中药、中兽药质量监控的新方法

中药、中兽药质量监控的新方法

中药的质量标准问题一直是一困扰人们的一大难题，也是中成药走出国门的最大障碍。中药材有植物性动物性和矿物类，植物占90％以上。植物化学成份的分析研究历史不到一百年，但是由于植物化学成份的复杂性决定了工作的难度，有些仅占万分之一甚至百万分之一的成份其分析难度使人望而却步，每种成份的生物活性难试验，多种成份组合后其生物活性的试验更难找到合理的方法。

人们试图以偏概全，以某种含量最多的成份代替该植物的药性却被无情的临床试验否定。用现代化的科学手段证明不了的东西就很难登上科学的殿堂。中药中兽药又不能没有质量标准。于是，就有智者想出了貌似巧妙又能拿出数据的办法，选取配方中二、三味主要成份，以某种化学成份的存在或含量作为中成药中兽药的质量标准，载入药典成了法规。种方法能保证药品疗效吗？结论只能是否定的。

中成药中兽药没有质量标准不行，又苦于制定不出标准，怎么办？植物消毒剂和植物解毒剂的出现给了人们有益的启示，用灭菌试验和解毒试验可以作为部分中成药、中兽药的质量标准，此方法简单易行、直观、可靠。一种中药制剂能杀灭一切微生物，能化解十多万种化学毒气，可以治疗许多种感染性疾病和化学毒物引起的癌症。

该制剂的化学稳定性极强，在37℃恒温箱中存放三个月其灭菌效果不减，无毒性无副作用，开创了一药灭百菌、以无毒解剧毒的先河。两百余份检测报告证实了这一点。这种制剂是从植物药中提取的，怎样保证每批成品都达到高指标呢？中成药配方皆以药材的重量配比，这种方法很不科学，因为药材中有效成份的含量差异很大。

李德敏先生想出了一个巧妙的解决办法。

1．每味中药材的来源固定产地；

2．单味药单独萃取，萃取方法是采用适当浓度的食用酒精渗滤，务使溶剂达到饱和程度；

3．以饱和液的体积比勾兑制剂。

如此简单的三条，便保证了每批成药的质量，生产十三年，每批产品经过权威部门检测，均达到高水平消毒剂的灭菌水平。RKfu检测解毒效果方法更快捷。用灭微生物法试验确定稳定性与药效最可靠，但是用此法不适用于滋补药，应用范围受到一定限制。

