Hp感染能活化胃癌细胞的VEGF-A基因

Hp感染能活化胃癌细胞的VEGF-A基因

血管内皮生长因子A（VEGF－A）是各种恶性肿瘤（包括胃癌）血管生成和血行转移的主要刺激因子。幽门螺（Hp）感染是胃癌发病的重要触发因子，但其分子生物学机制仍不清楚。最近，德国的一项研究首次证实，Hp感染能刺激胃癌细胞VEGF－A基因的表达，MEK－1/ERK1/2依赖的Hp菌株Sp1和Sp3活化是其细胞内途径。

Schaefer等分析了Hp对胃癌细胞VEGF－A基因的影响以及有关的信号级联放大、调节启动子元件和转录因子。用VEGF－A缺失的荧光素酶构建体转染AGS细胞，然后将AGS细胞和完整的Hp（p12和p27菌株）孵育3小时，再分析报告基因的活性。用异源启动子系统和定位诱变，通过元件传递实验确定VEGF－A基因的Hp应答区的特性，用标准电泳迁移率转变试验（EMSA）确定介导Hp作用的核蛋白。采用磷酸特异抗体和显性失活激酶突变，通过Western杂交分析信号传导途径。

结果显示，Hp感染显著刺激VEGF－A分泌（3～4倍）并活化VEGF－A启动子（4～7倍）。5’－缺失分析和定位诱变显示，在－68至－38碱基对处组成3个XKLF结合位点的近端富含GC元件，对于Hp依赖的VEGF－A活化必不可少。此元件的一个拷贝就能将Hp应答性传递给异源启动子系统。此外，研究者还发现Sp1和Sp3结合，对VEGF－A基因的Hp应答性至关重要。中断MEK－1/ERK1/2途径可去除Hp依赖的VEGF－A基因的活化，而抑制JNK和MAPK－p38级联对此无影响。

研究者认为，进一步确定Hp依赖的VEGF－A基因调节的特性，有助于深入了解Hp依赖的胃癌基因调节的分子机制和寻找新的治疗方法。

什么是胃癌症的病理性

胃的外形与挂着的弯辣椒相似（弯向右侧），上端是胃的入口称为贲门，下右端为胃的出口称为幽门，上部称胃底、中部称胃体、下部称胃窦，右侧较短称为胃小弯，左侧较长称为胃大弯，向腹壁的一面称为胃前壁，向后背的一面称为胃后壁。胃壁从内到外（或称从浅到深）由胃粘膜层（主要为粘膜上皮细胞）、粘膜下层、肌层、浆膜下层和浆膜层组成。胃的主要功能：（1）储存、研磨、搅拌、并向小肠内排入食物；（2）分泌胃酸、各种消化酶等部分消化食物；（3）产生促进红细胞成熟的内因子（缺乏后易出现贫血）。
胃的邻近结构包括：贲门上的食管、幽门下的十二指肠、胃中下部后下方的胰腺、胃中下部下方的横结肠、胃小弯/幽门/贲门右上方的肝、胃后壁后方的后腹壁、胃上中部左后侧的脾脏、胃底上方的膈肌、胃前方的腹壁、胃底体交界大弯侧后方的肾上腺/肾、胃体大弯前下方的小肠。

