基因细胞与Ⅰ型糖尿病

基因细胞与Ⅰ型糖尿病

摘要目前Ⅰ型糖尿病的基因治疗领域取得众多进展，如转入凋亡基因异种胰岛细胞以阻断免疫反应，通过各种策略将内分泌细胞系、肝细胞及成纤维细胞等经基因工程构建成能分泌成熟胰岛素的细胞，其分泌作用需受正常调控，本文对有关进展作以综述。

Ⅰ型糖尿病由胰岛β细胞自身免疫破坏所致，常规治疗是定期注射胰岛素。然而血糖难以达到功能良好的β细胞自然分泌胰岛素的控制状态，急性并发症（低血糖及酮症酸中毒）偶尔发生，慢性并发症仍为威胁糖尿病患者的主要危险[1]。为建立内源性胰岛素分泌系统，胰腺或胰肾联合移植已做了尝试，但需长期免疫抑制治疗，亦有较高的失败率。从异体分离β细胞移植也存在诸多缺陷，且胰腺供体有限。目前试图替代人β细胞，首先利用异种胰岛或β细胞系；其次是对非胰岛素的细胞必需具有下列特性：

①表达GK和Glut2；

②低表达高亲和力的已糖激酶（HK）；

③表达激素原转换酶PC2、PC3，能有效加工胰岛素原成胰岛素；

④能将胰岛素释放到细胞外的分泌系统。然而仅β细胞具有所有这些特性，因而已探索对某些细胞进行改造。

1细胞的基因工程构建

1.1异种胰岛细胞胎猪胰岛移植用于Ⅰ型糖尿病具有较好的疗效且取材便利，然而因排斥显著疗效难以持久[2]。FasL受体表达在免疫细胞表面，Fas-L与Fas受体相互作用可诱导免疫细胞凋亡，故该作用在维持免疫系统稳态及免疫耐受中发挥重要作用。Lau研究显示同时移植经基因工程处理能表达Fas配体（FasL）的肌纤维细胞，可明显延长移植胰岛细胞存活期。但半数以上的小鼠仍在80天内移植物失效，部分由于肌纤维细胞停止表达Fas-L[3]，如何使Fas-L长期表达尚需进一步研究。

1.2细胞株构建

β细胞类细胞系显然是一类较符合生理的胰岛替代物，经构建的细胞株可大量获得。在转基因小鼠胰岛细胞中定向表达SV40大T（SV40largeT）抗原可导致胰岛素瘤，已作为细胞株的来源[4]。这引起细胞对葡萄糖刺激的胰岛素反应存在缺陷，表现为反应减弱或过强，可能与葡萄糖感应器：葡萄糖磷酸化酶（GK）和葡萄糖转运体（Glut2）的表达异常有关[5]。同时尽管未免疫隔离的细胞将被免疫系统杀灭，但这种永生型细胞移植于人体需要微包囊化。

1.3神经内分泌细胞

早在1983年有人曾对神经内分泌细胞株（一种分泌ACTH细胞株，AtT20）作生物改造，用病毒启动子调控人胰岛素cDNA转录获得初步结果。在胰腺特异性启动子调控下GK基因可在AtT20表达，用表达载体转染后则表现出葡萄糖刺激的胰岛素释放[6]。正常的葡萄糖感应不仅需要表达Glut2，而且需要类似于正常β细胞的GK/HK活性比值[7]。最近有学者将胰岛素原表达载体直接导入NOD小鼠的垂体间叶POMC分泌细胞，能大量分泌成熟胰岛素，而这些细胞不受针对胰岛细胞的自身免疫破坏，将一定量的构建细胞移植于NOD糖尿病小鼠，高血糖及糖尿病症状完全恢复，与胰岛细胞自体移植相比，显示分泌活性更高，再血管化更明显[8]。1.4肝细胞

