改善癌症治疗的新发现(抗癌搏生技与生机)

改善癌症治疗的新发现

目前，化学疗法(chemotherapy)是治疗癌症肿瘤(tumors)的常用方法，但是，很多病人经过治疗后，癌 细胞仍然未能够完全消除。最近，美国北卡罗莱纳大学(University of North Carolina)的科学家公布 了一项令人振奋的研究结果，可以辅助化学疗法来消除肿瘤或使肿瘤缩小。

北卡罗莱纳大学的科学家发现有一种叫NF-kappa B的蛋白质(protein)，依附着细胞核内的脱氧核糖核 酸(DNA)，它好像一个开关制，能把基因(gene)开启或关闭。当医生用化学疗法或辐射(radiation)来杀死癌细胞时，NF-kappa B便会开动，使肿瘤细胞逃过死亡；当身体对疗法产生了抵抗力后，癌细胞便可 以继续繁殖。

科学家经过用老鼠来研究之后，发现可以用一种自然抑制蛋白质I-kappa B来阻止NF-kappa B开动，然后才进行化疗，试验证明老鼠体内的肿瘤会缩小，甚至完全消失。稍后，科学家将会用人类来进行临 床实验。

抗癌搏生技与生机

微软召集科学家与工程师 试图以电脑科学消灭癌症乳癌、卵巢癌 真的会遗传吗?新世代免疫治疗 唤醒体内抗癌免疫力类固醇药物可能降低标靶药物效能 面对全球高龄人口增加所带动的医疗需求，已成为制药产业长期发展关注的重点，而癌症好发于中老年人，更已成为全球人口的头号杀手，因此「抗癌」成为制药产业的研发重点，抗癌除了能为癌症病患搏得一线生机之外，更是发展生技制药产业的试金石。

过去晚期癌症病患只能承受着化疗或放射线治疗的折磨；如今越来越多的癌症患者透过癌症基因检测和精准医疗，实现了战胜癌症的奇迹！随着科技的进步与癌症成因的了解，抗癌药物也不断推陈出新，癌症治疗有着重大的改变，透过选择适当的病患，以更精确的且合理的用药，患者的病情获得到更好的控制，延长了患者的生命，生活品质上更有着明显的改善。癌症治疗方式由原有的手术切除、放射线疗法与化学治疗，走向标靶治疗并迈向精准医疗，更重要的是2011年时癌症免疫治疗-免疫检查点抑制剂CTLA-4抗体药物核准上市，开启了癌症治疗的新页！

不同的癌症治疗方式虽各有优缺(如表一)，其中精准医疗与癌症免疫治疗为当前抗癌药物发展的大热门，整体市场庞大。本篇文章将透过抗癌药物发展现况的分析，说明位居台湾生技制药产业火车头的财团法人生物技术开发中心(生技中心)，如何顺应产业潮流，引领台湾产业「搏生技」。

表一、癌症治疗方式的比较

标靶药物为癌症药物开发的主流

若以药物作用机转来区分，目前标靶药物大致上可分成三大类型：

抑制血管新生 (Anti-angiogenesis) 药物。 俗称为「饿死癌细胞」的标靶治疗，借由抑制肿瘤血管新生阻断肿瘤吸收养分的能力。药物标靶主要为血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor, VEGF)或血管内皮生长因子受体(Vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)。例如，用于结肠癌的药物癌思停(Avastin) 和用于治疗肾癌及可能用于治疗肝癌的蕾莎瓦(Sorafenib)。 阻断癌细胞讯息传递路径的标靶药物。 药物标靶主要为引发癌症的驱动突变基因（driver mutation），透过抑制异常活化基因之生物活性，达到抗癌的疗效。例如，治疗非小细胞肺癌的艾瑞莎(Iressa)、得舒缓(Tarceva)，以及治疗慢性髓性白血病和胃肠道结缔组织肿瘤的基利克(Gleevec) 等。 针对癌细胞表面特定或高表达量抗原的标靶药物。 透过单株抗体的标记，间接诱使免疫系统杀死癌细胞。例如，治疗恶性淋巴瘤的莫须瘤(Rituxan)、乳癌的贺癌平(Herceptin)。若以药物技术类型来区分，目前标靶治疗药物可分成两大类:

