黄连素在抗心律失常方面的应用

黄连素在抗心律失常方面的应用

黄连素又称小蘖碱，是从黄连、黄柏等中药中提取的生物碱。黄连素一直以来被作为抗菌药物应用于临床。动物实验及临床观察发现，黄连素抗心律失常作用明确，对快速型心律失常疗效明显。

作用机理黄连素抗心律失常作用的机理尚未完全明确。近年来研究发现，小剂量黄连素能增加乙酰胆碱的作用，而乙酰胆碱则可增高膜的 钾电导。动物实验发现黄连素小剂量可兴奋心脏，大剂量则抑制心脏，并有抗心律失常作用。动物细胞电生理学实验证明，黄连素可使豚鼠心 室肌动电位时程增宽（以2相为主），有效不应期延长。黄连素可分别 延长心房、心室ERP（有效不应期）和功能不应期，而对心房、心室相 对不应期无影响，延长心肌APD（动作电位时程）及ERP，增加ERP／APD 比值，这有利于打断折返环并使之不易形成，这可能是黄连素抗心律失 常的主要机制。其细胞水平的作用机制，可能与促进钙离子（Ca2＋） 跨膜内流有关。实验证明，黄连素能增加小鼠心肌内Ca2＋的浓度，并 且随着黄连素剂量的增大，总Ca2＋浓度增加的幅度也有增大倾向。此 外，近来研究还发现黄连素可有效地拮抗血小板和血管平滑肌的α受体，对α受体的抑制作用有助于室性心律失常的控制。

给药方法及安全性黄连素用于抗心律失常时的剂量稍高于用作抗菌 药物时的剂量，需每次0.4～0.6克，6～8小时给药1次。黄连素可口服 给药、安全、简便、毒副作用小、可较长期服用，这些优点是其它抗心 律失常药物所无法比拟的。黄连素静注或静滴可出现血管扩张、血压下 降、心脏抑制等不良反应，严重时发生阿斯氏综合征，可致死亡；静注 还可引起肾功能损害，甚至引起尿毒症；肌注达不到有效浓度。这就限 制了黄连素在紧急心律失常情况下的使用。

黄连素治疗过程中，有少数患者出现胃肠道症状，包括上腹部不适、便秘、腹泻等，但症状轻微，不影响生活和治疗，服药后血常规、尿常 规和肝功能均无异常改变，虽然部分病人的窦性心率有轻度减慢，但治 疗前后平均心率经统计学检验并无显著变化。这提示对于成人，黄连素 每日1.2～2.0克的剂量对窦性冲动形成和释放无明显影响，对各传导系 统的传导亦未见不良影响。

在与用其他抗心律失常药物如慢心律、乙胺碘呋酮、心律平、利多 卡因和心得安治疗的患者作对照的观察中发现，黄连素治疗组2000例患 者中，有84例发生恶心、胃部灼痛、腹泻等胃肠道症状，未发生其他心 律失常的不良反应，不良反应发生率为4.2％。而用慢心律、乙胺碘呋 酮、心律平、利多卡因和心得安等药物治疗的2000例病人中，发生胃肠 道反应的164例，发生心动过缓、传导阻滞等其他心律失常的不良反应44例，发生头昏、头痛、咳嗽等不良反应40例，共有256例发生不良反 应，发生率为12.8％。两者比较有明显差异（P＜0.001）。因此可以说，黄连素服用方便，无明显副作用，不失为临床治疗心律失常可选择的药物之一。

