FDA和施贵宝警告医生关注乙肝治疗药物潜在风险

FDA和施贵宝警告医生关注乙肝治疗药物潜在风险

据国外媒体报道，美国健康管理部门日前警告医生关注施贵宝公司乙肝治疗药物在HBV/HIV合并感染的病人中应用，导致对HIV病毒耐药的风险。

美国食品药品监督管理局（FDA）日前在乙肝治疗药物博路定（通用名恩替卡韦）的说明书上增加了黑框警示，是FDA所能运用的最强的药物风险警示手段。

施贵宝公司也给医生发出信件，在信中警告说，合并感染了乙肝病毒和艾滋病毒（HBV/HIV）的病人不应该服用恩替卡韦，除非他们同时在应用标准的抗逆转录病毒治疗。如果病人没有使用艾滋病药物，则可能发展成对艾滋病病毒的耐药。施贵宝指出，任何病人在使用恩替卡韦前必须检测艾滋病毒抗体。艾滋病毒感染终末期称为艾滋病，又叫获得性免疫缺陷综合征。

乙型肝炎是由乙肝病毒攻击肝脏导致的病变，可导致感染，肝硬化，肝衰竭或死亡。乙肝的高风险人群包括滥用毒品者，同性恋男性和医疗工作者。大约125万美国人为慢性乙肝感染者，尽管根据美国疾病预防控制中心（CDC）的数据，新发的感染病例呈下降趋势。