胃肠解剖图
疾病概述
恶性肿瘤胃癌起源于胃壁最表层的粘膜上皮细胞，可发生于胃的各个部位（胃窦幽门区最多、胃底贲门区次之、胃体部略少），可侵犯胃壁的不同深度和广度。癌灶局限在粘膜内或粘膜下层的称为早期胃癌，侵犯肌层以深或有转移到胃以外区域者称为进展期胃癌。肉眼或胃镜观察胃癌有多种形态，如表浅型、肿块型、溃疡型、浸润型、溃疡癌（为慢性胃溃疡癌变）。显微镜放大观察癌细胞有多种类型（组织学分类），如腺癌（占约90%，包括乳头状腺癌、管状腺癌、粘液腺癌、印戒细胞癌）、腺鳞癌、鳞状细胞癌、未分化癌、类癌。更细微的癌细胞内部的分子结构也有很多差异，因此，虽都称为胃癌，即使肉眼和显微镜下所见类型是相同的，但个性仍有很大差异，目前并不知晓究竟有多少个性独特的胃癌。
发病情况
全球每年新发胃癌100余万，中国占42%，死亡约80万，中国占35%，是胃癌发病率和死亡率最高的国家之一，发病率和死亡率均是世界平均水平两倍多。资料显示[1]：2007年，在我国前10位癌症中，（1）胃癌发病率为第二位，死亡率为第三位；（2）发病率和死亡率的男女之比均为2比1；（3）农村的发病率是城市的1.6倍、农村的死亡率是城市的1.9倍；（4）死亡/发病比率（相当于患病后的病死风险）为第八位。胃癌的发病率随着年龄的增加而显著升高，发病的高峰年龄在50岁～80岁，但已逐年呈现年轻化趋势，胃癌中19～35岁患者的比例40年来已从1.7%升至当前的3.3%。
我国胃癌高发区为：与饮食习惯有关山东、辽宁、福建、甘肃、青海、宁夏、吉林、江苏、上海等地；与地质水质有关的如祁连山内流河系的河西走廊、黄河上游、长江下游、闽江口、木兰溪下游及太行山南段等地。
目前国人死因1/4是癌症，癌症死因的1/4是胃癌，在消化系统恶性肿瘤死亡病例中，约半数死于胃癌。胃癌疗效与病期早晚和诊治方法及手段密切相关，早期胃癌经足够的治疗后90 %以上患者能生存5年以上或治愈，而很晚期胃癌患者，治疗后5年生存率不足5 %。因此，早发现是改善疗效、提高生存率的关键。可惜我国胃癌患者在确诊时为早期者仅占10%以下，日本约60%，差距相当大；主要因为日本坚持定期胃镜检查，我国患者多因不适就诊，而胃癌患者大多数到了中晚期才有症状。
因此，对胃癌高危人群定期胃镜等检查，是发现早期胃癌的有效手段。所谓高危人群，就是指患胃癌的危险性较高的人群，他们的胃癌发病率比普通人群高几倍，甚至近10倍。
高危人群

目前比较肯定属于胃癌高危人群的是：
1、患有癌前病变：癌前病变是指有癌变倾向的良性疾病，如：（1）慢性萎缩性胃炎，癌变率可达10%；（2）慢性胃溃疡，癌变率低于3%；（3）胃息肉，直径>2cm，多发且基底较宽者癌变率高；（4）胃部分切除者，残胃癌变率可达0.3%-10%；（5）其他癌前病变，如巨大胃粘膜肥厚症，疣状胃炎等；（6）胃镜活检病理类型： ①异形增生，也称不典型增生，由慢性炎症引起，如发展到重度不典型增生则可认为是癌前病变甚至被认为是早期癌；②胃间变则癌变机会多；③大肠型肠化生与胃癌发生关系密切。
2、饮食习惯不良：如饮食不规律、吃饭快速、喜高盐/热烫食品，喜食致癌物质亚硝酸盐含量高的腌制、熏制、干海货、隔夜菜，喜食烧烤的红肉、常食用霉变食物、少食新鲜蔬菜等。
3、长期酗酒及吸烟：酒精可使粘膜细胞发生改变而致癌变。吸烟也是胃癌很强的危险因素，青少年时期开始吸烟者危险性最大。
4、有胃癌或食管癌家族史：患者家属中胃癌发病率比正常人群高2~3倍。
5、长期心理状态不佳：如压抑、忧愁、思念、孤独、抑郁、憎恨、厌恶、自卑、自责、罪恶感、人际关系紧张、精神崩溃、生闷气等，胃癌危险性明显升高。
6、某些特殊职业：长期暴露于硫酸尘雾、铅、石棉、除草剂者及金属行业工人，胃癌风险明显升高。
7、地质、水质含有害物质：地质为火山岩、高泥炭、有深大断层的地区，水中Ca/SO4比值小，而镍、硒和钴含量高。火山岩中含有较高含量的3，4苯并芘，泥炭中有机氮等亚硝胺前体含量较高，易损伤胃粘膜。硒和钴也可引起胃损害，镍可促进3，4苯并芘的致癌作用。
8、幽门螺旋杆菌（Hp）感染：有研究称约半数胃癌与幽门螺杆菌感染有关。国人约60%感染该菌，但仅0.03%的人群患胃癌。
发病机制

