内啡肽系统和体外循环心脏手术

作者：郑红

阿片以及合成的各种阿片类活性碱用于止痛已有近千年的历史，至七十年代，人们发现了广泛存在于神经组织中的阿片受体，以及几种内源性的阿片样肽类，如内啡肽、脑啡肽、强啡肽等。在体外循环心脏手术中，内啡肽系统参予机体的神经内分泌调节，影响机体的免疫功能、心血管反应和呼吸功能等。

内啡肽系统

从七十年代开始，Gilbert等发现应激反应能引起机体特殊部位分泌多种内源性阿片肽，并与不同的受体结合。经过不断努力，目前共发现了五种阿片受体，分别是μ受体、δ受体、κ受体、σ受体和ε受体，其中μ受体又分为μ1和μ2受体。这些受体分布在痛觉传导区以及与情绪和行为有关的区域，集中分布在导水管周围灰质、内侧丘脑、杏仁核和脊髓胶质区。这些复杂的受体可以被不同的激动剂激活，产生不同的生物效应。例如主要分布于脑干的μ受体被吗啡激活后，可产生镇痛和呼吸抑制等作用，而主要分布于大脑皮质的κ受体只产生镇痛作用而不抑制呼吸[1]。

与阿片受体发生特异性结合的内源性肽类物质有内啡肽、脑啡肽和强啡肽，它们广泛存在于脑、垂体、胎盘、胃肠道和血浆中，表现出明显的阿片活性，并参予与性格、情绪和行为有关的脑功能活动。内啡肽有α、β、γ、δ四种类型。其中β内啡肽大量存在于垂体中。脑啡肽是内源性阿片样物质中两种特殊的五肽化合物：亮氨酸和甲硫氨酸脑啡肽，含有与吗啡相似的活性基团。在离体突触阿片结合测定中，脑啡肽、α内啡肽和γ内啡肽具有同吗啡一样的活性，而β内啡肽的活性则5～10倍于吗啡。内啡肽的镇痛作用只在大脑内给予时方能见到，但尚未证实外周给药是否有镇痛活性。内源性肽类物质、阿片受体和内啡肽神经元共同组成了内啡肽系统。

八十年代，根据免疫学分析，人们搞清了三个内源性肽类物质前体分子的DNA序列[2]，分别命名为脑啡肽原、ACTH/内啡肽原和强啡肽原。与典型的肽激素相似，阿片类前体无生物活性，依靠酶分解转化才能产生具有活性的分子。所有天然内啡肽的始端都有四个相同的氨基酸，即酪-甘-甘-苯丙氨酸(Tyr-Gly-Gly-Phe)。

各种内啡肽性质的不同，反映出除这部分以外其它结构的延伸。

内啡肽系统与应激反应

心脏手术是很强的应激反应过程[3]，麻醉、疼痛、体外循环非生理性灌注、血流动力学的改变、低温、血液稀释、血液与异物表面的接触、肝素化等一系列刺激均会影响机体的神经体液反应，引起应激激素的分泌增多，导致机体生理功能的改变。如何调节应激反应的程度，是维持机体内环境稳定的重要因素。

Hynyne等[4]发现体外循环心脏手术中血浆的β-内啡肽的水平增高；Lacoumenta等[5]同时测定了体外循环过程中的β-内啡肽、促肾上腺皮质激素（ACTH）、生长激素（GH）、糖皮质激素、胰岛素等的水平，指出应激反应时激素分泌的显著变化。这些变化在麻醉诱导、切皮时以及体外循环中达到高峰，术后可逐渐恢复。

Guillemin等[6]研究发现，手术引起应激反应时，β-内啡肽合成增多的同时伴有ACTH的分泌。β-内啡肽和ACTH均来源于垂体，受促肾上腺皮质激素释放因子（CRF）的调节，并受肾上腺的反馈控制。CRF、β-内啡肽和ACTH均自律性地保持内稳态的稳定和调控疼痛。Bloom的研究表明[6]，脑啡肽在脑内的存在比内啡肽更为广泛，它与β-内啡肽的浓度无相关关系。

因为内啡肽调节应激引起的镇痛状态，所以可以用以血浆内啡肽水平来推断中枢类阿片通路活性的大致情况。手术创伤后临床上的疼痛程度可以用测定血浆内啡肽判定。但由于许多内啡肽系统的动态成分以及各部位的复杂排列，所以用简单的方法难以进行解释。目前使用的β-内啡肽的放射免疫分析法可以测定β-内啡肽的免疫活性，但需要排除β-促脂素等的交叉反应[5]。

应激反应中，内源性类阿片肽自身产生许多生物效应，同时调节着许多激素的反应。Roger等[6]认为β-内啡肽可以刺激GH、催乳素、血管加压素（AVP）、胰高血糖素和胰岛素的分泌，抑制生长抑素的分泌。这些效应不是直接作用于垂体而产生的，是通过影响下丘脑的传入神经而起作用的。

外源性的阿片类物质可作用于阿片受体，通过负反馈的调节来减少内源性阿片物质的分泌。吗啡可以通过抑制内啡肽通路来减弱手术引起的激素和自主神经反应，减弱伤害性刺激经传入通路抵达下丘脑，并在应激状态下抑制垂体和肾上腺激素的释放。例如应激反应使人体的血浆GH水平增高，如果事先使用阿片制剂治疗则人体的血浆GH就减少，从而降低了手术的应激反应。

内啡肽系统与免疫作用

近年来应激激素以免疫系统作为标靶已逐步引起重视[2]。手术或创伤后，患者常出现免疫功能的紊乱，这可能与内啡肽有一定关系。Shavit等指出，白细胞代谢产物能直接刺激垂体ACTH和β-内啡肽的释放，阿片制剂作用于中枢神经系统会影响机体免疫功能，从而提出了免疫-阿片类物质相互作用的理论。