按照世界卫生组织的，全世界有20亿人感染乙肝病毒，问题为严重。世界卫生组织把乙肝称为“人类主要疾病之一，是一严重的公共卫生问题”。

施贵宝公司报告2007年第二季度的博路定销售额为5千9百万美元，比上一年该季度的销售额1千4百万美金有提高，施贵宝公司把博路定视为生意增长的驱动者。

请问司他夫定胶囊、拉米夫定片、柰米拉平片是治疗乙肝的吗

治乙肝的药物主要有两种，即抗病毒类和干扰素类
抗病毒类有两种，拉米夫定片。商品名叫贺普丁，另一种叫阿德福韦酯片，国产的商品名代丁，进口的，商品名叫贺维力。
干扰素有聚乙二醇干扰素α-2b注射剂（佩乐能）他有3个规格，根据患者体重给药和聚乙二醇干扰素α-2a注射液（派罗欣）两个规格
【药品名称】
通 用 名： 阿德福韦酯片
商 品 名：代丁TM
英 文 名：Adefovir Dipivoxil Tablets
汉语拼音：Adefuweizhi Pian
本品主要成份为阿德福韦酯，其化学名为：9-[2 - [双(新戊酰氧甲氧基)磷酰甲氧基]乙基]腺嘌呤，其结构式为：
分 子 式：C20H32N5O8P
分 子 量：501.47
【性状】本品为类白色片
【药理毒理】药理作用
作用机制：阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代谢产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制HBV DNA多聚酶（逆转录酶）；一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒DNA后引起DNA链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对HBV DNA多聚酶的抑制常数（Ki）是0.1μM，但对人类DNA多聚酶α和γ的抑制作用较弱，Ki值分别为1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：在转染HBV的人肝瘤细胞系中，阿德福韦抑制50%病毒DNA复制的浓度（IC50）为0.2～2.5uM。
耐药性：对接受阿德福韦酯治疗仍然可检测到血清HBV DNA的患者进行了长期耐药性分析（96～144周），确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现rtN236T变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低4～14倍，产生这种变异的6/6名患者的血清HBV DNA发生反跳。rtA181V变异导致HBV对阿德福韦的敏感性降低2.5～3倍，产生这种变异的2/3名患者发生反跳。与阿德福韦耐药相关的变异发生率0～48周为0%（0/629），49～96周为2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。
交叉耐药性：在HBV DNA多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。在含拉米夫定耐药相关变异HBV的患者中，阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位数为4.3 log10拷贝数/毫升。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株，在体外对阿德福韦敏感。体外研究显示，表达与阿德福韦耐药相关的rtN236T突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而与阿德福韦耐药相关的rtA181V突变的HBV对拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：在动物试验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯的主要剂量限制性毒性反应。在动物试验中观察到的肾毒性发生的暴露量约为推荐的人治疗量（10mg/天）下的3～10倍。
遗传毒性：在体外小鼠淋巴细胞瘤试验中（有或无代谢活化），阿德福韦酯有致突变作用。在人外周血淋巴细胞试验中，无代谢活化时，阿德福韦酯能诱导染色体畸变。阿德福韦酯小鼠微核试验结果为阴性，阿德福韦在有或无代谢活化时Ames试验结果为阴性。
生殖毒性：当暴露量大约为人治疗剂量下暴露量的19倍时，未见对大鼠生育力的影响。大鼠和家兔经口给予阿德福韦酯（暴露量分别约为人治疗剂量10mg/天下的23和40倍），未见胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量时（相当于人体暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）的发生率增加。在静脉注射剂量相等于人暴露量12倍时未见不良影响。