正常胃粘膜上皮细胞是由原始新生细胞（干细胞）不断分裂生长分化而来，何时生长何时死亡都是受机体控制的，不会疯狂失控生长。干细胞都有各种原癌基因和抑癌基因，绝大多数情况下原癌基因的特性不表达出来，不会形成致癌物质，因此也就不能发育成胃癌细胞。
有胃癌家族史者原癌基因可能更容易表达出来，这就是遗传的因素。除了遗传等内在因素外，还有很多外在的致癌因素，如上述高危人群面临的各种非遗传因素，也可直接诱发或长期破坏胃粘膜屏障使促癌物质更易诱发干细胞癌基因表达或基因突变而产生致癌物，使新生不成熟的原始细胞不能分化成具有正常功能的胃粘膜上皮细胞，而是变成各种分化程度不良且生长失控的非正常细胞。
若机体的免疫监测功能正常，往往可以清除少量的异常细胞，但当长期心里状态不佳引起内分泌系统异常及免疫功能长期低下、或异常细胞由于某种未知原因逃逸了机体的免疫监测，则异常细胞最终发展成机体无法控制其生长的胃癌细胞，完成癌变过程。
癌变过程很漫长，可达数十年，常为慢性浅表性胃炎→萎缩性胃炎→肠上皮化生→异型增生(不典型增生) →胃癌这样一个缓慢过程。一旦癌细胞形成且能对抗机体免疫监测后则会爆发性生长成肉眼可见的胃癌病灶，根据患者不同的年龄及生长代谢速度，这个过程可能需要半年到数年。
局部癌灶不断生长，就占据正常胃细胞的空间导致胃正常功能减弱，甚至直接侵润性生长到邻近组织和器官上继续生长。不断流经癌灶内部的淋巴液和血液会将癌细胞带到机体各个部位的淋巴结（最终再汇入血液）或全身各组织器官导致癌细胞广泛转移。局部癌灶疯狂生长突破胃浆膜后散落到腹腔内，种植在腹腔各部位。随着体内各处癌细胞疯狂无控制地生长、不断抢夺了正常细胞的营养物质，最终使正常组织器官因营养极度不良而功能衰竭，导致胃癌患者死亡。
临床表现

1.早期胃癌：
70%以上毫无症状，有症状者一般不典型，上腹轻度不适是最常见的初发症状，与消化不良或胃炎相似。
2.进展期胃癌：
既往无胃病史，但近期出现原因不明的上腹不适或疼痛；或既往有胃溃疡病史，近期上腹痛频率加快、程度加重。
上腹部饱胀感常为老年人进展期胃癌最早症状，有时伴有嗳气、返酸、呕吐。若癌灶位于贲门，可感到进食不通畅；若癌灶位于幽门，出现梗阻时，病人可呕吐出腐败的隔夜食物。
食欲减退，消瘦乏力：据统计约50%的老年患者有明显食欲减退、日益消瘦、乏力，有40%-60%的患者因消瘦而就医。
消化道出血：呕血（10%）、黑便（35%）及持续大便潜血（60-80%）（量少，肉眼看无血但化验可发现）阳性。
3. 终末期胃癌死亡前症状
（1）常明显消瘦、贫血、乏力、食欲不振、精神萎糜等恶液质症状。
（2）多有明显上腹持续疼痛：癌灶溃疡、侵犯神经或骨膜引起疼痛。
（3）可能大量呕血、黑便等、胃穿孔、胃梗阻致恶心呕吐或吞咽困难或上腹饱胀加剧。
（4）腹部包块或左锁骨上可触及较多较大的质硬不活动的融合成团的转移淋巴结。
（5）有癌细胞转移的淋巴结增大融合压迫大血管致肢体水肿、心包积液；胸腹腔转移致胸腹水，难以消除的过多腹水致腹彭隆胀满。
（6）肝内转移或肝入口处转移淋巴结肿大融合成团或该处脉管内有癌栓堵塞引起黄疸、肝肿大。
（7）常因免疫力差及肠道通透性增高引起肠道微生物移位入血致频繁发热、或胸水压迫肺部引起引流不畅导致肺部感染、或严重时致感染性休克。
（8）因广泛转移累及多脏器正常组织受压丧生功能、大量癌细胞生长抢夺营养资源使正常组织器官面临难以逆转的恶性营养不良最终至多脏器功能衰竭而死亡。

