华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷被暂停用于注射

华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷被暂停用于注射

根据国家药品不良反应监测中心报告，在上海等地部分白血病在鞘内使用了注射用甲氨蝶呤、注射用盐酸阿糖胞苷后，发生下肢无力、尿潴留等不良事件。为保证公众用药安全，国家食品药品监督管理局和卫生部决定暂停上海医药（集团）有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射。

盐酸阿糖胞苷为嘧啶类抗代谢性抗肿瘤药，是治疗白血病最常用的药物之一，主要用于急性白血病的诱导缓解及缓解后巩固治疗，对急性非淋巴细胞白血病效果较好，也用于治疗慢性粒细胞白血病的急变期及恶性淋巴瘤，鞘内注射可用于治疗脑膜白血病和脑膜转移瘤。可以单用或联合其它化疗药物使用。

甲氨蝶呤注射液的药物相互作用

●甲氨蝶呤吸收之后与血清白蛋白部分结合，由于其结合能被某些药物替代例 如水杨酸盐、磺胺类药、磺酰脲、保泰松和苯妥英，故毒性反应可能会增加。 丙磺舒能减少肾小管的转运功能，因此，甲氨蝶呤与丙磺舒合用时应仔细监 测。降血脂化合物（例如考来烯胺）与甲氨蝶呤合用时，其结合甲氨蝶呤能 力大于血清蛋白。●青霉素和磺胺类药物可能降低甲氨蝶呤的肾清除率；已观察到甲氨蝶呤血清 浓度增高并伴有血液学和胃肠道毒性。甲氨蝶呤与青霉素或磺胺类药合用时 应密切观察。●在骨肉瘤治疗中非甾体抗炎药物不应该在大剂量甲氨蝶呤给药之前或同时使 用。有报道与大剂量甲氨蝶呤同时使用NSAIDs能提高并延长甲氨蝶呤血清浓 度，结果导致患者因为严重的血液学和胃肠道毒性而死亡。●当NSAIDs和水杨酸盐与低剂量甲氨蝶呤同时使用时要慎重。有报道这些药物 在某一动物模型中会降低甲氨蝶呤的肾小管分泌并且可能加重毒性作用。●已有报道甲氨蝶呤（通常大剂量用药）与某些NSAIDs 包括阿司匹林和其它 水杨酸盐、阿扎丙宗、二氯芬酸、吲哚美辛和酮洛芬同时给药时出现未预知 的严重的（有时为致命的）骨髓抑制和胃肠道毒性。已有报道甲氧萘丙酸不 会影响甲氨蝶呤的药代动力学，但是曾报道有致死性的药物相互作用。●叶酸缺乏状态可能增加甲氨蝶呤的毒性。罕有报道甲氧苄氨嘧啶单用或与磺 胺甲恶唑合用后可能通过降低肾小管分泌和/或一种累加的抗叶酸效应而增 加甲氨蝶呤治疗患者的骨髓抑制。也有报道患者接受甲氨蝶呤和乙胺嘧啶治 疗后骨髓抑制增加。相反，多种维生素制品，包括叶酸或其衍生物可以改变 甲氨蝶呤的疗效，所以不能同时给予。●甲氨蝶呤经常与其它细胞毒药物联用。如果化疗方案中包含了同样药理学效 应的药物，那么毒性反应可能会增加。此时，要对骨髓抑制，肾、胃肠道和 肺毒性进行特别的监测。如果甲氨蝶呤与其它有交叉毒性作用的化疗药物联 合使用时其剂量需要调整。●在骨肉瘤患者的治疗中，如果大剂量甲氨蝶呤与有潜在肾毒性的化疗药物 （如顺铂）联用，需要慎重。●口服抗生素例如四环素、氯霉素和不能吸收的广谱抗生素可能通过抑制肠道 菌群和通过细菌抑制药物代谢，从而降低甲氨蝶呤肠道吸收或干扰肠肝循 环。●有报道使用门冬酰胺酶后拮抗甲氨蝶呤的疗效。●有报道当依曲替酯和其它潜在肝毒性药物如来氟米特、硫唑嘌呤、类视黄醇 和柳氮磺吡啶与甲氨蝶呤同时给药后能增加肝脏毒性。使用一氧化二氮麻醉 增强了甲氨蝶呤对叶酸代谢的作用而产生严重的、不可预知的骨髓抑制和口 腔炎。使用亚叶酸钙可以降低该效应。●甲氨蝶呤与来氟米特联用也可以增加全血细胞减少的风险。●给予接受甲氨蝶呤治疗的银屑病患者使用胺碘酮可以诱发溃疡性皮肤损伤。●甲氨蝶呤增加了巯嘌呤的血浆浓度。因此巯嘌呤与甲氨蝶呤联用时可能需要 调整用药剂量。●有报道一些银屑病或蕈样霉菌病（一种皮肤T 淋巴细胞瘤）的患者接受甲氨 蝶呤加PUVA 治疗（甲氧沙林和紫外线照射）后患皮肤癌。●当红细胞浓缩液和甲氨蝶呤同时给予时应小心。接受24 小时甲氨蝶呤输注 之后行输血的患者出现毒性反应增强，这可能是由于血清－甲氨蝶呤浓度持 续时间延长所致。●甲氨蝶呤是一种免疫抑制剂可以减少接种疫苗后的免疫应答。如果同时接种 某种活疫苗，可能会引起严重的抗原反应。●甲氨蝶呤可以降低茶碱的清除率；当与甲氨蝶呤同时给药时需要监测茶碱水 平。●已有报道，甲氨蝶呤与一些药物合用能改变细胞对甲氨蝶呤的摄取率，所以 病人在接受甲氨蝶呤期间，仅能使用肿瘤专家同意的其他药物。这些药物包 括：琥珀酸氢化可的松、头孢噻吩、甲泼尼龙、门冬酰胺酶、博来霉素、青 霉素、卡那霉素、长春新碱和长春碱。配伍禁忌有报道甲氨蝶呤与阿糖胞苷、氟尿嘧啶及强的松龙存在配伍禁忌。