致癌性：小鼠和大鼠经口给予阿德福韦酯，剂量分别相当于人治疗剂量时暴露量的10倍和4倍时，未见致癌作用。
【药代动力学】
文献报道：健康志愿者与慢性乙肝病人服用阿德福韦酯的药代动力学相似。单剂口服阿德福韦酯的生物利用度约为59%，服用0.58-4.00 h（中值=1.75 h）阿德福韦最大血药浓度(Cmax)为18.4±6.26ng/mL。AUC0-∞为220±70.0 ng?h/ mL。血浆阿德福韦以二房室方式消除，末端消除半衰期为7.48±1.65 h。阿德福韦在浓度范围为0.1-25ug/mL时体外与人血浆或血清蛋白结合≤4%。静脉注射1.0或3.0mg/kg/天稳态分布体积分别为392±75和352±9mL/kg。口服给药后，阿德福韦酯迅速地转化为阿德福韦。口服阿德福韦酯10mg稳态24 h从尿中回收阿德福韦45%。
健康中国男性受试者空腹口服单剂量10mg阿德福韦酯的研究结果分别为：AUC0-t为（224.75±69.67）ng?h/mL；AUC0-∞为（251.01±75.43）ng?h/mL；Cmax为（21.24±7.87）ng/mL；Tmax为（1.97±0.99）h；T1/2为（9.68±5.01）h。与国外研究结果相近似。
轻度肾损害（肌酐清除率≥50mL/min）对阿德福韦酯的代谢影响不大。中度和重度肾损害病人（肌酐清除率<50mL/min）或肾病末期病人需进行血液透析和调整服药间隔（见下表）。
计算的肌酐清除率（mL/min） 需进行血液透析
≥50 20-49 10-19 <10
正常剂量即10mg/24h 10mg/48h 10mg/72h 10mg/7天 10mg/7天
中度和重度肝损害对阿德福韦酯的药代动力学影响不大，不需调整剂量。
食物不影响阿德福韦的药代动力学。
【适应症】
本品适用于治疗乙型肝炎病毒活动复制和血清氨基酸转移酶持续升高的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者。
【用法和用量】
患者必须在有慢性乙型肝炎治疗经验的医生指导下使用本品。
成人（18～65岁）本品的推荐剂量为每日1次，每次10mg，饭前或饭后口服均可。
治疗的最佳疗程尚未确定。勿超过推荐剂量使用。
患者应当定期监测乙型肝炎生化指标、病毒学指标和血清标志物，至少每6个月1次。
【不良反应】
国外临床研究中常见不良反应为虚弱、头痛、腹痛、恶心、（胃肠）气胀、腹泻和消化不良。国内临床研究中不良反应为白细胞减少（轻度）、腹泻（轻度）和脱发（中度）。临床研究中发生1例严重不良事件，为服用本品治疗29周后的1例急性粒细胞白血病M3型，经研究者判断与本品无关。
【禁忌症】
阿德福韦酯禁止用于已证实对本品的任何组分过敏的病人。
【注意事项】
1．病人停止乙肝治疗会发生肝炎急性加重，包括停止使用阿德福韦酯。因此，停止乙肝治疗的病人应密切监测肝功能，若必要，应重新进行抗乙肝治疗。
2．对于肾功能障碍或潜在肾功能障碍风险的病人，使用阿德福韦酯慢性治疗会导致肾毒性。这些病人应密切监测肾功能并适当调整剂量。
3．使用阿德福韦酯治疗前，应对所有病人进行人类免疫缺陷病毒（HIV）抗体检查。使用抗乙肝治疗药物，如阿德福韦酯，会对慢性乙肝病人携带的未知或未治疗的HIV产生作用，也许会出现HIV耐药。
4．单用核苷类似物或合用其他抗逆转录病毒药物会导致乳酸性酸中毒和严重的伴有脂肪变性的肝肿大，包括致命事件。
5．因为对发育中的人类胚胎的危险性尚不明确，所以建议用阿德福韦酯治疗的育龄妇女要采取有效的避孕措施。
【孕妇及哺乳期妇女用药】
未对孕妇和阿德福韦酯对HBV母婴传播的影响进行研究，因此，应对婴儿进行免疫，阻止婴儿感染乙肝病毒；目前尚不知道阿德福韦是否会分泌到人的乳汁，哺乳期妇女使用本品应避免授乳。
【儿童用药】
阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确。本品不宜用于儿童和青少年。
【老年患者用药】
阿德福韦酯在65岁以上老年患者中的疗效和安全性尚未明确。
【药物相互作用】
阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦。在浓度显著高于体内观察到的浓度时（＞4000倍），阿德福韦对任何一种下列常见的人体CYP450酶都无抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韦是否诱导CYP450酶。根据体外实验的结果和阿德福韦的肾脏消除途径，阿德福韦作为抑制剂或底物、由CYP450介导与其它药物发生相互作用的可能性很小。