健康体检一定要检查的项目：胃功能四项，可以发现早期胃部疾病

现代 社会 生活节奏快,工作压力增大，精神易紧张，生活、饮食不规律，都会导致胃部疾病的发病率增加；另一方面，随着感冒药、非甾体类的止痛药等对胃黏膜有损伤药物的广泛使用甚至是滥用，也导致很多胃部疾病的发生，比如服药阿司匹林后的胃溃疡、胃出血等等；再次，幽门螺杆菌的广泛传播（人群中幽门螺杆菌的感染率约50%~60%）也会导致多种胃部疾病的发生；因此多种因素都能导致胃部疾病的发生，导致现代人胃部疾病的发生率非常高，临床上胃部疾病是严重危害人们身体 健康 的疾病之一,比如胃炎、胃溃疡、慢性功能性消化不良、胃癌等等。胃部疾病早期症状并不明显,很容易被忽视,往往在疾病发展到症状明显时，病情就已经很严重了，给进一步的治疗带来了困难。常见胃部疾病都容易出现腹胀、胃烧灼、嗳气、反酸,呕吐等症状,也经常出现上腹部疼痛，若腹痛经常发作,或间隔时间越来越短,或越来越严重那么就应引起高度的警惕。胃部疾病的诊断非常重要,关于胃部疾病的诊断和治疗工作日益受到越来越多的关注。

目前临床上诊断胃部疾病最常使用的检查方法是：1、胃镜：胃镜+活检是诊断胃部疾病的金标准；2、胃功能四项检查： 胃功能四项，检测方法简单、方便、快速、结果稳定、诊断性好，是对胃部疾病一种简单有效的无创性筛查方法；

今天我们就来学习胃功能四项检查的临床意义；

一、“胃功能四项检测”
胃功能四项检测 是指通过检测血清胃蛋白酶原Ⅰ（PG Ⅰ）、胃蛋白酶原 Ⅱ（PG Ⅱ）、胃蛋白酶原Ⅰ与胃蛋白酶原 Ⅱ的比值（PG Ⅰ /PG Ⅱ，PGR）、胃泌素-17（G-17）、幽门螺杆菌抗体（HP）四项指标来评估胃黏膜病变和消化功能。胃蛋白酶原（PG）是胃蛋白酶的无活性前体，人体的胃蛋白酶原可分为PGⅠ和PGⅡ两种亚型。血清胃蛋白酶原水平可反映胃酸水平、胃黏膜炎症的状况

1、PGI： P GⅠ是由胃底腺的主细胞和颈黏液细胞分泌，PGⅠ主要反映胃底和胃体的黏膜功能状态， 是检测胃的泌酸腺细胞功能的指标，胃酸分泌增多PGI升高，分泌减少或胃粘膜腺体萎缩PGI降低；P GⅠ是否异常提示胃黏膜腺体是否萎缩 ； PGⅠ的含量与 最大胃酸分泌量和 消化性溃疡呈正相关,而与 胃体萎缩和炎症即 萎缩性胃炎呈负相关 ； 相关研究显示，慢性萎缩性胃炎的患者血清PGⅠ水平比慢性非萎缩性胃炎、胃溃疡、胃癌的PGⅠ水平低。PGⅠ可作为慢性萎缩性胃炎、胃癌的标志物。由于我国胃癌主要好发于胃窦部，早期肿瘤破坏腺体范围较小，PGⅠ水平下降不明显，胃癌患者PGⅠ水平往往高于慢性萎缩性胃炎患者。胃溃疡患者PGⅠ水平明显升高，主要是消化性溃疡患者主细胞、壁细胞数量增加，大量PGⅠ进入血液循环，导致消化性溃疡患者血清PGⅠ明显升高；血清高PGⅠ水平是筛查消化性溃疡的可靠指标。

PGII ： PGⅡ分泌部位分布广泛，PGⅡ除了由胃底腺分泌外，胃窦幽门腺和十二指肠布氏（Brunner）腺也能分泌，PGⅡ与胃底黏膜病变相关性高于胃窦部，PGⅡ的含量与胃溃疡、十二肠溃疡呈正相关；PGⅡ升高主要与胃底腺管萎缩、胃上皮化生、假幽门腺化生、异型增生有关。有资料显示，胃癌组PGⅡ水平明显升高，PGR值明显降低。有学者认为PGⅡ是预测胃癌发生风险的独立因素，PGⅡ升高为主要因素的低PGR在癌前病变进展中具有重要意义，高PGⅡ与低PGR被认为是筛查胃癌的可靠血清学指标。