黄连素的药品介绍

黄连素在临床中一直作为非处方药用于治疗腹泻，但是现代药理学研究证实黄连素具有显著的抗心力衰竭、抗心律失常、降低胆固醇、抗制血管平滑肌增殖、改善胰岛素抵抗、抗血小板、抗炎等作用，因而在心血管系统和神经系统疾病方面将可能有广泛、重要的应用前景，日益受到重视。
用中医学解释，此类药物性凉，能清除邪热或虚热，清除有害毒物，自古以来就是中医手中的一味清热解毒良药。通常每次口服0.1~0.5克，每日三次。
居家良药勿越界使用
是众多治疗腹泻药物中最为大家熟知、价格便宜、服用简单、携带方便的药物之一。所以，几乎家家户户备有此药，无论出差还是旅游，黄连素更是人们的必备药物之一。许多人在腹泻时第一时间就会想起它。应当说，它是一种物美价廉的好药。不过，要用好它，还是有许多诀窍的。
在两年多前，国家药监局曾公布了一批停用的药品，其中包括复方黄连素片和复方黄连素注射液，有媒体误报黄连素已停用，引起了很大的误会。所谓的“复方黄连素”，是按照地方标准生产的药物，此次停用是因为“质量不可控”，该药与我们常说的黄连素是完全不同的药物。黄连素仍收录于国家基本药品目录，使用非常安全。虽然黄连素是良药，但不可乱用，应正确选用。首先，对于全身性感染疾病，不适宜选择黄连素，因为它口服吸收极差，几乎停留在胃肠道，不易透过胃肠道进入血液，所以只适合胃肠消化道炎症性疾病。
其次，腹泻的原因很多，总体可分感染性腹泻，多呈急性腹泻；非感染性腹泻，多呈慢性腹泻。由上面对黄连素药理作用的介绍可知，黄连素只适用于感染性腹泻。胃肠感染表现可轻可重，轻者仅腹痛、腹泻，重者会有恶心、呕吐、发热寒战、食欲不振，严重时导致脱水、酸中毒、休克。一般而言，对轻型炎症可以选用黄连素，对于重型则必须合用抗感染作用强的抗生素。
而慢性非感染性腹泻的病因复杂，肠易激综合征、溃疡性结肠炎、营养不良、内分泌疾病、肝硬化、尿毒症、过敏性疾病、癌症等，都可以导致慢性腹泻。对非感染性的腹泻、腹痛，黄连素是毫无作用的。像常见的过敏性荨麻疹胃肠型，如果不采取解除过敏综合治疗，仅用黄连素是控制不了腹泻的。而肠易激综合征的患者，在吃2~3片黄连素后，腹痛、腹泻常常会消失，但这并非黄连素的功劳。因为肠易激综合征是可自行缓解的疾病，但又是反复发病难以根治的病症，其腹泻症状的消失，与吃黄连素无关。
在日常生活中，有人为了避免腹泻，在外出吃饭、游旅之时，提前吃上几片黄连素，这种做法并不妥当。因为这样做，可以说是一种对细菌的“挑逗”行为，会让细菌产生耐药性。而且预防的剂量通常都不会太大，细菌在与药物抵抗中容易“获胜”。如果经常这样“锻炼”细菌，只能使细菌“抵抗”经验丰富，由弱变强，有害无益。
黄连素口服后，只停留在肠道内不被吸收，故不良反应很小。有科学家曾给小鼠按每千克体重8克的用量服用黄连素，24小时后尚有半数存活。如果换作60千克的人，相当于每天吃上接近250克黄连素。当然，“是药三分毒”，口服黄连素后也可能会产生恶心、呕吐、和药物热等不良反应。而且，由于黄连素具有一定的固涩止泻作用，有的人在服用黄连素之后腹泻可能是止住了，但继之又发生了便秘。另外，经常服用黄连素易产生耐药性，不仅不能消除腹泻、腹痛，甚至还会加剧腹泻、腹痛，以及其他一些想避免却又忽视了的不良反应。

物美价廉的盐酸小檗碱（黄连素），有多种功效，如何合理使用？

盐酸小檗（bò）碱又称为黄连素，是从“苦”药黄连中提取的抗感染药物，传统用于治疗腹泻等肠道感染疾病，疗效明显。近年来随着对于 盐酸小檗碱 的研究，发现了许多新的药理作用。

盐酸小檗碱（黄连素）是从中药黄连根茎中提取的一种季铵生物碱，也可由黄柏、三棵针中提取或人工合成，其为黄色针状结晶，味苦（苦到发颤，别试图去咀嚼[捂脸]）。口服后，吸收入血液极少，大部分都停留在胃肠腔内。

中药黄连具有清热解毒的功效，用于治疗腹泻已有数千年的 历史 。 盐酸小檗碱（黄连素）能够充分发挥对痢疾志贺菌、弗氏志贺菌、沙门菌和金黄色葡萄球菌等肠道细菌的抑制作用，同时维持肠道微环境稳态以及保护胃肠道粘膜，解决肠道感染引起的腹泻。

研究发现 盐酸小檗碱 及其衍生物在治疗高血脂、糖尿病、心律失常、精神疾病、免疫系统疾病、阿尔茨海默病、高血压、肥胖、消化道溃疡、肿瘤等诸多方面都有不错的表现，赋予了这款老药新的生命和前景。

降糖作用：在葡萄糖刺激下， 盐酸小檗碱 可增加MIN6胰岛细胞中的胰岛素分泌和细胞增殖，表现为胰岛素促泌剂的作用； 盐酸小檗碱 亦能激活磷酸腺苷活化蛋白激酶信号通路而恢复受损的胰岛细胞，促进大鼠胰岛素的分泌。 盐酸小檗碱 可有效抑制促炎性细胞因子如白细胞介素-6和肿瘤坏死因子-α的生成，调控胰岛素受体底物1的表达及丝氨酸/苏氨酸激酶磷酸化，从而改善胰岛素信号级联反应，改善胰岛素抵抗。 具有协助控制血糖的应用前景 。

抗肿瘤作用： 2020年， 上海交通大学医学院附属仁济医院消化科房静远团队在《柳叶刀·胃肠病学和肝脏病学》发文， 每日两次服用黄连素（每次0.3g）可显著降低结肠腺瘤复发风险（23%），而且试验过程中仅6名（1%）受试者出现便秘的副作用。