经基因工程构建的外源型细胞株用于Ⅰ型糖尿病存在各种障碍，已促使许多研究着眼于内源性细胞。除胰岛细胞外肝细胞是含有葡萄糖感应器（Glut2及GK）唯一的体细胞，许多肝脏特异性基因受生理性葡萄糖调控，故作为Ⅰ型糖尿病基因治疗的靶细胞尤为引人关注。然而肝细胞不具备有葡萄糖控制胞吐作用的分泌颗粒，也无贮存分泌性蛋白的隔离区。当血糖升高时，不会出现早相胰岛素分泌。肝细胞也不具有切除C肽所需的激素原转化酶（PC2和PC3），故不能加工胰岛素原分子[9]。因而，针对肝细胞作为分泌胰岛素细胞存在上述缺陷，有关研究不断深入。Valera在磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶（PEPCK）基因调控区控制下，得到表达人胰岛素原基因的转基因小鼠，从肝细胞分泌的胰岛素原具有生物活性，该动物呈现血糖正常且健康善良好，经链脲佐菌素（STZ）处理转基因小鼠后，胰岛素mRNA水平较STZ处理的非转基因的对照鼠增加，且血中C肽增加，血糖水平下降达40%[10]。

如何辨认糖尿病的分型和特点

(一)1型糖尿病
1.概念：由于胰岛β细胞破坏而导致内生胰岛素或C肽绝对缺乏，临床上易出现酮症酸中毒。
2.按病因和致病机制分为：
(1)自身免疫性DM：以前称IDDM，即Ⅰ型或青少年发病糖尿病。由于胰岛β细胞发生细胞介导的自身免疫损伤而引起。
其特点为：
①体内存在自身抗体，如胰岛细胞表面抗体(ICAs)、胰岛素抗体(IAA)、胰岛细胞抗体(ICA)等。
②任何年龄均发病，好发于青春期，起病较急。
③胰岛素严重分泌不足，血浆C肽水平很低。
④治疗依靠胰岛素。
⑤多基因遗传易感性。如HLA-DR3，DR4等。
病毒感染(柯萨奇病毒、流感病毒)、化学物质和食品成分等可诱发糖尿病发生。
(2)特发性DM：
具有1型糖尿病的表现，而无明显病因，呈不同程度的胰岛素缺乏，但始终没有自身免疫反应的证据。
(二)2型糖尿病：NIDDM，即Ⅱ型或成年发病DM
1.概念：不同程度的胰岛素分泌障碍和胰岛素抵抗并存的疾病。不发生胰岛β细胞的自身免疫性损伤。
2.特点：
(1)患者多数肥胖，病程进展缓慢或反复加重。
(2)血浆中胰岛素含量绝对值不低，但糖刺激后延迟释放。
(3)ICA等自身抗体呈阴性。
(4)对胰岛素治疗不敏感。
3.按病因和致病机制分三类
(1)胰岛素生物活性降低：基因突变所致。
(2)胰岛素抵抗：肝脏和外周脂肪组织、肌肉等对胰岛素的敏感性降低，导致高血糖伴高胰岛素血症。
(3)胰岛素分泌功能异常。
(三)特殊型糖尿病：按病因和发病机制分为8种亚型：
1.β细胞功能遗传性缺陷
2.胰岛素作用遗传性缺陷
3.胰腺外分泌疾病(胰腺手术、胰腺炎、囊性纤维化等)
4.内分泌疾病(甲亢、Cushing病、肢端肥大症等)
5.药物或化学品所致糖尿病
6.感染
7.不常见的免疫介导糖尿病
8.可能与糖尿病相关的遗传性糖尿病
例题：下列关于1型糖尿病的错误叙述是
A.胰岛β细胞自身免疫性损害引起
B.胰岛素分泌绝对不足
C.是多基因遗传病
D.存在多种自身抗体
E.存在胰岛素抵抗
答案 E。 解析：胰岛素抵抗是2型糖尿病。
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糖尿病一型和二型是怎么区分的？