兽药禽类安用此方法作为质量标准最合适，

一是杀灭H5N1病毒，

二是解HA血凝素之毒。鸡子体内查不到病毒，又不发热，还有什么办法比此法更好呢？

新兽药研制管理办法

第一章　总则第一条　为了保证兽药的安全、有效和质量，规范兽药研制活动，根据《兽药管理条例》和《病原微生物实验室生物安全管理条例》，制定本办法。第二条　在中华人民共和国境内从事新兽药临床前研究、临床试验和监督管理，应当遵守本办法。第三条　农业部负责全国新兽药研制管理工作，对研制新兽药使用一类病原微生物（含国内尚未发现的新病原微生物）、属于生物制品的新兽药临床试验进行审批。
省级人民政府兽医行政管理部门负责对其他新兽药临床试验审批。
县级以上地方人民政府兽医行政管理部门负责本辖区新兽药研制活动的监督管理工作。第二章　临床前研究管理第四条　新兽药临床前研究包括药学、药理学和毒理学研究，具体研究项目如下：
生物制品（包括疫苗、血清制品、诊断制品、微生态制品等）：菌毒种、细胞株、生物组织等起始材料的系统鉴定、保存条件、遗传稳定性、实验室安全和效力试验及免疫学研究等；
其它兽药（化学药品、抗生素、消毒剂、生化药品、放射性药品、外用杀虫剂）：生产工艺、结构确证、理化性质及纯度，剂型选择、处方筛选，检验方法、质量指标，稳定性，药理学、毒理学等；
中药制剂（中药材、中成药）：除具备其它兽药的研究项目外，还应当包括原药材的来源、加工及炮制等。第五条　研制新兽药，应当进行安全性评价。新兽药的安全性评价系指在临床前研究阶段，通过毒理学研究等对一类新化学药品和抗生素对靶动物和人的健康影响进行风险评估的过程，包括急性毒性、亚慢性毒性、致突变、生殖毒性（含致畸）、慢性毒性（含致癌）试验以及用于食用动物时日允许摄入量（ADI）和最高残留限量（MRL）的确定。
承担新兽药安全性评价的单位应当具有农业部认定的资格，执行《兽药非临床研究质量管理规范》，并参照农业部发布的有关技术指导原则进行试验。采用指导原则以外的其他方法和技术进行试验的，应当提交能证明其科学性的资料。第六条　研制新兽药需要使用一类病原微生物的，应当按照《病原微生物实验室生物安全管理条例》和《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》等有关规定，在实验室阶段前取得实验活动批准文件，并在取得《高致病性动物病原微生物实验室资格证书》的实验室进行试验。
申请使用一类病原微生物时，除提交《高致病性动物病原微生物实验室生物安全管理审批办法》要求的申请资料外，还应当提交研制单位基本情况、研究目的和方案、生物安全防范措施等书面资料。必要时，农业部指定参考试验室对病原微生物菌（毒）种进行风险评估和适用性评价。第七条　临床前药理学与毒理学研究所用化学药品、抗生素，应当经过结构确证确认为所需要的化合物，并经质量检验符合拟定质量标准。第三章　临床试验审批第八条　申请人进行临床试验，应当在试验前提出申请，并提交下列资料：
（一）《新兽药临床试验申请表》一份；
（二）申请报告一份，内容包括研制单位基本情况；新兽药名称、来源和特性；
（三）临床试验方案原件一份；
（四）委托试验合同书正本一份；
（五）试验承担单位资质证明复印件一份；
（六）本办法第四条规定的有关资料一份；
（七）试制产品生产工艺、质量标准（草案）、试制研究总结报告及检验报告；
（八）试制单位《兽药GMP证书》和《兽药生产许可证》复印件；
（九）使用一类病原微生物的，还应当提交农业部的批准文件复印件。
属于生物制品的新兽药临床试验，还应当提供生物安全防范基本条件、菌（毒、虫）种名称、来源和特性方面的资料。
属于其他新兽药临床试验，还应当提供农业部认定的兽药安全评价实验室出具的安全性评价试验报告原件一份，或者提供国内外相关药理学和毒理学文献资料。第九条　属于生物制品的新兽药临床试验，应当向农业部提出申请；其他新兽药临床试验，应当向所在地省级人民政府兽医行政管理部门提出申请。
农业部或者省级人民政府兽医行政管理部门收到新兽药临床试验申请后，应当对临床前研究结果的真实性和完整性，以及临床试验方案进行审查。必要时，可以派至少2人对申请人临床前研究阶段的原始记录、试验条件、生产工艺以及试制情况进行现场核查，并形成书面核查报告。