注射用阿糖胞苷说明书

赛德萨(阿糖胞苷)治疗急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤。下面是我整理的注射用阿糖胞苷说明书，欢迎阅读。

注射用阿糖胞苷商品介绍 通用名：注射用阿糖胞苷

生产厂家: 意大利 Actavis Italy S.p.A.

批准文号：注册证号H20100594

药品规格：0.1g：5ml

药品价格：￥50元

注射用阿糖胞苷说明书 【商品名】赛德萨 注射用阿糖胞苷

【通用名】注射用阿糖胞苷

【英文名】Cytarabine for Injection

【汉语拼音】ZhuSheYongATangBaoGan

【主要成份】阿糖胞苷，辅料是盐酸、氢氧化钠。

【性状】白色至类白色冻干块状物。

【适应症】

成人和儿童急性非淋巴细胞性白血病的诱导缓解和维持治疗。它对其他类型的白血病也有治疗作用，如 ：急性淋巴细胞性白血病，慢性髓细胞性白血病(急变期)。本品可单独或与其他抗肿瘤药联合应用 ;联合用药疗效更好。如果无维持治疗，阿糖胞苷诱导的缓解很短暂。

本品曾实验性地用于其他不同肿瘤的治疗。一般而言，仅对少数实体肿瘤患者有效。含阿糖胞苷的联合治疗方案对儿童非何杰金氏淋巴瘤有效。

伴或不伴其他肿瘤化疗药，2-3 g/m[sup]2[/sup]高剂量的阿糖胞苷在1-3小时内静脉滴注，每12小时1次，共2-6 天，对高危白血病，难治性和复发性急性白血病有效。本品单独或其他药物联合(甲氨蝶呤，氢化可的松琥珀酸钠)鞘内应用可预防或治疗脑膜白血病。

