促黑肾上腺皮质激素受体-3缺失导致小鼠肥胖

促黑肾上腺皮质激素受体-3缺失导致小鼠肥胖

摘要：美国学者研究发现，促黑肾上腺皮质激素受体-3(Mc3r)缺失导致小鼠脂肪质量增加，无脂肪体重减少。(Nat Genet2000;26:8-9,97-102)

WESTPORT,8月28日（路透社医学新闻）9月出版的《自然遗传学》（ Nature Genetics）杂志报道促黑肾上腺皮质激素受体-3(Mc3r)缺失可以导致小鼠脂肪质量增加，无脂肪体重减少。

Mc3r，一种在下丘脑高表达的促黑肾上腺皮质激素受体，在调节能量动态平衡中起一定作用，但具体机制尚不清楚。以往研究表明相关受体Mc4r的缺失导致摄食过度、高胰岛素血症、代谢率降低以及脂肪贮存增多。

美国新泽西州Merck研究所的Lex H.T.Van der Ploeg博士与同事对缺乏 Mc3r基因的小鼠进行了大体解剖以及组织学研究。发现6月龄的Mc3r(-/-)小鼠稍重于同窝出生的野生鼠，但脂肪含量是野生鼠的2倍。Mc3r(-/-)小鼠与野生鼠相比，无脂肪体重减少15%-20%。来源于Mc3r阴性小鼠的肩胛间褐色脂肪组织(BAT)中富含线粒体的多室褐色脂细胞减少，而体积较大的单室细胞增多。另外，腹股沟区的白色脂细胞体积比正常增加20%-30%。食物摄入研究表明，饲养效率增加导致Mc3r(-/-)小鼠脂肪含量增多，而不是食欲过盛所致。

Mc3r与Mc4r均缺失的小鼠要比仅缺失Mc4r的同窝生小鼠体重显著增加，表明Mc3r在能量调节方面起至关重要作用。华盛顿大学的David E.Cummings与Michael W.Schwartz博士在一篇评论中指出：“促黑肾上腺皮质激素受体-3与促黑肾上腺皮质激素受体-4均缺失的小鼠的表型显示这两种亚型通过不同的而又互补的机制协同降低体重。Mc4r调节食物的摄取以及能量消耗，而Mc3r影响饲养效率和能量贮存到脂肪中。由此可见，中枢促黑肾上腺皮质激素受体有望成为治疗肥胖的靶分子，Mc4r激动剂可以减少食物的摄入，而Mc3r激动剂可以减少饲养效率，两者结合要比单一方式减肥 减肥效率高。”