《关于发布动物源食品中兽药残留检验方法的通知》（农牧发〔2001〕38号文）

下列文件中的条款通过本标准的引用而成为本标准的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本标准，然而，鼓励根据本标准达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本标准。
GB 191包装储运图示标志
GB 4789.2食品卫生微生物学检验菌落总数测定
GB 4789.3食品卫生微生物学检验大肠菌群测定
GB 4789.4食品卫生微生物学检验沙门氏菌检验
GB 4789.5食品卫生微生物学检验志贺氏菌检验
GB 4789.10食品卫生微生物学检验金黄色葡萄球菌检验
GB 4789.11食品卫生微生物学检验溶血性链球菌检验
GB/T 5009.11食品中总砷的测定方法
GB/T 5009.12食品中铅的测定方法
GB/T 5009.15食品中镉的测定方法
GB/T 5009.17食品中总汞的测定方法
GB/T 5009.19食品中六六六、滴滴涕残留量的测定方法
GB/T 5009.44肉与肉制品卫生标准的分析方法
GB/T 6388运输包装收发货标志
GB 7718食品标签通用标准
GB 9687食品包装用聚乙烯成型品卫生标准
GB 11680食品包装用原纸卫生标准
GB/T 14931.1畜禽肉中土霉素、四环素、金霉素残留量测定方法（高效液相色谱法）
GB/T 14931.2畜禽肉中己烯雌酚的测定方法
GB/T 14962食品中铬的测定方法
NY/Y 330肉用仔鸡加工技术规程
NY 5035无公害食品肉鸡饲养兽药使用准则
NY 5036无公害食品肉鸡饲养兽医防疫准则
NY 5037无公害食品肉鸡饲养饲料使用准则
NY 5038无公害食品肉鸡饲养管理准则
SN 0341出口肉及肉制品中氯霉素残留量检验方法
关于发布动物源食品中兽药残留检测方法的通知（农牧发〔2001〕38号）
3术语和定义
下列术语和定义适用于本标准。
3.1鸡杂碎offals
包括鸡头、鸡颈、鸡内脏、鸡爪、鸡翅尖、鸡骨架、鸡碎皮、鸡碎肉。
3.2硬杆毛feather
长度超过12 mm的羽毛，或羽毛根直径超过2mm的羽毛。
3.3肉眼可见异物visible abnormal materials
有碍食用的屠宰加工废弃物、污染物，如羽毛、黄皮、粪便、胆汁污染物及塑料、金属、饲料等其他非可食性异物。
4技术要求
4.1原料
4.1.1屠宰前的活鸡应来自非疫区，其饲养规程符合NY 5035、NY 5036、NY 5037、NY 5038标准的要求，活鸡屠宰加工符合NY 330的要求并经兽医卫生检验检疫合格。
4.1.2进口产品应有中华人民共和国进出境动植物检疫检验机关出具的检疫合格证明，未通过检疫的产品不得进口。
4.1.3产品应整齐一致，单位包装内产品种类单一，不得将不同产品（例如鸡爪、鸡头、鸡翅等）混装。
4.2感官指标
感官指标应符合表1规定。
不知道下面适不适合你
无公害鸡杂碎感官指标
项 目指标
色泽表面有光泽，具有产品固有的色泽
气味 具有产品固有的气味，无异味
淤血面积/cm2不得检出
硬杆毛（带皮产品）/（根/10 kg） ≤1
外源性水分/（%）≤5
肉眼可见异物不得检出
注：冻鸡杂碎应解冻后观察。
4.3理化指标
理化指标应符合表2规定。
表2无公害鸡杂碎理化指标
项 目 指 标
挥发性盐基氮/（mg/100g）≤15
汞（以Hg计）/（mg/kg）≤0.05
铅（以Pb计）/（mg/kg）≤0.10
砷（以As计）/（mg/kg）≤0.50
铬（以Cr计）/（mg/kg）≤1.0
镉（以Cd计）/（mg/kg）≤0.10
六六六/（mg/kg） ≤0.20
滴滴涕/（mg/kg） ≤0.20
金霉素/（mg/kg） ≤0.10
土霉素/（mg/kg） ≤0.10
四环素/（mg/kg） ≤0.10
磺胺类（以磺胺类总量计）/（mg/kg）≤0.10
呋喃唑酮/（mg/kg）不得检出
氯羟吡啶/（mg/kg） ≤0.01
己烯雌酚/（mg/kg）不得检出
氯霉素/（mg/kg）不得检出
4.4微生物指标
微生物指标应符合表3规定。
表3无公害鸡杂碎微生物指标
项目指标
菌落总数/（cfu/g） ≤5×105
大肠菌群/（NPN/100 g） ≤1×103
沙门氏菌不得检出
志贺氏菌不得检出
致病菌 金黄色葡萄球菌 不得检出
溶血性链球菌不得检出
5检验方法
5.1感官检验
按GB/T 5009.44规定方法检验。
5.2理化检验
5.2.1按发性盐基氮：按GB/TT 5009.44规定方法测定。
5.2.2汞：按GB/T 5009.17规定方法测定。
5.2.3铅：按GB/T 5009.12规定方法测定。
5.2.4砷：按GB/T 5009.11规定方法测定。
5.2.5铬：按GB/T 14962规定方法测定。
5.2.6镉：按GB/T 5009.15规定方法测定。
5.2.7六六六、滴滴涕：按GB/T 5009.19规定方法测定。
5.2.8金霉素、土霉素、四环素：按GB/T 14931.1规定方法测定。
5.2.9己烯雌酚：按GB/T 14931.2规定方法测定。
5.2.10磺胺类：按《关于发布动物源食品中兽药残留检验方法的通知》（农牧发〔2001〕38号文）规定方法测定。
5.2.11氯霉素：按SN 0341规定方法测定。
5.2.12呋喃唑酮：按《关于发布动物源食品中兽药残留检验方法的通知》（农牧发〔2001〕38号文）规定方法测定。
5.2.13氯羟吡啶：按《关于发布动物源食品中兽药残留检验方法的通知》（农牧发〔2001〕38号文）规定方法测定。
5.3微生物学检验
5.3.1菌落总数：按GB 4789.2规定方法检验。
5.3.2大肠菌群：按GB 4789.3规定方法检验。
5.3.3沙门氏菌：按GB 4789.4规定方法检验。
5.3.4志贺氏菌：按GB 4789.5规定方法检验。
5.3.5金黄色葡萄球菌：按GB 4789.10规定方法检验。
5.3.6溶血性链球菌：按GB 4789.11规定方法检验。
6标志、包装、贮存、运输
6.1标志
产品标志应符合GB 7718的规定，箱外标志应符合GB 191和GB/T 6388的规定。
6.2包装
6.2.1包装材料应符合GB 11680和GB 9687的规定。
6.2.2包装印刷油墨无毒，不应向内容物渗漏。
6.2.3包装物不得重复使用，生产方和使用方另有约定的除外。
6.3运输、贮存
6.3.1运输
产品运输时应使用符合食品卫生要求的冷藏车（船）或保温车，不得与有毒、有害、有气味的物品混放。
6.3.2贮存
产品不得与有毒、有害、有异味、易挥发、易腐蚀的物品同处贮存。冻鸡杂碎在–18℃以下贮存。