【用法用量】根据所用治疗方案设定不同的给药方法和疗程。本品可供静脉滴注、注射、皮下注射或鞘内注射。与缓慢的静脉滴注相比，给予快速静脉注射时患者能耐受更高的剂量。这个现象可能与快速注射后，药物迅速失活及短时间内高浓度的药物作用于可疑正常细胞和肿瘤细胞有关。正常和肿瘤细胞对这些不同的给药方法的反应似是类似的，没有证据表明两种给药方式中的哪一种更具临床优势。

【药理毒理】

本品是一种抗代谢药物。尽管作用机制尚未完全阐明，但阿糖胞苷似通过抑制DNA 多聚酶而起作用。另据报道少量阿糖胞苷即能与DNA和RNA产生明显结合。

临床前安全性数据

在所有已试验的动物种属中观察到的阿糖胞苷的主要剂量限制性毒性为骨髓抑制，表现为巨幼红细胞增多、网织红细胞减少、白细胞减少、血小板减少。其它靶器官包括肝脏、肾脏和脑。有报道本品可引起广泛的染色体损伤(包括染色质断裂)和培养的啮齿类动物细胞恶变。在不同种属动物中，阿糖胞苷具有胚胎毒性和致畸性，并产生围产期和产后毒性。尚无正式的生殖力研究报道，但在接受阿糖胞苷治疗的小鼠中观察到精子头部畸形。

【药代动力学】

阿糖胞苷口服无效，仅有不到口服剂量20%的阿糖胞苷被胃肠道吸收。持续静脉滴注可达到相对稳定的血药浓度。

皮下注射或肌肉注射阿糖胞苷后20-60分钟，血中放射活性达峰值，但明显低于静脉给药的血药浓度。

不同患者接受相同剂量的阿糖胞苷后，血药浓度的个体差异很大。一些研究发现血药浓度的差异与临床缓解率密切相关，血浆药物浓度高者获得更多的血液缓解机会。

【不良反应】

可预见的不良反应：

血液和淋巴系统症状

阿糖胞苷是一种骨髓抑制剂，应用后会出现贫血、白细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞增多和网织红细胞减少。这些反应的严重程度取决于剂量和疗程。骨髓和周围血涂片可见细胞形态学改变。5天连续静脉滴注或50mg/m2-600mg/m2快速注射后，呈双相白细胞抑制。与用药前的细胞计数、剂量或疗程无关，白细胞计数在24小时内开始下降，7—9天达低谷，然后在12天时有一个短暂的上升。第二次更严重的下降出现在15—24天，白细胞计数在随后的10天内迅速上升至用药前水平。可明显观察到在第5天出现血小板抑制，并在12—15天降至低点，然后在以后的10天内迅速上升至用药前水平。

感染和侵染

身体任何部位的病毒、细菌、真菌、寄生虫或腐生生物感染，可能与使用阿糖胞苷单药或与其他免疫抑制性药物(其剂量已影响到细胞或体液免疫)联合使用有关。此类感染可能很轻微，也可能非常严重，甚至有时是致命的。

【注意事项】

本品使用苯甲醇作为溶媒，禁用于儿童肌肉注射。只有对肿瘤化疗有经验的医生才可使用阿糖胞苷。

患者在诱导治疗时，应有足够的实验室和辅助设备以监测患者对药物的耐受性，确保患者免遭药物的毒性损害。阿糖胞苷的主要毒性反应是骨髓抑制，表现为白细胞减少、血小板减少和贫血。程度较轻的毒性反应包括恶心、呕吐、腹泻和腹痛、口腔溃疡以及肝功能异常。

在考虑应用本品治疗时，医生必须考虑药物可能的疗效和其毒性反应。在考虑应用或开始使用时，医生必须熟悉下列内容：

对血液系统的影响

阿糖胞苷是一种强效的骨髓抑制剂。骨髓抑制的严重程度取决于用药的剂量以及用药方案。对既往药物已引起骨髓抑制的患者必须谨慎地开始用药。患者用药时必须接受密切的医疗监护，在诱导治疗时，须每天检测白细胞和血小板计数。在周围血象原始细胞消失后，需经常进行骨髓检查。当药物引起骨髓抑制使血小板计数低于50,000/mm3或多核粒细胞计数低于1000/mm3时，应考虑停药或更改治疗方案。外周血有形成份计数在停药后可能进一步降低，在停药后12—24天达低值。需要时，当有确切骨髓恢复的表现时，可再次开始治疗。必须具备处理可能导致死亡的骨髓抑制(粒细胞减少和其他机体防御功能受损所致的感染和血小板减少所致的出血)的条件。