病因区别：

1型糖尿病：基因缺陷，无法自主产生足够的胰岛素，缺乏胰岛素无法让细胞对多余的血糖进行储存，人体从而出现高血糖现象。

2型糖尿病：后天出现胰岛素抵抗作用，胰岛素分泌正常，但胰岛素受体无法正常工作，细胞无法回应胰岛素而进行多余血糖的储存，人体从而出现高血糖现象。

临床表现区别：

1型糖尿病：严重高血糖时出现典型的“三多一少”症状（多饮、多尿、多食和消瘦），发生酮症或酮症酸中毒时“三多一少”症状更为明显。

2型糖尿病：疲乏无力、肥胖、口渴和常在明确诊断之前就可发生大血管和微血管并发症。预约挂号可以通过挂号网，在家就可能预约成功。

得一型糖尿病的原因

　　近年来，糖尿病的发病率越来越高，对人体的危害越来越大，在治疗糖尿病及减少其带来的危害前，应该先充分认识这种疾病，而糖尿病主要分2类，1类是1型糖尿病，另一类是2型糖尿病，两者虽然都属于糖尿病，但好发人群、病因及症状都有明显的差异，现在就来看看 得一型糖尿病的原因 。 得一型糖尿病的原因 　　1型糖尿病的病因较复杂，第1为遗传因素，遗传跟1型糖尿病的发病有很大的关系，因为它是多基因、多因素共同造成的后果。第2为病毒感染，很多1型糖尿病患者发病前都出现过病毒感染史，如腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒等等。第3种是自身免疫，多数1型糖尿病患者体内分泌胰岛细胞自身抗体，使胰岛素不能正常分泌。 　　1型糖尿病起病很急骤，几乎都是突然发现病情的，这跟其病因有很大关系，因为本身就有一定患病的风险，而且是无法避免的，在多种因素长期共同作用下，量变达到质变，就会突然的发病，那个年龄段都可能发生，而且症状很明显，具体表现为口渴、多饮、多尿，多食但是体重还是急剧下降，整个人显得很消瘦，即“三多一少”症状，有些患者还会出现酮症酸中毒现象，对人的危害很大。 　　1型糖尿病的症状出现后，还要做抗体实验，对1型糖尿病和2型糖尿病作出鉴别，再根据年龄及临床表现等作出综合判断，明确病情发展，选择治疗方案。1型糖尿病的治疗主要是应用胰岛素，定期的监测血糖，及时调整治疗剂量，使血糖尽量保持在标准的剂量。保证患者有良好的饮食习惯，控制高血糖的同时也要预防低血糖，这些都是治疗的目的。 一型糖尿病的饮食原则 　　(1) 控制总热能是糖尿病饮食治疗的首要原则。 　　摄入的热量能够维持正常体重或略低于理想体重为宜。肥胖者必须减少热能摄入，消瘦者可适当增加热量达到增加体重。 　　(2) 供给适量的碳水化合物。 　　目前主张不要过严地控制碳水化合物，糖类应占总热能的60%左右，每日进食量可在250克～300克，肥胖应在150克～200克。谷类是日常生活中热能的主要来源，每50克的米或白面供给碳水化合物约38克。其它食物，如乳、豆、蔬菜、水果等也含有一定数量的碳水化合物。莜麦、燕麦片、荞麦面、玉米渣、绿豆、海带等均有降低血糖的功能。现在市场上经常可以看到“无糖食品”，“低糖食品”等，有些病人在食用这些食品后，不但没有好转，反而血糖上升。这是由于人们对“低糖”和“无糖”的误解。认为这些食品不含糖，而放松对饮食的控制，致使部分病人无限制的摄入这类食品，使血糖升高。事实上低糖食品是指食品中蔗糖含量低，而无糖食品指的是食品中不含蔗糖，但是这些食品都是由淀粉所组成，当人们吃进淀粉食品后，可转变成葡萄糖而被人体吸收，所以也应控制这类食品。 　　(3) 供给充足的食物纤维。 　　流行病学的调查提出食物纤维能够降低空腹血糖、餐后血糖以及改善糖耐量。