阿德福韦通过肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式经肾脏排泄。10mg阿德福韦酯与其它经肾小管分泌的药物或改变肾小管分泌功能的药物合用可以增加阿德福韦酯或合用药物的血清浓度。
10mg阿德福韦酯与100mg拉米夫定合用，两种药物的药代动力学特性都不改变。
10mg阿德福韦酯与经肾小管主动分泌的药物合用时应当慎重，因为两种药物竞争同一消除途径，可能会引起阿德福韦或合用药物的血清浓度升高。
【药物过量】
每日服用阿德福韦酯500mg两周和250mg十二周会引起胃肠道副反应。如果发生过量服药，应对毒性反应进行监测并进行必要的治疗。
如果发生药物过量，必须监测患者是否有中毒的证据，必要时采取标准的支持疗法。
可以通过血液透析清除阿德福韦，阿德福韦经体重校正后的血液透析清除率中位数为104mL/min。尚未进行腹膜透析清除阿德福韦的研究。
【规格】10mg
【贮藏】阴凉处、密封保存。
【包装】7片/瓶，14片/瓶，28片/瓶。
【有效期】暂定18个月
【批准文号】国药准字H20050803
【生产企业】企业名称：天津药物研究院药业有限责任公司
贺维力的化学名叫做阿德福韦酯，是新一代的核苷类似物药物，该药治疗慢性乙型肝炎有以下特点：
1．贺维力通过和乙肝病毒的竞争，消耗掉乙肝病毒复制所需要的聚合酶，从而持久地抑制乙肝病毒复制，延缓疾病的进展。
2．贺维力不仅具有良好的长期疗效和安全性，更拥有卓越的抗耐药的特点。贺维力在全球开展临床试验的情况。全球8000多例患者的临床研究结果表明：贺维力可快速有效抑制病毒，治疗1年后血清中乙肝病毒数量下降约1万倍，从而显著改善肝脏组织学、生化学、血清学等各项关键指标。除此以外，贺维力长期治疗的疗效还会逐年递增，连续治疗4年后，约85%的患者血清中已无法检测到乙肝病毒DNA（脱氧核糖核酸），维持了对疾病的长期控制。即使停药，1年后的疾病控制率仍达到91％。另外，贺维力长期治疗安全性良好，不良事件发生率与安慰剂相似。
3．贺维力治疗乙肝时，耐药现象罕见且出现时间晚，长期治疗的疗效不再受到病毒耐药问题的困扰，使医患双方治疗更有信心。再有，贺维力与其他抗病毒药物不存在交叉耐药，也就是说，即使少数患者在贺维力治疗过程中发生耐药，转用其他药物进行治疗，依然有效，反之亦然。这就为患者保证了未来治疗的选择。
4．贺维力对各类乙肝患者，包括e抗原阳性和e抗原阴性的患者、初治患者和再治患者以及贺普丁耐药患者都有作用。贺维力的这些特点可帮助患者实现慢性乙肝的治疗目标，从而成为慢性乙肝一线抗病毒治疗的全新选择。
5．贺维力服用简便，口服每天1次，每次1片。
贺普丁
英文名：Hepndin
通用名： lamivadin，拉米夫定
化学名称：
（2R一顺式）－4氨基一l－（2一羟甲基1，3氧硫杂环戊-5-基）－1H-嘧啶-2-酮
药理作用：
本品口服吸收后，经门静脉到达肝脏，然后进入肝细胞，在细胞内转换成活性三磷酸盐。本品的5’-三磷酸化合物低浓度时，能竞争性地抑制DHBV编码的DNA聚合酶，结合到新合成的HBVDNA中，这种结合使DNA链的延长终止，从而抑制病毒DNA的复制。
作用特点：
本品作用特点为：①为纯左旋体（－）-对映体脱氧胞嘧啶类似物，与天然核苷构型完全相反，因此对人体细胞毒性较小；③作用快：l～3周就可以见HBV DNA浓度下降，甚至转阴，服药期间疗效好，能保持良好的转阴状态；服药12周，ALT复常率达60％；能显著改善肝脏的炎症性病变，减少肝纤维化的进展，并使乙型肝炎e抗原（HBeAg）的血清转换率增加；在进行长期治疗时耐受性良好；③本品不抑制共价闭合环状DNA（cccDNA），因此停药后易反跳，故需长期服药；④YMDD变异株产生是本品耐药的主要原因，据见期临床研究显示，用本品治疗1年后，从 14％～ 32％的病例中检测到YMDD变异株；⑤费用较低，患者顺从性好。
适应证：
用于乙型肝炎病毒复制的慢性乙型肝炎及艾滋病的辅助治疗。
用法与用量：
艾滋病：成人150 mg，po，bid，与齐多夫定合用（对于体重不足50kg的成年人，4mg/kg，bid，直到最高剂量150mg）；
慢性乙型肝炎：100mg／d，疗程为12周。
不良反应：
常见的有上呼吸道感染样症状，如头痛、恶心、身体不适、腹痛和腹泻等。
注意事项：
①对本品过敏者禁用；②对于肌酐清除率＜ 30ml/min的患者，不建议使用本品；③妊娠期间一般不应使用；④与具有相同排泄机制的药物（如甲氧苄啶）同时使用时，本品血药浓度可增加40％，无临床意义，但有肾脏功能损害的患者应注意；⑤目前尚无16岁以下患者的疗效和安全性资料；⑤本品停药后，容易反跳，因此停药期间，每月要复查血清ALT，如正常，则3个月要检测1次HBeAg或HBV DNA，如果由阴性转为阳性，则必须要重新开始新一轮治疗。
规格包装：
片剂：100mg，14片／盒
参考价格：零售价：266元／盒
贮存条件：遮光、密封、阴凉、干燥处保存；有效期2年
生产厂家：葛兰素威康英国行动有限公司

