尿毒症病患甲型免疫球蛋白低下的研究

尿毒症病患甲型免疫球蛋白低下的研究

【论文类别】毕业论文

【中文摘要】

感染是尿毒症病患主要的致死原因的一，而免疫系统的缺失是造成病患增加感染的主因。

本科曾发现两位长期血液透析病人患有反复性皮肤及呼吸道感染，在探求其反复感染的原

因时，意外发现两位病患均并有甲型免疫球蛋白（IgA）低下的现象。因此本研究的目的即

在筛检尿毒症患者发生血清IgA低下情形，及探讨产生IgA缺乏可能的机转。

首先选取250位正常人、56位慢性肾衰竭但尚未进行透析的病患、246位长期血液透析、及

40位腹膜透析病患，测定上述四群人血清IgG、IgA、IgM以了解尿毒症病患与正常人的差异

。结果发现长期血液透析或腹膜透析病患其血清IgA浓度相较于正常人、慢性肾衰竭病患皆

有明显的下降（225 ±100 mg/dl、217 ±97 mg/dl vs. 270 ±96mg/dl、296 ±137 mg/

dl，p < 0.0001, ANOVA）。4位血液透析病患（1.63%）及1位腹膜透析病患（2.5%）呈现

完全性甲型免疫球蛋白缺乏，但正常人与慢性肾衰竭病患则无此发现。另有10位血液透析

病患、2位腹膜透析病患、及2位正常人为部分性甲型免疫球蛋白缺乏。

为排除尿毒症病患血清IgA浓度较低是否因为血中存有某种物质干扰IgA测定所致，将正常

人血清与尿毒症病患血清作不同比例混合重新测定，结果发现并无此干扰现象，显示尿毒

症病患血清IgA浓度较低确实存在。因有报导指出C型肝炎与IgA缺乏有关，而尿毒症病患C

型肝炎的比例又比一般人高，因此我们亦有比较B型肝炎及C型肝炎与IgA缺乏的相关性。结

果显示，尿毒症病患罹患B型肝炎、C型肝炎与IgA缺乏无关。而且病患进入透析时间的长短

及肌酐酸浓度亦与IgA浓度无关。临床上亦发现尿毒症病患罹患IgA低下者其感染率比IgA

正常者为高。

为了解尿毒症病患IgA低下的原因，我们以免疫扩散法（double immunodiffusion method

）及酵素结合免疫吸附试验（ELISA, enzyme link immunoabsorband assay）探讨这些病

患是否存在某些自体抗体；结果显示，有3位病患存在有IgG型的自体免疫抗体。另以流体

细胞测量仪（Flow cytometry）研究IgA缺乏是否因B淋巴球或制造IgA的B淋巴球低下所导

致；结果显示，IgA缺乏的尿毒症病患其B淋巴球及制造IgA的B淋巴球数目确有下降的情形

因此本研究有下列结论：1）长期透析的尿毒症病患血中IgA较正常人为低；2）尿毒症病

患IgA缺乏的盛行率较一般人及未进入透析的慢性肾衰竭病患者高；3）尿毒症病患患有IgA

缺乏者，其感染率较一般人高，故具有临床意义；4）尿毒症病患IgA低下与进入透析时间

，肌酸酐浓度，及B型、C型肝炎无关；5）尿毒症病患产生抗IgA自体免疫抗体（IgG 型）

、或B淋巴球及制造IgA的B淋巴球数目偏低，皆为造成IgA 缺乏的机转，显示其机转并非单

一性

--------------------------------------------------------------------------------

【英文摘要】

Infection is one of the major causes of mortality and morbidity in uremic

patients. Impaired host defense is the important predisposing factor. We

experienced two hemodialysis (HD) patients with recurrent skin and

respiratory

tract infections in 1992 and 1995. Unexpectedly, we found both of them

were

IgA deficiency (IgAD). Therefore, we conducted the following studies to

survey

the prevalence and the mechanisms of IgAD in uremic patients. Serum

Immunoglobulin (Ig) G/A/M concentrations of 246 HD, 40 continuous

ambulatory

peritoneal dialysis (CAPD), 56 chronic renal failure (CRF) patients, and

250

normal controls were examined by Nephelometry. Lower serum IgA

concentrations

were found in HD and CAPD patients in comparison to normal controls and

CRF

patients ( 225 ±100 mg/dl, 217 ±97 mg/dl vs. 270 ±96 mg/dl, 296 ±137 mg/

dl; p

2.