一、大分子药物：

大分子药物又称为蛋白质药物，主要以单株抗体为发展主轴，借由抗体本身对于抗原的高专一性，阻碍细胞表面特定受体蛋白质功能直接攻击癌细胞，或是借由治疗抗体标记特定细胞表面蛋白，间接诱使免疫系统杀死癌细胞 (图一)。抗体药物分子量大不具口服性，目前都以静脉注射，但抗体药物作用靶向明确，专一性高与安全性大，使得单株抗体一直是新药研发的重点之一，目前已有多种药物核准上市(表二)。生技中心生物制药研究所已建构了完整的抗体研发能量，透过创新研发，正积极投入具新颖性单株抗体药物的开发。

图一、单株抗体标靶药物如何杀死癌细胞

表二、目前美国食品药物管理局(FDA)已核准的单株抗体标靶药物

由于部分抗体虽具有辨认抗原的高专一性，但抗体本身药效并不明显；抑或是抗体药物于使用过后出现了抗药性，因此过去这些类型的单株抗体药物在发展上往往受到压抑；然而随着抗体药物复合体 (Antibody-Drug Conjugates，ADC)的出现(图二)，利用抗体与抗原结合的高专一性，使得抗体转变成药物有效的导引载体，透过与高毒性之化疗药物键结，利用抗体的靶向性将毒药带到病灶处，一旦抗体与癌细胞表面抗原结合后，会诱发吞噬反应的产生，让药物释放于细胞内进而消灭癌细胞。此类抗体药物复合体可提升抗癌的精准度、增加药物疗效并减少副作用，成为单株抗体的研发策略之一，目前已有两个药物通过美国食品药品监督管理局核准上市 (表三)。目前生技中心化学制药研究所与生物制药研究所，凭借著对于抗体药物与小分子药物的开发经验与了解，一同携手合作投入抗体药物复合体开发，目前已有令人振奋的研发成果，预期在不久之后将可研发出具新颖性的抗体药物复合体。投入抗体药物复合体开发，除可提升目前生技中心开发中抗体药物的市场应用价值外，同时也厚植了台湾新药的研发实力。

图二、抗体药物复合体的基本架构

表三、目前美国食品药物管理局已核准的抗体药物复合体

二、小分子药物

小分子药物涵盖化学合成物与天然萃取物。利用特异结构之化学分子，影响酵素活性或破坏蛋白质之间的键结，以破坏细胞中致癌相关因子的生物活性，进而抑制癌细胞成长达到抗癌的疗效。目前临床上以阻断致癌相关讯息传递路径为主要标靶，其中针对酪胺酸(Tyrosine)、丝胺酸及酥胺酸(serine/threonine)等激酶抑制剂(kinase inhibitor)为目前主要核准上市的小分子药物(表四)。小分子药物虽然专一性较抗体药物差，但小分子药物分子量小，具有细胞膜通过性与口服性，且易量产，因此每年有许多的标靶治疗药物进入人体临床试验阶段。目前生技中心化学制药研究所已具备完整的化学药物与天然物研发能量，透过差异化的药物开发策略，目前已成功的开发出mTOR激酶抑制剂与专一RAF激酶抑制剂，并先后取得试验中新药(Investigational New Drug, IND)核准；其中专一RAF激酶抑制剂因临床前药物活性明显的优于已上市之类似药物，具备国际竞争力与产业价值因此荣获台湾生物产业发展协会「2016杰出生技产业奖年度创新奖」肯定。目前两项研发成果皆已技术移转予国内产业，透过上下游的整合与专业分工，提升国内生技制药研发的能量，带动国内生技产业发展。未来生技中心化学制药研究所将借由创新与产学合作，积极投入首见新药(First in class)的研发，引领台湾生技产业抢占国际领先地位。

表四、目前美国食品药物管理局已核准的小分子激酶抑制剂

癌症研究迈向「精准医疗」

除此之外，标靶药物在研发过程，即针对细胞中特定的分子标靶进行开发，而且目标靶的多已有众多的学术报告佐证，因此精准医疗的发展，可减少临床研发经费的投入(排除无效病患收案)并缩短药物临床研究的时程(提升药物临床应答率)，提升新药开发成功?。从病患角度来看，标靶药物必须适用于特定群体的病患，透过伴同式诊断(Companion diagnostics)经由基因或分子检测筛选出适合用药的病患，避免无效医疗，可让药物?有效，安全性也大大增高。

目前精准医?的发展，可由病患分子生物学或基因上的差异，评估药物反应性、副作用以及药物代谢上的个体差异，从而挑选出适当的病患，于适当的治疗时机，给予正确的药物与剂量 (图三)。