吃抗血栓药，你的基因“配合”吗？

via 果壳网

为了控制疾病，如今许多人需要长期不间断地服用药物，最常见的莫过于降压药和抗血栓药（抗凝血药）。我的母亲每天服用降压药，已经超过二十年。而父亲七年前中风、今年又发生第二次中风，因此每天必须服用阿司匹林和华法林。
然而，这两种广泛使用的抗凝血药物，在我父亲身上却效果不太明显。查阅过许多药物与遗传的相关文献后，我发现，还有其他患者曾遇过同样麻烦，而原因可能是“基因不配合”。

阿司匹林（Aspirin）：传奇也会遭遇“抵抗”

先从“神药”阿司匹林说起。

自1897年问世以来，阿司匹林的传奇就从未完结。若以每片药含50 mg阿司匹林计算，全球每年消耗的阿司匹林超过1000亿片，无怪乎它在1950年就以“销量最高的药物”入选了吉尼斯世界纪录。2004年，英国人杰弗里斯（Diarmuid Jeffreys）把阿司匹林的历史写成了一本《阿司匹林传奇》。直到今天，人们对它的兴趣丝毫没有减弱，每年都有相关科研论文发表。

阿司匹林最初并不是抗血栓药，而是对付头疼脑热的居家药品。最早的阿司匹林是从柳树皮中提取出来的。公元前400年，希腊名医希波克拉底(Hippocrates)就记述了柳树皮的医学价值。但阿司匹林的活性成分——乙酰水杨酸是在1853年才合成成功。到了1897年，拜耳的化学家、海洛因“止咳药”的合成者，菲力克斯•霍夫曼(Felix Hoffmann)终于合成出一种稳定的乙酰水杨酸。又过了不到两年，拜耳就推出了命名为“阿司匹林”的止痛药。

Aspirin这个名字，是由乙酰基的首写字母“A”与绣线菊类植物（水杨苷成分的来源）一词中的“Spir”组合而成，末尾加上了一个当时药物的常见后缀“in”。

从1980年代起，阿司匹林的使用范围逐步扩大到了预防心肌梗死、中风、静脉血栓，甚至一部分癌症和阿尔兹海默症。

从药理上说，阿司匹林能够阻止血小板黏结形成阻塞，因此可以预防心脑血管疾病，对于有心脑血管家族病史的老年人，以及糖尿病患者尤其有效。

作为预防和治疗动脉血栓性疾病类疾病的基础药物，阿司匹林可以称得上是“活人无数”。一项荟萃分析表明，阿司匹林抗血小板治疗使非致命性心肌梗死减少1⁄3，非致命性中风减少 1⁄4，血管疾病病死率减少1⁄6。

然而, 阿司匹林并非对所有血栓患者都有效，部分患者不能从中获益，即使服用阿司匹林也不能抑制血小板聚集、无法预防血栓形成。有研究报道称，5%-40%的人存在阿司匹林抵抗(AR)。

什么造成了这种“抵抗”？有些研究认为是吸烟、糖尿病、高血脂等因素削弱了阿司匹林的疗效，同时也有研究提示，要预测阿司匹林抗血小板效应的个体差异，最重要的因素是遗传背景差异。

阿司匹林之所以能抑制血小板聚集，目前明确的主要机制是通过抑制一个叫环氧合酶(COX)的蛋白活性来实现的。目前已知有三个COX同功酶：COX-1、COX-2和COX-3。COX-1被认为是种有益的酶，存在于大多数哺乳动物细胞中，而COX-2为诱导酶，其功能是活化巨噬细胞或其他细胞，充斥于炎症组织。关于COX-3的研究则较少。

当身体组织受到某种刺激如外伤、感染，就会激活COX。COX能催化合成各种前列腺素——别以为只有男性有前列腺素，实际上前列腺素广泛存在于人体的各种组织中，是炎症反应的关键。阿司匹林能抑制COX，也就能抑制前列腺素，从而抑制炎症和疼痛，起到消炎止痛的作用。

阿司匹林和布洛芬都能抑制COX蛋白 图片来源: circres.ahajournals.org

问题就出在 COX 基因身上。

在基因组水平上，常常会出现单个核苷酸的变异。比如说，同一个位点上，一群人是A，另一群人是G。这叫单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，是人类可遗传的变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。

一个核苷酸看上去似乎微不足道。但研究却表明， COX-1 基因多态性可能妨碍阿司匹林对其乙酰化，影响其作用效果。另一项研究发现，汉族人 COX-1 基因-1676A>G位点的单核苷酸多态性，与阿司匹林抵抗有强烈的相关性，该基因型的患者更容易发生阿司匹林抵抗。

另外，阿司匹林对COX-1的抑制作用比对COX-2的抑制作用强170倍。也就是说，阿司匹林对COX-2要无能为力得多。一般来说，COX-2在正常组织细胞中极少或不表达。但在一些病理条件下，由于各种内外环境的刺激，可使COX-2过度表达。还有研究发现，突变型等位基因-765G>C位点rs20417的携带者COX-2会过度表达，这是阿司匹林疗效不佳的原因之一。

COX-3目前研究不多，但不难想象，其上的突变或多态性，也将影响阿司匹林的使用效果。

华法林（Warfarin）：先检测基因再服药

比起阿司匹林最初“抗炎止痛”的定位，另一种抗凝血药的出身听起来更吓人。华法林早在1948年就成了“灭鼠灵”，虽然已经有其它更有效的鼠药开发出来，但华法林至今依然是灭鼠的奇方。