5%) were found to be completely IgA deficient (IgA < 6.65 mg/dl). However,

there was no such finding in CRF and normal groups. Partial IgAD were

found in

10 HD patients, 2 CAPD patients and 2 of controls.

The possibility of uremic toxin interfering with the measurement of IgA by

nephelometry was excluded by serial dilution of patient's serum mixing

with

serum of normal control. The decrease of serum IgA concentrations did not

correlated with serum creatinine concentrations, nor with the HD duration.

There was no association between IgA deficiency and hepatitis B or C. To

explore the mechanisms of IgAD, the presence of anti-IgA antibody in

patient's

serum was detected by double immunodiffusion and enzyme-linked

immunoabsorbant

assay (ELISA).　And the numbers the B cell and IgA secreting B cell were

studied by Flow cytometry to know whether the IgAD was caused by

impairment of

IgA production. ELISA revealed positive result in 3 cases of IgAD, which

indicated the presence of IgG type anti-IgA autoantibody. By Flow

cytometry,

decreased numbers of B cell and IgA secreting B cell were detected.

In conclusion, the results showed 1) Serum IgA concentrations were lower

in

both HD and CAPD patients. 2) A higher prevalence of selective IgA

deficiency

in dialysis patients. 3) The clinical symptoms were more obvious in uremic

patients with IgAD, so the deficiency of serum IgA in uremic patients has

the

clinical significance. 4) Decreased serum IgA concentration in uremic

patients

was not related to the dialysis duration, serum creatinine level, and the

existence of hepatitis B or C. 5) Some of the uremic patients with IgAD

were

caused by the existence of circulating anti-IgA autoantibody, but some

were

caused by decrease of the numbers of B cell and IgA secreting B cell,

which

indicate that the mechanisms of IgA deficiency in uremic patients are

diversified.

--------------------------------------------------------------------------------

【目录】

中文摘要------------------------------------------------------ 3

英文摘要-------------------------------------------------------5

第一章

前言------------------------------------------------7

第二章 尿毒症病患血清免疫球蛋白的浓度，及甲型免疫球蛋白缺乏的盛行率------------

----------------------------------------------9

一、方法及材料------------------------------------------10

二、结果------------------------------------------------12

第三章 尿毒症病患假型免疫球蛋白低下的临床意义----------------14

一、尿毒症病患甲型免疫球蛋白低下与感染相关性------------15

二、唾液的甲型免疫球蛋白的探讨--------------------------17

第四章 尿毒症病患甲型免疫球蛋白低下原因的探讨----------------18

一、干扰因子的测定--------------------------------------19

二、自体免疫抗体的侦测----------------------------------20

三、IgA制造功能的探讨-----------------------------------25

第五章 综合讨论与结论---------------------------------------- 31

参考文献------------------------------------------------------36

表------------------------------------------------------------41

尿毒症？急急急急。。。。

首先，尿血不应定是肾病，尿路感染也会有血，妇科病也可能。
其次，即使是肾病也不一定是尿毒症，肾病有很多（一般五个）阶段，急性肾小球肾炎，或慢性肾小球肾炎急性发作也会有大量血尿的。尿毒症一般血压高，头晕，恶心等
建议，及时到公立大型医院就医，不要耽误，也不要相信一些网上的广告。

降低膜性肾病尿毒症风险的新药，贝利尤单抗了解一下

膜性肾病，是引起成人肾病综合征最常见的一种病理类型。 膜性肾病不治疗的情况下，其自然病程被认为遵循“三分之一原则”：

也就是约三分之一的人自发缓解（自己好了），三分之一有持续性蛋白尿，三分之一发展为尿毒症。

面对自发缓解希望小而尿毒症风险大的膜性肾病肾友，医生通常需要用到免疫抑制剂的方案来遏制病情发展，比如激素联合环磷酰胺、环孢素等。

就像大家常说的“以毒攻毒”，这些免疫抑制剂效力强，但患者要承受的副作用通常也比较大，而且治好了之后，还是有部分患者会面临多次复发。

因此，对于我们中高危尿毒症风险的膜性肾病患者，亟需效果好但副作用没那么大的药。

今天，就有请葛树旺教授给我们介绍一款新药---贝利尤单抗！

1.