肾上腺皮质激素的作用，副作用分别是什么？

肾上腺皮质合成和分泌的一类甾体化合物，主要功能是调节动物体内的水盐代谢和糖代谢。在各种脊椎动物中普遍存在。从肾上腺皮质中可提取出数十种甾醇类结晶。皮质激素进入血液循环后，一般与血中特异的蛋白质——皮质激素运载蛋白形成可逆的非共价键复合物，使激素免受破坏，并可调节血中游离甾体的浓度，从而调控作用于靶细胞的激素的有效浓度。根据目前通行的假说，进入细胞的皮质激素也如其他甾体激素一样，与细胞内特异受体相结合，经激活后结合细胞核，影响染色质的转录作用，诱导新的蛋白质合成，表现为细胞功能的变化。皮质激素按其生理功能可分为糖皮质激素及盐皮质激素两类。①糖皮质激素。以皮质醇的活性最强，具有调节糖、蛋白质和脂肪代谢的功能，可影响葡萄糖的合成和利用、脂肪的动员及蛋白质合成。糖皮质激素与调控糖代谢的另一重要激素——胰岛素的效应正好相反。两种激素的相对立的作用保证了糖代谢的衡定态，糖皮质激素的合成和分泌受垂体分泌的促肾上腺皮质激素（ACTH)所刺激而加速，血液中糖皮质激素水平的升高又反过来抑制促肾上腺皮质激素的产生，形成反馈关系。②盐皮质激素。维持体内正常水盐代谢不可缺少的激素，其中以醛固酮的生理效应最强。极微量醛固酮便可产生明显的生理效应。 皮质激素在临床上用于：①肾上腺皮质功能不全。②自身免疫性疾病。③变态反应性疾病。④抑制器官移植时的排异。⑤感染性疾病。⑥休克。⑦肿瘤。⑧肝脏疾病。⑨眼科和皮肤疾病。⑩重症肌无力。 某些内分泌病的辅助诊断。总之，皮质激素主要用于危重病人的抢救及其他药物治疗无效的某些慢性病，如类风湿性关节炎、频发性哮喘等。虽然它具有肯定的解热镇痛疗效，但皮质激素又有过多的严重不良反应。 皮质激素的用法有：①大剂量冲击疗法，用于抢救危重病人。②短程疗法（约1个月左右），如结核性脑膜炎、剥脱性皮炎等。③中程疗法（2～3个月），如急性风湿热。④长程疗法，如类风湿性关节炎等，用药时间很长，停药前，必须逐渐减量，以免出现病情反跳。 皮质激素的不良反应有：类皮质功能亢进；类固醇性糖尿病；肌萎缩和骨质疏松；诱发和加重感染；诱发和加重溃疡；诱发精神症状；并发眼病；致畸胎；不恰当地停药还可能出现皮质功能不足、激素停药综合证和症状反跳等弊病。 皮质激素的禁忌症包括：严重精神病；活动性溃疡病；皮质亢进症；抗菌药不能控制的感染；骨质疏松；中、重度糖尿病；严重高血压；妊娠早期和产褥期。肾上腺皮质激素是最早用以治疗慢性肝炎的免疫调节药物，数十年来用过促肾上腺皮质激素(ACTH)、氢化考的松、泼尼松和地塞米松等。 一、皮质激素结合辅助治疗：（1）暴发性乙型肝炎：泼尼松口服或地塞米松静脉滴注可能使症状和黄疸减轻，甚至可使急性肝衰竭缓解。（2）慢性肝炎：泼尼松单一或与其它免疫抑制剂合用，国外直至70年代还是慢性肝炎的常规疗法，一些随机对照的临床试验证实可延长生存期、降低病死率。但在HBsAg检测方法建立后，发现以前报告有效的治疗组，包含的大都是HBsA8(—)病例，很可能是自身免疫性肝炎。 二、与干扰素的联合治疗：泼尼松治疗期间由于免疫抑制，血清转氨酶常降低，如突然停药则常在1-2个月内肝炎加重，而激发对病毒的免疫清除。这一期间的HBV DNA和DNAp的血清水平降低，甚至转阴；随后有血清抗HBe转换和临床缓解。因而认为大剂量短疗程泼尼松治疗可能会对慢性乙型肝炎有效；但有引起病变严重恶化，甚至暴发性肝衰竭者。短程皮质激素与长程疗法同样不宜用于一般慢性乙型肝炎治疗。短程反跳疗法只适合与抗病毒药物的联合应用。 （1）治疗方案：泼尼松40mg、30mg和20mg/d各2周，间隔2周后IFNα治疗。小儿lmg／(kg·d)1个月，也停2周，等待免疫反跳开始IFNα疗程。 （2）治疗效果：临床反跳(血清转氨酶增高)率40％-70％。我国的慢性HBV感染常有一定程度的免疫耐受性，故联合治疗的效应率比单用α干扰素的显著较高。曾经单一IFNα治疗低效应和无效应的病人，改用联合治疗相当一部分病人可获得治疗效应。 （3）治疗机理：泼尼松／IFNα联合治疗深刻影响细胞亚群分布和病毒复制。在健康人的外周血的T细胞中，CD4+细胞约40％，CD8+细胞稍超过20％，CD4／CD8比率近2；慢性乙型肝炎病人CD8+T细胞显著增高，使CD4／CD8比率显著降低。用泼尼松治疗期间因CD8+细胞显著减少，使CD4／CD8比率显著增高，伴随血清HBV DNA水平增高；用IFNα治疗期间因CD4‘细胞数增加，使CD4／CD8比率再次增高，伴随血清HBV DNA水平降低。因而，激素停药后CD8+细胞抑制后反跳，IFNα又促使CD4+细胞增殖，联合治疗可能是通过增强细胞免疫而获得疗效的。 （4）不良反应：可发生黄疽和症状加重。肝失代偿的发生率在反跳的病人中，部分非肝硬化病人较多发生临床反跳，但肝硬化病人—旦发生临床反跳，失代偿的相对高危性是非硬化病人的16倍。 杨大夫

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肝功能减退肾上腺皮质功能减退会出现（ ）。

【答案】：E
肝功能减退时合成肾上腺皮质激素的重要原料胆固醇酯减少，肾上腺皮质激素合成不足，肾上腺皮质功能减退，促黑素细胞激素增加，患者表现为面部和其他暴露部位皮肤色素沉着，面色黑黄，晦暗无光，称肝病面容。
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