华法林是一种抗凝血药物，在阻止血栓形成和血栓栓塞病治疗中使用，用于防治血液凝固和凝块在血管内的迁移。20世纪50年代，华法林在对抗血栓形成和防止血栓栓塞上的有效性和安全性被证实。1954年，华法林被批准上市，并沿用至今。如今，华法林是北美使用最为广泛的口服抗凝药。

华法林药效明显，但缺点也不少，比如会跟很多药物发生相互作用，甚至连富含维生素K1的绿叶食物都可能降低药效，再加上每个人的个体差异，就导致华法林的剂量特别难以掌控，吃少了没用，吃多了出事。所以华法林需要过通过血液测试的国际标准化比值（INR）确保安全服用剂量，高于INR可能有流血风险，低于INR可能有血栓形成风险。

近年的临床观察发现，虽然具有相同症状，但是不同病人对华法林使用的个体差异很大，而这些差异跟病人本身的基因背景有直接的关系。

为此，美国FDA在2010年2月修改了华法林的药物说明书，因为剂量的基因特异性，建议在开具华法林处方前对 CYP2C9 、 VKORC1 进行基因检测，针对不同的基因类型进行药物剂量调整。

CYP2C9 基因编码的蛋白，负责代谢80-85%的左旋（S型）华法林，S-华法林被其代谢后就更容易被排出体外。这种蛋白从属的细胞色素P450酶家族，负责氧化外源性和内源性化合物，也是体内药物代谢的主要酶系。在肝脏的微粒体中， CYP2C9能代谢超过100种治疗性药物。除了华法林以外，还有治疗惊厥和癫痫的苯妥英（Phenytoin），以及常规处方药如醋硝香豆素、甲苯磺丁脲、格列吡嗪氯沙坦和一些非甾体类抗炎药。而肝外的CYP2C9则代谢一些重要的内源性化合物如花生四烯酸、5-羟色胺和亚油酸等。

至于 VKORC1 则是华法林作用的对象，它的全名叫“维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1”基因。维生素K是凝血所必须的，但需要经过酶的激活。而 VKORC1 基因编码的蛋白就负责激活维生素K。如果 VKORC1 基因发生突变，那么维生素K就无法活化，从而导致缺乏维生素K依赖性凝血因子，进而阻止凝血。

从药理上说，华法林作用的靶点正是 VKORC1 编码的蛋白，华法林通过影响VKORC1蛋白来抑制维生素K，从而干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X的羧化,使这些凝血因子无法活化，仅停留在前体阶段，从而达到抗凝血的目的。不过，不同人制造的VKORC1蛋白活性有差异，这也就导致了华法林的剂量变得因人而异。

最新一版的FDA目录，还增加了 PROS 、 PROC 两个基因作为华法林警告和预警的范围，因为这两个基因也参与了凝血的过程，这两个基因编码的是血浆里存在的维生素K依赖性的蛋白。它们如果基因突变会增加形成血栓的倾向，华法林的使用也必须有所不同。

波立维（Plavix）：一场法庭争端的主角

波立维又名氯吡格雷，同样是一种非常畅销的抗凝血药物，适用于中风、心肌梗死和外周动脉疾病。从药理学上说，波立维属于二磷酶腺苷(ADP)受体拮抗剂，通过阻止ADP与它的血小板受体结合，来抑制血小板聚集。

关于波立维有一个著名的诉讼，就是2014年3月19日的夏威夷岛民控告药厂百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb）和赛诺菲-安万特（Sanofi-Aventis）隐瞒“波立维”对夏威夷岛民无效的诉讼案。

按照药价计算，波立维比阿司匹林要贵100倍，但很多岛民因为看到药品宣传抗凝血效果好于阿司匹林，而用波立维替换了阿司匹林。

然而，由于38-79%的太平洋岛民和40-50%的东亚人遗传易感性低， “波立维”在许多东亚和太平洋岛居民身体中代谢不足，因此无法起效，阿司匹林其实可以保护他们不发生血栓，波立维却并不可以。

但药企自1998年开始就故意隐瞒了这一信息，造成大量患者滥用该药物，增加了经济负担，同时将病人置于危险之中。药厂甚至还隐瞒了一件事，波立维的有效性可以通过简单的 CYP2C19 基因（rs4244285）检测即可明确判断。