阿片制剂和类阿片物质可与单核细胞、粒细胞、淋巴细胞和补体相结合，目前ACTH和类阿片物质已在淋巴细胞、浆细胞、巨噬细胞和血小板中检出。白细胞干扰素虽不能从类阿片物质前体因子中衍生，但在结构上与其十分相似，并具有类阿片肽或ACTH相似的生物效应。在离体试验中阿片类

药物会影响免疫功能的测定，而在体内试验时，如果注用阿片制剂或其他拮抗药也能改变免疫过程和结果。

对异物抗原敏感的免疫系统能激发神经-内分泌的一系列连锁反应。在这个过程中阿片类物质也起着作用，甚至由此而造成感染性休克。目前临床已应用纳洛酮治疗临床感染性休克，显示了一定的疗效。

类阿片物质与心血管、呼吸反应

阿片类药物对心血管的反应已有大量研究报道[2]，Randich等指出心血管功能的系统调节是和疼痛感觉调节系统紧密相连的。将类阿片肽注入脑内可导致长时间的心动过缓，这可能与迷走神经受兴奋有关。吗啡有抗室颤的作用，并同时出现迷走神经作用，给予阿托品或迷走神经切断术后这种保护作用就消失。芬太尼也有抗室颤作用，特别是当应激反应激活交感神经系统时，但这种作用也可被迷走神经的切断术所解除。

研究证实：休克时心血管功能障碍很可能是由于β-内啡肽作用于中枢神经系统的阿片受体所致。在外周使用阿片受体拮抗药如纳洛酮能增强心肌变力变时性能，特别是在由交感传出维持血压的情况下更是如此。阿片类药物能抑制P物质、多巴胺以及去甲肾上腺素的释放，反映了它对中枢神经系统许多部位的作用。

阿片类药物抑制呼吸，会延长手术后患者的置管时间。硬膜外给阿片类药物后，可能发生迟发性呼吸抑制，这是阿片与延髓和脑桥呼吸传导通路作用的结果，与心血管调节的其它整合部位也有关系。向脑内注入类阿片肽，血压、心率和呼吸同时发生改变。吗啡作为μ激动药对呼吸的抑制最明显，并与剂量成正比，潮气量下降，大剂量时呼吸频率才受到影响，对CO2的敏感性降低。阿片类药物还抑制缺氧反应，甚至到无反应的程度。

内啡肽系统与心脏手术

有关体外循环心脏手术中内啡肽系统的变化目前正在进一步研究中。多数研究表明体外循环中内啡肽处于一个高水平状态[7]，与手术前后存在显著的差异。同时伴有其它应激激素的分泌增多。由于体外循环中多因素的影响，如血容量的变化、血流动力学的改变、血液稀释减弱激素的活性、乳酸堆积、输入库血等，造成各激素分泌无相关性[5]。单用阿片类药物或加大剂量不可能完全抑制激素的分泌，阿片制剂结合特异性的激素阻滞剂如生长抑素有助于减轻应激反应[8]。Howie等[9]给心脏手术的患者术前口服氯压定可以减少术中阿片药物的用量，患者术后清醒较早，但对体外循环中β-内啡肽的浓度无影响。

Heydorn等[10]指出应激导致的冠脉痉挛会增加心肌的需氧量，是造成心肌缺氧的原因之一。应激激素的增多也可能导致心肌的缺氧加剧，这是否与内啡肽的增多有关尚无定论。经观察发现，正常灌注压、低流量灌注和低压灌注条件下，内啡肽的增多并无差异，但低压灌注组的心室功能下降最明显，且不能用纳洛酮来改善心肌功能的状况。

总之，对内啡肽系统在体外循环心脏手术中的生理学和功能还有很多问题需要进一步阐明，在手术应激反应中内啡肽充当着重要的角色，需要人们更多的认识。

参考文献

1刘俊杰主编.现代麻醉学.北京:人民卫生出版社,1987:27.

2Carr DB.Surgery anaesthesia and endophine.International Anesthesiology Clinics,1988,26:199.

3李佳春主编.体外循环灌注学.北京：人民军医出版社,1993：166.

4Hynynen M,Lehtinen AM,Salmenpera M,et al.Effects on plasma cortis ol concentration,beta-endophine immunore activity and arginine vasopressin.Br J Anaesth,1986,58:1260.

5Lacoumenta S,Yeo TH,Paterson JL et al.Hormonal and metabolic responses to cardiac surgery with sufentanil-oxygen anaesthesia.Acta Anaest hesiol Scand,1987,31:258.

6Krieger DT主编.Neuroendocrinology.USA.1980:65.

7Darbinian TM,Zatevakhina MV,kuznetsova BA,et al.Concentration of beta endorphin in blood as a criterion of adequacy of general anesthesi a.Anesteziol Reanimatol1993,2:9.

8Cork RC,Hameroff SR,Weiss JL,et al.Effects of halothane and fentan yl anesthesia on plasma beta-endorphin immunoreactivity during cardiacsurgery.Anesth Analg,1985,64:677.

9Howie MB,Hiestand DC,Jopling MW,et al.Effect of oral clonidine premedication on anesthetic requirement,hormonal response,hemodynamics,and recovery in coronary artery bypass graft surgery patients.J Clin Anesth,1996,8:263.

10Heydorn WH,Mres WY,Bellamy RF,et al.Naloxone:in effective in improving cardiac performance after hypoperfusion in swine.Circ Shock,1985,17:35.

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