兽药生产质量管理规范

第一章总则一、总则
1、本附录为《兽药生产质量管理规范》对无菌兽药、非无菌兽药、原料药、兽用生物制品、预混剂、中药制剂等生产和质量管理特殊要求的补充规定。
2、兽药生产洁净室（区）的空气洁净度划分为四个级别：

洁净度级别尘粒最大允许数/立方米微生物最大允许数换气次数
(静态)（静态）
≥0.5μm≥5μm 浮游菌/立方米沉降菌/Ф90皿0.5h
100级 3500050.5附注2
10000级 3500002000 50 1.5≥20次/时
100000级3500000 200001503≥15次/时
300000级10500000600002005≥10次/时

注：（1）尘埃粒子数／立方米，要求对≥0.5μm和≥5μm的尘粒均测定，浮游菌／立方米和沉降菌／皿，可任测一种。
（2）100级洁净室（区）0.8米高的工作区的截面最低风速：垂直单向流0.25米／秒；水平单向流0.35米／秒。
（3）洁净室的测定参照JGJ71-90《洁净室施工及验收规范》执行。
3.洁净室（区）的管理需符合下列要求：
（1）洁净室（区）内人员数量应严格控制，对进入洁净室（区）的临时外来人员应进行指导和监督。
（2）洁净室（区）与非洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人、物流走向合理。
（3）100级洁净室（区）内不得设置地漏，操作人员不应裸手操作，手部应及时消毒。
（4）传输设备不应在10000级的强毒、活毒生物洁净室（区）以及强致敏性洁净室（区）与低级别的洁净室（区）之间穿越，传输设备的洞口应保证气流从相对正压侧流向相对负压侧。
（5）100000级及其以上区域的洁净工作服应在洁净室（区）内洗涤、干燥、整理，必要时应按要求灭菌。
（6）洁净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁，不得有颗粒性物质脱落。
（7）洁净室（区）鉴定或验收检测，要求两种粒径的尘埃粒子数以及浮游菌数或沉降菌中任一种结果均必须符合静态条件下的规定数值，此外还应定期监测动态条件下的洁净状况。
（8）洁净室（区）的净化空气如可循环使用，应采取有效措施避免污染和交叉污染。
（9）洁净室（区）的噪声不应高于60分贝（A），其中局部100级的房间宜不高于63分贝（A），局部百级区和全室100级的房间应不高于65分贝（A）。
（10）洁净室的换气次数和工作区截面风速，一般应不超过其级别规定的换气次数和截面风速的130％，特殊情况下应按设计结果选用。
（11）空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录。
4、兽药生产过程的验证内容必须包括：
（1）空气净化系统
（2）工艺用水系统
（3）工艺用气系统
（4）生产工艺及其变更
（5）设备清洗
（6）主要原辅材料变更
无菌兽药生产过程的验证内容还应增加：
（1）灭菌设备
（2）药液滤过及灌封（分装）系统
5.水处理及其配套系统的设计、安装和维护应能确保供水达到设定的质量标准
6.印有与标签内容相同的兽药包装物，应按标签管理。
7、兽药零头包装只限两个批号为一个合箱，合箱外应标明全部批号，并建立合箱记录。
8.兽药放行前应由质量管理部门对有关记录进行审核，审核内容应包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。二、无菌兽药
无菌兽药是指法定兽药标准中列有无菌检查项目的制剂。
1、无菌兽药生产环境的空气洁净度级别要求：
（1）最终灭菌兽药
10000级背景下的局部100级：大容量静脉注射剂（≥50毫升）的灌封；
10000级：注射剂的稀配、滤过；
大容量非静脉注射剂和小容量注射剂的灌封；
直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境；
100000级：注射剂浓配或采用密闭系统的稀配；
直接接触兽药的包装材料的最后一次精洗。
（2）非最终灭菌兽药
10000级背景下局部100级：灌装前不需除菌滤过的药液配制；
注射剂的灌封、分装和压塞；
直接接触兽药的包装材料最终处理后的暴露环境。
10000级：灌装前需除菌滤过的药液配制。
100000级：轧盖，直接接触兽药的包装材料精洗的最低要求。
（3）其它无菌兽药
2、无菌灌装设备应定期用微生物学方法检查，并定期验证，结果纳入记录。
3.灭菌设备宜选用双扉式灭菌柜，并具有自动监测、记录装置功能，其他灭菌器内部工作状态应用仪表检测，其选型、安装、使用应与生产要求相适应，并定期验证。
4.与药液接触的设备、容器具、管路、阀门、输送泵等应采用优质耐腐蚀材质，管路的安装应尽量减少连（焊）接。过滤器材不得吸附药液组份和释放异物。
禁止使用含有石棉的过滤器材。
5、直接接触兽药的包装材料不得回收使用。
6、批次划分原则：
（1）大、小容量注射剂以同一配液罐一次所配制的药液所生产的均质产品为一批。
（2）粉针剂以同一批原料药在同一连续生产周期内生产的均质产品为一批。
（3）冻干粉针剂以同一批药液使用同一台冻干设备在同一生产周期内生产的均质产品为一批。
7、直接接触兽药的包装材料最后一次精洗用水应符合注射用水质量标准。
8、应采取措施以避免物料、容器和设备最终清洗后的二次污染。
9、直接接触兽药的包装材料、设备和其它物品的清洗、平燥、灭菌到使用时间间隔应有规定。
10、药液从配制到灭菌或除菌过滤的时间间隔应有规定。
11、物料、容器、设备或其它物品需进入无菌作业区时应经过消毒或灭菌处理。
12、成品的无菌检查必须按灭菌柜次取样检验。
13、原料、辅料应按品种、规格、批号分别存放，并按批取样检验。