之前说过， CYP2C19 编码的蛋白能代谢药物，一般来说，代谢的结果是使药物更容易排出体外，降低药物的效力，但波立维偏偏不是这样，波立维本身是“无活性前体”，要被代谢后才起效，因此，有些人的 CYP2C19 基因型属于“慢代谢者”，他们服用推荐剂量的波立维后，其活性代谢物的血药浓度就不如“正常代谢者”那么高，不能有效地抑制血小板聚集，从而出现“氯吡格雷抵抗”。

基因与药物的关系，以前虽被忽略，但正在逐步被人们认识和理解。同一种药物，对于不同的人来说，有效性是不同的，这种不同不只表现为“有效”或者“无效”，还可能表现为“副作用”的强弱，还有药物在身体里停留的时间长短，以及不同药物是否可以一起吃。通过基因的表达和单核苷酸多态性，我们可以确认有无遗传性或获得性的基因变化，这种变化又会怎样影响病人对药物的吸收、分布、代谢和排泄，这，就是所谓的药物基因组学。

如今，根据美国食品和药物管理局（FDA）规定，166种药物对应靶点、65种药物在使用之前要进行基因检测。前文提到的三种被广泛使用的抗凝血药物，其实都可以通过基因检测来确定其有效性，特别是华法林和波立维，证据十分明显，长期服用这两种药物的人，强烈推荐进行基因检测，如果疗效可能不佳，就需要与临床医生商量，针对个人具体情况决定到底是更改剂量，还是换个药物。

对于美国FDA审批过的其它与基因关系明确的药物，也建议大家在用药以前，进行相应的基因检测，以确定服用该药物的有效性和或合理剂量，如此，才是真正的个体化用药和精准治疗。

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想问问那种治疗乙肝的药物好用？资料及投资怎样？

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目前有效的抗乙肝病毒药物有哪些？如何选择用药？
慢性乙型肝炎治疗新进展
1.治疗目标：通过抑制乙肝病毒复制或消除感染以阻止肝脏病变发展，具体表现为：①血清HBVDNA阴性；②血清HBeAg阴性，抗-HBe阳性(即“大三阳”转为“小三阳”)；③血清ALT正常；④肝脏组织学改善。
2.抗病毒治疗指征：血清HBVDNA或/和HBeAg阳性持续6个月以上；血清ALT水平反复升高；肝脏组织学检查提示乙肝病毒慢性感染，炎症程度中度以上。
3.有效抗乙肝病毒药物：
3.1a-干扰素：
1992年，美国食品与药品管理局(FDA)批准a-干扰素应用于治疗慢性乙型肝炎病人，兼有抑制病毒复制及免疫增强功能，推荐剂量为每次皮下注射5百万单位，每周3次，疗程至少6个月。此类药物目前有进口药物“干扰能”、“罗绕素”、“惠福仁”及国产药物“赛若金”、“运德素”、“安达芬”、“因特芬”等。
疗效较好指标包括：治疗前血清HBVDNA水平低于200pg/mL，血清ALT在100U/L以上，肝脏组织学检查提示明显炎症活动，女性，病史中有急性肝炎历史，病毒持续感染时间较短，非母婴传播，非病毒变异。
可能不良反应有：感冒样症状，骨髓抑制(表现为外周血白细胞数、血小板数下降)，食欲减退，消瘦，脱发，精神抑郁等。
3.2拉米夫定：
拉米夫定(我国商品名为“贺普丁”)是美国FDA于1998年12月批准应用于治疗乙肝病毒的另一种药物，只有抑制病毒复制功能，推荐治疗方案为每次口服100mg，每天1次，疗程至少1年。
可能不良反应：目前尚未发现明显不良反应。
注意事项：治疗9个月后需检查病毒变异，防止耐药情况发生
3.3泛昔洛韦：
泛昔洛韦(商品名为“丽珠风”)为另一类核苷类似物，作用机制类似拉米夫定，推荐方案为每次口服0.5g，每天3次，疗程至少4个月。
3.4免疫调节剂：
胸腺肽a1(商品名为“日达仙”)为免疫增强剂，通过增强对乙肝病毒的免疫作用而发挥抗病毒作用，一般与a-干扰素或拉米夫定联合应用，推荐方案为每次皮下注射1.6mg，每天1次，连续4天后改为每周2次，疗程4-6个月。
4.注意事项：治疗期间监测血清ALT、HBVDNA、HBeAg/抗-HBe，在专业医师指导下治疗。

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