阿糖胞苷治疗曾发生过敏反应。有过敏反应导致心跳呼吸骤停，并需心肺复苏的报道。上述情况在静脉给予阿糖胞苷后立即发生。

大剂量方案

有报道网阿胞苷大剂量(2-3g/m2)治疗后可发生严重的、甚至是致命的中枢神经系统、胃肠道和肺部毒性反应(不同于阿糖胞苷常规方案治疗引起的毒性反应)。这些反应包括可逆的角膜毒性和出血性结膜炎，预防性局部应用类固醇滴眼剂能预防或减轻症状，大脑和小脑功能失调，包括人格改变、嗜睡，惊厥和昏迷，通常可逆;严重的胃肠道溃疡，包括肠壁囊样积气导致的腹膜炎，脓毒血症和肝脓肿;肺水肿、肝脏损伤伴高胆红素血症;肠坏死;以及坏死性结肠炎。

大剂量阿糖胞苷治疗后可发生严重的、有时是致命的肺部毒性、成人呼吸窘迫综合征和肺水肿。有报道，对复发白血病患者采用试验性大剂量阿糖胞苷治疗后突然发生呼吸窘迫综合征，并迅速进展为肺水肿，同时在X线摄影片上可见明显的心脏肥大。

有骨髓移植前预处理采用试验性大剂量阿糖胞苷和环磷酰胺治疗后发生心肌病井继发死亡的报道。这可能取决于治疗的方案。

成人急性非淋巴细胞性白血病患者采用大剂量阿糖胞苷、柔红霉素和天门冬酰胺酶行巩固治疗后，出现外周运动和感觉神经病变。由于可以通过改变剂量和疗程避免不可逆的神经病变，大剂量使用阿糖胞苷的患者应观察神经病变。

罕见导致脱皮的严重皮疹的报道。与本品标准治疗方案相比，大剂量治疗时完全脱发更多见。

如果用大剂量治疗，不得使用含苯甲醇的稀释剂。本品稀释剂中含苯甲醇。据报道，苯甲醇与早产婴儿的致命性“喘息综合症”有关。如行鞘内用药，不得使用古苯甲醇的稀释液。许多医生用不含防腐剂的0.9%氯化钠溶液来配制注射液并立即应用。

当快速给予本品大剂量静脉注射时，患者在注射后频发恶心并可能呕吐数小时。如静脉滴注本品，则恶心和呕吐的程度较轻。

常规剂量方案曾报道，采用常规剂量的阿糖胞苷联合其他药物治疗的患者发生腹部压痛(腹膜炎)和大便潜血阳性的结肠炎，伴中性粒细胞减少和血小板减少。经非手术治疗后缓解。有报道急性髓细胞性白血病患儿鞘内和静脉应用常规剂量阿糖胞苷联合其他药物治疗后，发生致死性的延迟的进行性上行性麻痹。

肝和/或肾功能

人体的肝脏可对大部分的所给药物解毒。尤其是肾或肝功能受损的患者在接受大剂量阿糖胞苷治疗后发生中枢神经系统毒性的可能性更大。对于肝或肾功能不全的患者应谨慎使用本品并可减少药物剂量。

接受阿糖胞苷治疗的患者应定期进行骨髓、肝脏和肾脏功能检查。

肿瘤溶解综合征

与其他细胞毒药物相似，本品可引起继发于肿瘤细胞迅速溶解的高尿酸血症。临床医生应观察患者血尿酸水平，并准备在需要时用支持治疗和药物治疗来控制病情。

接受阿糖胞苷与其他药物联合治疗的患者有发生急性胰腺炎的报道。

免疫抵制效应/感染易感性增加

对于接受化疗药物包括阿糖胞苷而导致免疫妥协的患者，接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重或致命的感染。正在接受阿糖胞苷治疗的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗，但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