贝利尤单抗有何作用？

我今天跟大家聊的贝利尤单抗，它和膜性肾病治疗领域的后起之秀---利妥昔单抗相同，均属于单克隆抗体，它们通过“消灭”（耗竭）患者的B细胞，来达到治疗目的。

为什么消灭B细胞可以治疗膜性肾病呢？

这就要从膜性肾病的发病机制说起，原发性膜性肾病是一类自身免疫性疾病。 自身免疫性疾病的意思就是，患者体内有一种或者多种自身抗体攻击自己的组织器官。

如果大家平时听说过“ 抗体 ”这个词，应该知道，抗体一般是好的，它们的存在，能给我们抵抗外来病毒和细菌的伤害。比如说，如果身体里产生了针对乙肝病毒的抗体，那么当我们接触到乙肝病毒的时候，特异性抗体就会消灭乙肝病毒避免机体被乙肝病毒感染。

但原发性膜性肾病患者得病，却是因为身体产生了一类“坏”抗体（主要为抗PLA2R抗体），坏抗体很傻欺负自己人，专找肾脏的茬，无辜的肾脏被这些抗体攻击得遍体鳞伤。

那么，我们医生的任务就是帮膜性肾病患者把坏抗体消灭，这样就不会攻击肾了。

坏抗体是谁在源源不断产生的呢？

B细胞！

冤有头债有主，我们灭掉了B细胞，理论上来说，也就灭掉了产生抗体的源头，肾病也就可以缓解了。

利妥昔单抗是通过识别B细胞表面的CD20分子，打掉B细胞，而贝利尤单抗，是通过结合血液中的B淋巴细胞刺激因子（BLyS），减少了B细胞生存需要的刺激因子，抑制B细胞增殖以及B细胞向浆细胞的分化，从而减少血清中B细胞产生的自身抗体，达到治疗膜性肾病的目的。一般这些靶向药的副作用，比长期用免疫抑制剂小一些。

这就是贝利尤单抗能起效的理论基础！理论归理论，实际效果到底如何，我们还得对患者进行临床观察！

2.

实际效果如何？

这是发表在著名肾脏病医学期刊NDT，一项关于贝利尤单抗治疗膜性肾病的研究。

研究招募了14例确诊为特发性膜性肾病的患者，他们经过至少3个月RAS阻断剂治疗后（如“XX普利类”和“XX沙坦类”药物），仍有肾病范围蛋白尿（肾病范围蛋白尿指的是蛋白尿大于3.5g/天），给予贝利尤单抗单药治疗10mg/kg，每2-4周给药一次，共2年时间。

分析治疗期间和治疗后患者蛋白尿（尿蛋白使用uPCR即尿蛋白/肌酐比评估）、抗PLA2R抗体、白蛋白、胆固醇、B细胞亚群。

14人中，有11个人最终完成了主要终点研究，另外3人因为药物过敏、蛋白尿没有缓解、肾功能恶化退出。

最终在研究结束时，11人中共有9名患者达到完全或部分缓解，其中1例完全缓解。

患者抗PLA2R抗体水平在12周开始有明显下降，到在28周时，抗PLA2R抗体下降了73%，尿蛋白在36周时开始有明显下降。抗体下降50%的时间先于尿蛋白下降50%至少16周。在104周时，贝利尤单抗停药，然后继续停药观察，观察到128周，抗体和蛋白尿都没有反弹。

副作用方面，和利妥昔单抗类似，主要是 感染和过敏 ，呼吸道感染最常见，只有一例感染比较严重（蜂窝织炎），29%出现了药物过敏（不过只有1例因为药物过敏不能耐受退出）。

因此，这项研究证实了贝利尤单抗的效果，通过减少B细胞和PLA2R抗体，确实可以使膜性肾病缓解。

这项研究为贝利尤单抗治疗原发性膜性肾病奠定了基础，相信后续还会出现更多的临床研究评价贝利尤单抗单用或联合其他药物治疗原发性膜性肾病的有效性和安全性！

在我国，贝利尤单抗目前已经批准用于系统性红斑狼疮（系统性红斑狼疮也是一类与自身抗体有关的自身免疫性疾病）。未来，如果有更多临床研究能够证实贝利尤单抗治疗膜性肾病的疗效，那么贝利尤单抗将会成为治疗膜性肾病的一个有效武器！

参考文献：Barrett, Christine et al. “Effect of belimumab on proteinuria and anti-phospholipase A2 receptor autoantibody in primary membranous nephropathy.” Nephrology, dialysis, transplantation 2020

本文地址:http://www.dadaojiayuan.com/zhongyizatan/62312.html.

声明： 我们致力于保护作者版权，注重分享，被刊用文章因无法核实真实出处，未能及时与作者取得联系，或有版权异议的，请联系管理员，我们会立即处理，本站部分文字与图片资源来自于网络，转载是出于传递更多信息之目的,若有来源标注错误或侵犯了您的合法权益，请立即通知我们(管理员邮箱：602607956@qq.com)，情况属实，我们会第一时间予以删除，并同时向您表示歉意,谢谢!

上一篇: 发展中草药种植是环±:臀鞑颗┟裰赂坏···

下一篇: Internet与药学信息资源发展(···