质量标准——中药质量标准分析方法验证指导原则2

三、专属性

专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出被测成分的特性。鉴别、限量检查、含量测定等方法，均应考察其专属性。

1.鉴别

应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品，以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定，显微鉴别、色谱光谱鉴别等应附相应的代表性图象或图谱。

2.含量测定和限量检查

色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，以不含被测成分的供试品（除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方）试验说明方法的专属性。并标明相关成分在图中的位置，色谱法中的分离度应符合要求。必要时可采用二极管阵列检测或质谱检测进行验证。

四、检测限

检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。确定检测限常用的方法如下。

1.直观法

可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。

用一系列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。

2.信噪比法

仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为3∶1或2∶1时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。

3.数据要求

应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。

五、定量限

定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。用于定量测定的分析方法均应确定定量限。

常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为10∶1时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。

六、线性

线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。

应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试样品的方法进行测定，至少制备5个浓度的样品。以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。必要时，响应信号可经数学转换，再进行线性回归计算。

数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图。

七、范围

范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间。

范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求确定。中药由于含量差异大，对于有毒的、特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间。溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的±20%.

八、耐用性

耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为把方法用于常规检验提供依据。开始研究分析方法时，就应考虑其耐用性。如果测试条件要求苛刻，则应在方法中写明。典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成和pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速等。气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体、柱温，进样口和检测器温度等。薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对湿度的变化等。

经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。

附表检验项目和验证内容

项 目内 容 鉴 别 限量检查 含量测定及溶出量测定
定量 限度
准确度
重复性
中间精密度
重现性②
专属性③
检测限
定量限
线性
范围
耐用性 -
-
-
+
+
-
-
-
-
+ +
+
+①
+
+
-
+
+
+
+ -
-
-
+
+
+
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-
-
+ +
+
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+
+
-
-
+
+
+

①已有重现性验证，不需验证中间精密度。

②重现性只有在该分析方法将被法定标准采用时做。

③如一种方法不够专属，可用其他分析方法予以补充。

上表中列举了在不同类型的分析方法验证中被认为是最重要的项目，“-”表示通常不需要验证的项目，“+”表示通常需要验证的项目，如遇特殊情况，仍应根据具体分析对象和情况而定。

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