鞘内应用、配制鞘内应用的阿糖胞苷时，勿用含苯甲醇的稀释液。

本品鞘内应用可引起全身毒性，需仔细监测造血系统。可能需要调整抗白血病的治疗。罕见严重毒性反应。如几天内鞘内和静脉同时应用阿糖胞苷，则发生脊髓毒性反应的风险增大，但病情严重有生命危险时，应由经治医生决定是否静脉和鞘内同时应用阿糖胞苷。

中枢神经系统白血病局灶病变对本品的鞘内注射可能无反应，放疗可能疗效更好。

不相容性、药物相容性

阿糖胞苷在特定浓度下，在5%葡萄糖水溶液中，可与下列药物保持相容达8小时：阿糖胞苷0.8mg/ml和头孢噻吩钠1.0mg/ml;阿糖胞苷0.4mg/mL和强的松龙磷酸钠0.2mg/mL;阿糖胞苷16 mcg/ml和硫酸长春新碱4mcg/ml。阿糖胞苷还与甲氨喋呤有物理相容性。

除上述药物外，阿糖胞苷不可与其他药物混合。在与任何其他药物混合前应确保相容性。

阿糖胞苷物理性质上与肝素、胰岛素、5-氟脲嘧啶、青霉素类例如苯唑西林和青霉素G以及甲基强的松龙琥珀酸钠有配伍禁忌。

在静脉滴注液中的稳定性

阿糖胞苷化学和物理稳定性研究的结果显示，本品在静脉滴注玻璃瓶和静脉滴注塑料袋内与注射用水、5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液配置成浓度为0.5mg/ml的输注液时，其在室温下可保持稳定七天。与此相似，本品在静脉滴注玻璃瓶和静脉滴注塑料袋内与5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖0.2%氯化钠注射液或0.9%氯化钠注射液配置成浓度为8-32mg/ml的输注液时，亦可在室温、-20℃和4℃下保持稳定七天。

室温下，阿糖胞苷在含50meg/500ml氯化钾的5%萄萄糖水溶液或0.9%氯化钠溶液中，浓度为2mg/ml时，可保持稳定达八天。

室温或冷藏温度(8℃)下，阿糖胞苷在含50meq/L碳酸氢钠的5%葡萄糖水溶液或5%葡萄糖0.2%氯化钠溶液中，浓度为0.2-1.0mg/ml时，在Travenol玻璃瓶或Viaflex软袋内也可保持稳定七天。

阿糖胞苷注射液以及用此注射液配制的静脉输注液中均不含抗菌药物。因此建议使用前再进一步稀释，且输注液配制好后应尽快开始输注。输注应在溶液配制好后的24小时内完成并将残液丢弃。

【禁忌】对阿糖胞苷过敏者禁用。

【孕妇及妊娠用药】

无阿糖胞苷用于怀孕妇女的研究。已知本品对一些动物种属有致畸作用。对已经或可能怀孕妇女使用本品前需考虑对孕妇和胎儿潜在的利弊。建议育龄期妇女避孕。

怀孕期间接受过阿糖胞苷(单独或与其他药物联合应用)治疗的孕妇，可以分娩正常的婴儿，但也有可能是早产儿或低体重儿。一些接触过阿糖胞苷的正常婴儿从出生后六周开始随访一直到七岁，并未发现异常。有一名似乎正常的婴儿在出生90天时死于胃肠炎。

有先天性畸形的报道，特别是当胎儿在妊娠前3个月内接触了全身应用的阿糖胞苷时。此类畸形包括上肢和下肢远端缺损以及手足和耳的畸形。

宫内接触阿糖胞苷的婴儿，在新生儿期有发生全血细胞减少，白细胞减少、贫血、血小板减少、电解质异常、短暂的嗜酸眭粒细胞增多、IgM水平增高和高热、脓毒血症及死亡的报道。这些婴儿中也有部分是早产儿。