图三、精准医疗

然而精准医疗的成熟必须归功于2005 年美国国家卫生研究院启动癌症基因图谱计画（The Cancer Genome Atlas, TCGA），因为基因定序科技的突破，得以进行多种癌细胞的基因定序，分享出20多种癌症样本的分子与临床资料，以利癌症治疗与研究。而且美国总统欧巴马继2015 年宣布启动精准医疗计画 （Precision Medicine Initiative）后，在2016 年1 月的国情咨文中，欧巴马总统又宣布了推动治疗和预防癌症的重大政策──「癌症登月计画（Cancer Moonshot）」，并签署在总统备忘录中，宣示将成立专案计画工作小组，由副总统拜登（Joe Biden）负责统筹，计画内容包含将募集10 亿美元进行癌症预防、疫苗研发、早期筛检、癌症免疫疗法、基因体学、组合疗法（bination therapies）等项目，再加上大数据分析，展开全面性的抗癌行动。目前在 *** 的政策支持下，生技中心将扩大精准医疗的投入，运用台湾完善的健保资料与良好的医疗系统，结合国内产官学界的研发能量，共同发展癌症精准医疗，推动台湾成为「亚太地区癌症医疗重镇」。

癌症免疫疗法开启抗癌的新页

所谓免疫查核点（Immune checkpoint），是指T细胞表面上抑制其激活并参与免疫反应的讯息通路，主要的分子标靶为CTLA-4抗原（Cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4）、PD-1受体（Programmed cell death protein-1）与其相对应之配体PD-L1（programmed cell death-ligand 1），正常情况下免疫查核点的功能是抑制T细胞的激活，为免疫系统的一种正常的自稳机制；然而许多肿瘤细胞会利用这些蛋白质分子，让免疫「刹车」一直持续，T细胞功能受到抑制，逃避了自身免疫系统的追击，因此免疫查核点抑制剂的药物 (Immune checkpoint inhibitor)可以松开刹车，使T细胞重新活化进而消灭肿瘤。其中抗CTLA-4的单株抗体益伏(Yervoy)是最先被美国食品药物管理局批准上市的免疫检验点抑制剂药物，于2011年时核准应用于晚期黑色素细胞癌的治疗。2013年权威自然科学期刊Science更将癌症免疫治疗，选订为年度具有突破性的科学进展，后续随着抗PD-1单株抗体药物保疾伏(Opdivo)与吉舒达(Keytruda)陆续上市，正式引爆癌症免疫治疗的开发热潮(表五)。目前抗PD-1单株抗体已被证实对多种癌症皆有相当的疗效，如肺癌、大肠癌、肾脏癌、黑色素细胞癌与霍杰金氏淋巴癌等。此外新闻报导美国前总统卡特罹患黑色素细胞癌合并脑部转移，在接受Keytruda治疗后，已经看不到脑部有残存癌细胞的证据，无疑是振奋人心的好消息。

表五、目前美国食品药物管理局已核准的免疫查核点抑制剂药物

免疫查核点抑制剂跟传统的化学治疗或小分子标靶药物有着极大的不同，除了药物抗癌机转的差异之外，就是有效患者往往可以达到持久性的治疗效果，即便经过数年疾病仍然没有恶化。这暗示著激活免疫系统具有根治癌细胞的机会!但是免疫检查点抑制剂于多数癌症中，仅有两成左右的癌末患者会有反应，而且药价昂贵，一年动辄十几万美金，因此唯有开发出更精准的诊断方法，才能解答出谁该用、用多久的问题。此外如何提升免疫查核点抑制剂的临床应答率 (Response rate)，更是目前癌症免疫治疗开发的重点方向。目前已有多项临床研究证实合并疗法(Combination therapy)，可加乘免疫查核点抑制剂的疗效，目前FDA已批准并用Yervoy与Opdivo于晚期黑色素细胞癌的治疗。因此组合式癌症免疫疗法成为未来抗癌的主流(图四)。

