程化疗方案。

　　初治涂阴培阴患者，除粟粒性肺结核或有明显新社会洞患者可采用初治涂阳的方案外，可用以下化疗方案：①2SHRZ/2H2R2;②3H2R2Z2/2H2R2(全程隔日应用);③1SH/11HP(或E)。

　　对初治患者，国际防痨及肺病联合会推荐的适用于国家防痨的化学方案(表二)，可供制订治疗方案时参考。

　　表二　国家防痨规划的结核病化疗方案

　　疗程化疗方案疗程化疗方案

　　6个月2RHZ/4RH8个月2SRHZ/6TH或6EH

　　2ERHZ/4RH或4R2H22SRHZ/6S2H2Z2

　　2SRHZ/4RH或4R2H2

　　2、复治方案　初治化疗不合理，结核菌产生继发耐药，痰菌持续阳性，病变迁延反复。复治病例应选择联合敏感药物。药物敏感试验有助于选择用药，但费时较久、费用较大。临床上多根据患者以往用药情况，选择过去未用过的很少用过的，或曾规则联合使用过药物(可能其致病菌仍对之敏感)，另订方案，联合二种或二种以上敏感药物。

　　复治病例，一般可用以下方案：

　　(1)2S(E)HRZ/4HR，督促化疗，保证规律用药。6个月疗程结束时，若痰菌仍未转阴，巩固期可延长2个月。如延长治疗仍痰菌持续阳性，可采用下列复治方案。

　　(2)初治规则治疗失败的患者，可用2S3H3Z3E3/6H3R3E3。

　　(3)慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那毒素(K)、丙硫异烟胺(1321Th)、卷曲霉素(Cp)，应严密观察药物不良反应，疗程以6～12个月为宜。氟喹诺酮类有中等度抗结核作用，对常用药物已产生耐药的病例，可将其加入联用方案。若瘘菌阴转，或出现严重不良反应，均为停药指征。

　　(五)病情判断与疗效考核、治疗失败

　　1、病情与疗效考核　按病变的活动程度已知前述可分为进展期、吸收好转期及稳定期。一般吸收好转期及稳定期为病情好转，进展期为恶化。其判断应根据临床症状、X线表示及排菌情况综合分析。

　　(1)临床症状：注意观察有无午后低热、夜间盗汗、食欲不振、全身不乏、体重下降等结核恶化症状及其程序变化。此类症状减轻或消失提示病情好转;若症状显著或由轻度变重则表明病情恶化。此外，咳嗽、咳痰、咯血等呼吸系统症状的变化亦可作为参考。

　　(2)X线检查：是判断病情不可缺少的指标，亦是监测病情转归的重要依据，对无明显临床症状的患者则主要依靠X线检查，X线既可确定病灶位置、范围、性质，又可前后对照观察动态变化。云絮状浸润性病变吸收、消散、范围缩小;或转为密度增高、边界清楚的增殖性病变如纤维化、钙化;原有空洞缩小、闭合等均表示病情好转或痊愈。反之，由增殖性病变转为渗出性病变，或浸润性病变范围扩大，发生支气管播散或急性、亚急性血行播散，出现干酪样坏死病灶、空洞形成等均为病情恶化表现。

　　(3)痰菌：肺结核患者痰内排菌与否是判断病情程序及考核疗效的重要指标。且痰菌检查特异性高较少受人为因素干扰。若痰菌持续阳性，则为开放性肺结核，提示病变活动程度高，且为结核病的社会传染源，对周围人群构成威胁。经治疗后反复检查，发现结核菌量少或阴性，表明为好转期;如每月至少查痰1次，连续个月均阴性，则表明进入稳定期。此后若再次出现排菌，为病变恶化的表现。血沉加速提示病变活跃、恶化;但活动性肺结核并非均有血沉增速，而病变好转，稳定期患者的血沉几乎均正常。

　　2、治疗失败　疗程结束时痰菌未能阴转，或在疗效中转阳，X线显示病灶未吸收、稳定，而进一步恶化，均说明治疗失败，形成所谓难治性肺结核。究其产生原因，除感染耐药结核菌、用药不规范、间断用药或单药治疗外，尚与部分患者对化疗药物过敏，不能使用化疗药物或因化疗药物的严重不良反应难以坚持治疗、机体免疫力低下(HIV感染者)、体质极差等因素有关。

　　耐药结核病(DR-TB)特别是耐多药结核病(MDR-TB)的流行严重，正在使抗结核治疗面临新挑战。1994年WHO及国际防痨肺病联合会开始了抗结核药物耐药性监测全球规划，历时3年的工作结果显示，代表全世界20%人口的五大洲中35个国家的监测发现双耐HR的MDR-TB占2%～14%，大多数属于单药、不规则、不合理联合方案治疗等人为因素造成的继发性多药耐药。在结核病控制工作薄弱的国家，原发性多药耐药亦呈上升趋势。一旦发生耐药结核病后，其所使用的化疗药物价贵、效差、不良反应严重，治疗费用可为新涂阳肺结核患者的100倍。坚持合理使用化疗方案，采取综合防治措施，提高机体免疫功能等，有助于防止耐药结核病的发生。

　　为有效地防止治疗失败，化疗方案必须正确制订，患者应在督导下坚持早期、适量、规律、全程联用敏感药物。只有在已发生严重不良反应或确已证实细菌已产生耐药性的情况下，才改换新的化疗方案。新方案应包括两种以上敏感药物。

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