对接受阿糖胞苷治疗的孕妇曾施行过治疗性流产。尽管有胎儿正常的报道，但其他报告均显示对胎儿有影响，这种影响包括脾肿大和绒毛膜组织中C组染色体三体异常。

因为细胞毒药物潜在的致畸作用，特剐在妊娠早期(初的三个月)，应将对胎儿潜在的危险性和是否适宜继续怀孕告知已经或可能怀孕的应用本品的患者。如果治疗开始于怀孕中后期，仍存在致畸危险，但相对较小。虽然有在怀孕全程均接受治疗的患者仍分娩正常婴儿，但应建议对这些婴儿进行随访。

哺乳期用药

目前尚不知道药物是否从人乳汁中分泌。由于许多药物可从人乳汁中分泌，而且阿糖胞苷对哺乳婴儿具有潜在的严重不良反应，必须根据药物对母亲的重要性来决定是否停止哺乳或停用药物。

【儿童用药】本品在儿童中的应用同成人。

【老年用药】未见相关报导。

【药物过量】本品过量无解毒药。4.5g/m[sup]2[/sup] 静脉滴注超过1 小时，每12 小时一次，共12 次已能引起不可逆中枢神经系统毒性的增加和死亡。

【药物相互作用】地高辛

患者接受含环磷酰胺、长春新碱和强的松的化疗方案，无论是否包括阿糖胞苷或甲基苄肼，联合β～醋地高辛治疗，其地高辛稳态血浆浓度和肾葡萄糖分泌发生可逆性地下降。洋地黄毒苷的稳态浓度似不变。因此接受类似联合化疗方案治疗的患者需密切监测地高辛的浓度。此类患者可考虑用洋地黄毒苷替代地高辛的使用。

庆大霉素

在体外阿糖胞苷和庆大霉索药物相互作用的研究中，发现K.肺炎菌株对庆大霉紊敏感性的拮抗作用与阿糖胞苷相关。此研究建议：在使用庆大霉素治疗K.肺炎菌感染时，应用阿糖胞苷的患者如不迅速出现治疗作用可能需重新调整抗菌治疗方案。

氟胞嘧啶

一例患者的临床证据显示在阿糖胞苷治疗期间氟胞嘧啶的疗效似受到抑制。这可能由于氟胞嘧啶的吸收受到竞争性的抑制所致。

【贮藏】遮光，密闭保存。

【有效期】60个月

【生产企业】意大利 Actavis Italy S.p.A.

赛德萨的功效与作用赛德萨(阿糖胞苷)治疗急性白血病、非何杰金氏淋巴瘤

注射用阿糖胞苷使用常见问题 贫血其实是比较常见的症状，发作时常常会导致头晕目眩，心悸气短，疲乏无力，食欲不振，患者经常会有面色苍白或者是萎黄的表现症。而注射用阿糖胞苷是一种骨髓抑制剂，是白血病用药。那么，注射用阿糖胞苷会导致贫血吗?

注射用阿糖胞苷会导致贫血，另外还会出现白细胞减少、血小板减少、巨幼红细胞增多和网织红细胞减少。这些反应的严重程度取决于剂量和疗程。骨髓和周围血涂片可见细胞形态学改变。5天连续静脉滴注或50mg/m2-600mg/m2快速注射后，呈双相白细胞抑制。与用药前的细胞计数、剂量或疗程无关，白细胞计数在24小时内开始下降，7—9天达低谷，然后在12天时有一个短暂的上升。第二次更严重的下降出现在15—24天，白细胞计数在随后的10天内迅速上升至用药前水平。可明显观察到在第5天出现血小板抑制，并在12—15天降至最低点，然后在以后的10天内迅速上升至用药前水平。

以上的症状都属于可预知的不良反应，该药物还可以导致其他的感染和别病毒侵染，身体任何部位的病毒、细菌、真菌、寄生虫或腐生生物感染，可能与使用阿糖胞苷单药或与其他免疫抑制性药物(其剂量已影响到细胞或体液免疫)联合使用有关。此类感染可能很轻微，也可能非常严重，甚至有时是致命的。

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