图四、组合式癌症免疫疗法为未来抗癌的主流

不同于免疫查核点抑制T细胞的活性，肿瘤中独特的「微环境」通常也不利于免疫细胞的活化，使得肿瘤内部常处在偏向免疫抑制的状态，因此可以让癌细胞免于免疫系统的攻击，学术上称之为「肿瘤的免疫逃逸」。其关键因素就在于肿瘤增长的过程中，肿瘤所分泌许多细胞激素， *** 血管新生并诱发单核细胞分化成促瘤状态之肿瘤相关巨噬细胞(主要为M2型巨噬细胞-具免疫抑制能力)，构筑成独特的肿瘤微环境，因此造成肿瘤区域内的免疫力下滑，使癌细胞避开自身免疫系统的攻击(图五)。因此重塑肿瘤微环境，将可改善微环境中免疫抑制状态，进而恢复肿瘤区域内的免疫力，属于崭新癌症免疫药物开发的方向。目前生技中心除了投入免疫查核点抑制剂药物研发外，也针对肿瘤微环境进行一系列的药物开发，其中锁定聚落 *** 因子1受体 (colony stimulating factor-1 receptor, CSF-1R)，进行大小分子的药物研究，因为肿瘤会分泌聚落 *** 因子1 (colony stimulating factor 1, CSF-1)，诱使单核细胞分化成为肿瘤相关巨噬细胞，因此抑制CSF-1R可以减少肿瘤相关巨噬细胞的生成。目前生技中心化药所已开发出高活性、高专一性与口服性之新颖小分子CSF-1R激酶抑制剂，具备十足国际竞争力与开发价值。后续在 *** 与产业界的支持下，将尽速完成本开发药物的IND申请，相关研发成果会依照国内产业政策发展方向，以连结在地 (技转国内产业，落实根留台湾)、连结国际 (国际合作，多国临床)、连结未来 (合并免疫检查点药物，抢攻癌症免疫治疗的庞大商机)的方式加以推动。

图五、肿瘤相关巨噬细胞与肿瘤微环境

话题：免疫检查点抑制剂, 标靶药物, 癌症, 精准医疗

顽固头颈癌屡次复发　免疫治疗药物助重生

近年新型癌症免疫治疗药物已获卫福部核可适用于头颈癌治疗，提供头颈癌患者治疗的新选择。

一名有吸菸习惯的40岁男性，刷牙时发现口腔内有不明肿块，就医后诊断为晚期口腔癌合并颈部淋巴转移，进行手术后，短时间内肿瘤却不幸复发，即使接受第二次手术搭配化放疗，进行术后辅助治疗，肿瘤仍再度复发，当时投以标靶及化学药物治疗也不见起色，疾病持续恶化且肿瘤压迫气管影响呼吸功能，不得已接受气切手术以维持呼吸。

所幸，在医师评估下，这名男子改采新型癌症免疫药物治疗，肿瘤不仅明显缩小，也顺利脱离呼吸器，治疗迄今超过两年，肿瘤几乎完全消失，生活品质大幅改善，近期也与家人出国旅游，重获新生。

手术后复发率过半 新型癌症免疫治疗药物加入治疗效果再提升

收治该名患者的中国医药大学附设医院血液肿瘤科连铭渝医师说，多数民众也许对头颈癌感到陌生，其实常见的口腔癌即属于头颈癌的一种，更位列十大癌症死因的第五位。早期头颈癌以根除性手术为主要治疗方式，而国内患者多数在中、晚期才就医，因为疾病程度较为严重，除了手术之外，还须根据术后状况施以化学治疗与放射治疗等辅助治疗。

然而，头颈癌经由手术和化放疗后，有一半以上的机率再度复发，使患者陷入持续复发、手术、化疗、放疗的循环。所幸，近年新型癌症免疫治疗药物已获卫福部核可适用于头颈癌治疗，提供头颈癌患者治疗的新选择。

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新型癌症免疫治疗药物副作用低 大幅改善生活品质

连铭渝医师说明，新型癌症免疫治疗药物的机制是活化患者自身免疫系统攻击肿瘤细胞，根据第三期大型临床试验显示，新型癌症免疫治疗药物的反应率达15~20%，对药物有反应的患者，可有效控制肿瘤并延长存活期，生活品质也获得提升，且副作用相对传统治疗来得小。

尤其是年纪大的头颈癌患者，新型癌症免疫治疗药物更是扮演重要的角色。连铭渝医师提到，目前也有新型癌症免疫治疗药物合并其他治疗的实验正在进行，相信未来能提供头颈癌晚期或是肿瘤复发的患者更好的治疗机会。

*** 推广定期口腔筛检 戒除菸、酒及槟榔不可少

连铭渝医师表示，抽菸、喝酒与吃槟榔是头颈癌三大危险因子，国内因嚼食槟榔导致口腔癌的比例远高于国外，如果发现口腔内长出不明肿块，或是口腔溃疡超过两周仍未痊愈者，都应提高警觉，尽速前往耳鼻喉科进一步检查。

目前国健署也积极推广口腔癌筛检，建议有抽菸、喝酒与吃槟榔习惯的民众应定期检测，保障自身健康，若是已确诊为头颈癌的患者，更应戒除菸、酒及槟榔，减少疾病复发的可能性。

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