其他： 盐酸小檗碱 在心脑血管疾病方面研究广泛。K+通道、Ca+通道、胆碱酯酶、M受体、腺苷受体等均能够成为 盐酸小檗碱 作用的靶向目标，因此， 盐酸小檗碱 在心血管疾病领域也是极具研究价值和应用前景的先导化合物。抗炎作用： 盐酸小檗碱 可以有效抑制白细胞的黏附作用、抑制NF-κB的活化以及TNF-α、IL-1β、IL-6、TGF-β、IL-8等炎症因子的产生和释放。

盐酸小檗碱新的药理作用逐步被发现，而这些新作用的发现也为盐酸小檗碱未来的临床应用提供了新的可能。然而， 盐酸小檗碱的一些新药理作用尚处于实验研究阶段，缺乏临床佐证，因此，这些新药理作用最终是否能够被临床广泛认可仍需进一步研究。

盐酸小檗碱口服后，被血液吸收极少，所以副作用很小。盐酸小檗碱常见副作用为便秘，偶有恶心、呕吐、皮疹及发热。有引起B族维生素吸收障碍、 严重过敏反应的报道。

1.对 盐酸小檗碱 过敏者、溶血性贫血患者禁用。遗传6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏的儿童应禁用，因 盐酸小檗碱 可引起溶血性贫血以致黄疸，妊娠期头三个月慎用。

2. 不能与含鞣质的中药合用。盐酸小檗碱是一种生物碱，而鞣质是生物碱沉淀剂，二者结合，生成难溶性鞣酸盐沉淀，降低疗效。例如大黄、五倍子、侧柏叶、地榆、金樱子、苦参等；含鞣酸的中成药：牛黄解毒丸、六味地黄丸、黄连上清丸、麻仁丸等。

3. 不是对所有的腹泻都有效，只适用于感染性腹泻。

4. 不能用于预防腹泻，长期使用可能产生耐药。

5. 盐酸小檗碱 和 复方黄连素片不一样：复方黄连素片方中盐酸小檗碱为主药，是治疗痢疾的有效药，辅以木香、白芍行气止痛，缓解脐周胀痛及痢疾里急后重；佐以吴茱萸温中散寒。诸药合用，有清肠热，行气缓急，止痛止泻之功。用于大肠湿热，腹泻。一般表现症状为赤白脓血便；便意浓，但又没有多少大便可出；或者急性腹泻，肛门灼热；肠炎、痢疾见上述证候者。因其含有吴茱萸，对于一些寒症的感染性腹泻有更好的疗效；又含有木香，可以理气，止泻止痛的效果会比黄连素片好。所以，使用复方黄连素片不同于盐酸小檗碱片，需要辨证用药。

6.长期用药，需要在医生指导下合理使用。

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黄连素的作用

一、抗病原微生物作用
1 、抗菌作用；
2 、抗病毒作用；
3 、抗原虫；
4 、抗毒作用。
二、对心血管系统的作用
1 、抗心律失常；
2 、降低血压；
3 、正性肌力；
4 、临床报道黄连素对缺血性脑损伤有保护作用。
三、 降血糖作用　大量的药理及临床研究证实，小檗碱不仅有显著的降血糖作用，而且对糖尿病人伴有的合并症高血压血栓形成等有良好的防治作用。
四 、抗炎作用。
五、 抑制血小板聚集作用。
六、 增强免疫功能。
七、 抗癌。
八、 其他作用。
1 、抗溃疡作用；
2 、解热作用；
3 、黄连还具有中枢抑制和利胆等作用。取本品的细粉适量（约相当于盐酸小檗碱0.1g），加水10ml，缓缓加热
使盐酸小檗碱溶解，滤过，取滤液，照盐酸小檗碱项下的鉴别试验，显相同的反应。 溶出度取本品，照溶出度测定法（附录Ⅹ C第一法），以水1000ml为溶剂，转速为每分钟120 转，依法操作，经45分钟时，取溶液5ml,滤过，取续滤液2ml
置25ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，照分光光度法（附录ⅣA），在263nm 的波长处
测定吸收度，按C20H18ClNO4.2H2O的吸收系数（E1% 1cm）为724 计算出每片的溶出量。
限度为标示量的70%，应符合规定。
其他 应符合片剂项下有关的各项规定（附录ⅠA）。 取本品20片，如为糖衣片，注意除去糖衣，精密称定，研细，精密
称取适量（约相当于盐酸小檗碱0.3g），置烧杯中，加沸水150ml ，搅拌使盐酸小檗碱
溶解，放冷，移入25ml量瓶中，照盐酸小檗碱项下的方法，自“精密加重铬酸钾滴定液
（0.016 67mol/L）50ml,加水至刻度”起，依法测定。每1ml 重铬酸钾滴定液（0.01667
mol/L） 相当于13.60mg 的C20H18ClNO4.2H2O。

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