联合检测血清PGⅠ和PGⅡ水平能评估胃黏膜损伤程度和胃功能变化，可起到胃黏膜“血清学活检”作用。有研究证实胃溃疡患者血清PGⅠ、PGⅡ水平均较 健康 对照者显著升高，处于胃溃疡活动期的患者血清PGⅠ、PGⅡ表达水平高于处于瘢痕期患者；

3、PGR是PGⅠ与PGⅡ的比值 ： PGR 呈进行性降低时,多与胃体、胃底黏膜萎缩有关；而PGR 呈较低值时,多与消化性溃疡以及胃窦部疾病有关； 因此，PGR 可对胃黏膜不同部位的分泌功能进行间接反映，联合测定PGI和PGII，计算二者的比值（PGR）可起到胃底腺粘膜“血清学活检”的作用。

4、 HP:幽门螺杆菌

幽门螺杆菌(HP） 是一种革兰阴性微需氧杆菌，是胃部疾病的主要致病因素之一。有研究表明，HP感染一直被普遍认为是慢性萎缩性胃炎、胃溃疡的一大病因，同时也与胃黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤、胃癌的发生均有密切关系。通过对患者血清HP抗体的检测可判断机体胃部HP感染情况;相关研究显示：胃癌组、萎缩性胃炎组、胃溃疡组患者的HP抗体的阳性率比非萎缩性胃炎和 健康 人群都高。对HP进行根除性治疗，胃黏膜的炎症活动可得到明显的改善，并可延缓甚至阻止胃黏膜向萎缩、肠化生方向的发生及发展；

5、胃泌素-17（G-17） ：胃泌素-17是由胃窦幽门腺的G细胞和近端十二指肠黏膜细胞产生的肽类激素，其中80% 90%是G-17，具有促进壁细胞分泌胃酸、促进胃黏膜细胞增殖与分化的作用。胃泌素分泌主要受胃窦G细胞数量、胃腔内pH值、进食等因素影响。此外，胃黏膜萎缩发生部位是影响血清胃泌素水平的重要因素。当胃黏膜萎缩局限于胃窦时，血清PGⅠ和PGR正常，血清G-17水平降低；胃体黏膜萎缩者的血清PGⅠ或PGR降低，血清G-17水平显著升高。高胃泌素与胃癌发生关系密切，其参与胃癌细胞增殖、浸润、侵袭、血管生成等过程。胃泌素能调节bcl-2基因家族蛋白的水平与比例，抑制肿瘤细胞凋亡。有学者发现，在胃黏膜萎缩、异型增生、胃癌的进展过程中，G-17水平逐渐升高。高胃泌素血症目前被认为是胃癌发生的危险因素，在胃部疾病筛查与诊断中具有一定意义，但多与胃蛋白酶原联合检测，提示疾病的发生部位和范围；

二、胃功能四项可用于胃部多种疾病的诊断

在明确了上述结论的基础上,就能有效通过胃功能四项检查的结果对自身的胃部疾病予以预防与控制。胃功能四项是排查无明显自觉症状的胃部疾病患者的重要指标。对于确诊的肿瘤疾病患者胃功能四项可以作为区分良恶性的辅助诊断指标；一些临床实践已证实胃功能四项检查可以为胃部疾病的筛查、诊断、治疗提供依据。胃功能四项可作为萎缩性胃炎、消化性溃疡、Hp 感染、早期胃部疾病、胃部疾病高危人群的筛查工具,在胃部疾病早期，胃功能四项指标会最先出现异常,定期体检可及时发现,早期胃部病变，实现胃部疾病的早发现早治疗以及胃部疾病患者的动态随访；胃功能四项检查，偶尔在正常人也会出现异常情况,但是相关指标的水平与胃部疾病患者具有明显差异；因此在 健康 体检及临床检查中，可以应用胃功能四项对人群进行初步筛查，可以通过胃功能四项的检查了解患者的胃部病变情况；再对高风险人群进行胃镜和胃黏膜活检，进行病理诊断，能够提高胃癌的检出率，能节约医疗资源，提高胃镜检查效率。胃功能四项可以帮助医生快速了解患者病情,为进一步的评估和治疗提供依据。胃功能四项检测过程无创无痛,并有效避免了潜在的医源性感染,可广泛应用于 健康 人群胃部早期疾病的筛查,或作为不适合做胃镜人群的胃部疾病辅助诊断。

三、胃功能四项检查结果建议

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