其机理可能是膳食纤维具有吸水性，能够改变食物在胃肠道传送时间，因此主张糖尿病饮食中要增加膳食纤维的量。膳食中应吃一些蔬菜、麦麸、豆及整谷。膳食纤维具有降解细菌的作用，在食用粗纤维食品后，能够在大肠分解多糖，产生短链脂肪酸及细菌代谢物，并能增加大粪便容积，这类膳食纤维属于多糖类。果胶和粘胶能够保持水分，膨胀肠内容物，增加粘性，减速胃排空和营养素的吸收，增加胆酸的排泄，放慢小肠的消化吸收。这类食品为麦胚和豆类。以往的理论是纤维素不被吸收，因为大多数膳食纤维的基本结构是以葡萄糖为单位，但葡萄糖的连接方式与淀粉有很多不同之处，以致于人体的消化酶不能将其分解。但最近发现膳食纤维可被肠道的微生物分解和利用，分解的短链脂肪酸可被人体吸收一部分，而且能很快的吸收。燕麦的可溶性纤维可以增加胰岛素的敏感性，这就可以降低餐后血糖急剧升高，因而机体只需分泌较少的胰岛素就能维持代谢。久之，可溶性纤维就可降低循环中的胰岛素水平，减少糖尿病患者对胰岛素的需求。同时还可降低胆固醇，防止糖尿病合并高脂血症及冠心病。 　　(4) 供给充足的蛋白质。 　　糖尿病患者膳食中蛋白质的供给应充足。有的患者怕多吃蛋白质而增加肾脏的负担。当肾功正常时，糖尿病的膳食蛋白质应与正常人近似。当合并肾脏疾病时，应在营养医生的指导下合理安排每日膳食的蛋白质量。乳、蛋、瘦肉、鱼、虾、豆制品含蛋白质较丰富。应适当食用优质蛋白，目前主张蛋白质应占总热能的10%~20%。谷类含有植物蛋白，如果一天吃谷类300克，就可摄入20克～30克的蛋白质，约占全日蛋白质的1/3～1/2。植物蛋白的生理价值低于动物蛋白，所以在膳食中也应适当控制植物蛋白。尤其在合并肾病时，应控制植物蛋白的食用。 　　(5) 控制脂肪摄入量。 　　有的糖尿病患者误认为糖尿病的饮食治疗只是控制主食量。其实不然，现在提倡不要过多的控制碳水化合物，而要严格的控制脂肪是十分必要的。控制脂肪能够延缓和防止糖尿病并发症的发生与发展，目前主张膳食脂肪应减少至占总热能的25%~30%，甚至更低。应限制饱和脂肪酸的脂肪如牛油、羊油、猪油、奶油等动物性脂肪，可用植物油如豆油、花生油、芝麻油、菜籽油等含多不饱和脂肪酸的油脂，但椰子油除外。花生、核桃、榛子、松子仁等脂肪含量也不低，也要适当控制。还要适当控制胆固醇，以防止并发症的发生。应适当控制胆固醇高的食物，如动物肝、肾、脑等脏腑类食物，鸡蛋含胆固醇也很丰富，应每日吃一个或隔日吃一个为宜。 　　(6) 供给充足的维生素和无机盐。 　　凡是病情控制不好的患者，易并发感染或酮症酸中毒，要注意补充维生素和无机盐，尤其是维生素B族消耗增多，应给维生素B制剂，改善神经症状。粗粮、干豆类、蛋、动物内脏和绿叶蔬菜含维生素B族较多。新鲜蔬菜含维生素C较多，应注意补充。老年糖尿病患者中，应增加铬的含量。铬能够改善糖耐量，降低血清胆固醇和血脂。含铬的食物有酵母、牛肉、肝、蘑菇、啤酒等。同时要注意多吃一些含锌和钙的食物，防止牙齿脱落和骨质疏松。糖尿病患者不要吃的过咸，防止高血压的发生，每日食盐要在6克以下。 　　(7)糖尿病患者不宜饮酒。 　　酒精能够产生热能，但是酒精代谢并不需要胰岛素，因此少量饮酒是允许的。一般认为还是不饮酒为宜，因为酒精除供给热能外，不含其它营养素，长期饮用对肝脏不利，易引起高脂血症和脂肪肝。另外有的病人服用降糖药后饮酒易出现心慌、气短、甚至出现低血糖。 　　(8) 糖尿病患者应合理安排每日三餐，每餐都应含有碳水化合物、脂肪和蛋白质，以有利于减缓葡萄糖的吸收。  精彩推荐：

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